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Que se passe-t-il si une mutation ponctuelle n'est visible que dans la moitié de la couverture de son emplacement ?

Que se passe-t-il si une mutation ponctuelle n'est visible que dans la moitié de la couverture de son emplacement ?



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J'ai examiné certains exomes séquencés et j'ai trouvé une mutation ponctuelle intéressante qui provoque un changement d'acide aminé proline en leucine dans la protéine. Cela semble avoir un impact important sur la fonctionnalité de la protéine, mais avant d'aller plus loin, je souhaite déterminer si la variante est ou non un artefact de séquençage.

J'ai examiné la couverture de cette région particulière du génome et constaté que dans certains échantillons, la mutation ponctuelle est observée dans chaque lecture couvrant la base en question, tandis que dans d'autres, la mutation ponctuelle est observée dans environ la moitié des lectures. Dans tous mes échantillons, la base en question est couverte par au moins 15 lectures distinctes, mais généralement plus de 20.

Ma question principale est : comment dois-je interpréter les cas où la mutation ponctuelle est observée dans certaines mais pas toutes les lectures couvrant son emplacement ?

Je suis également intéressé par toute suggestion/conseil sur le sujet plus général consistant à déterminer si la mutation que j'ai trouvée est un artefact de séquençage.


Je ne sais pas si l'organisme avec lequel vous travaillez est diploïde, mais je pense que c'est un animal (ou même un mammifère), donc l'explication la plus parcimonieuse serait que vous avez des homozygotes et des hétérozygotes à cette position SNP.


De plus, je ne sais pas quel type d'entrée génétique vous avez donné, mais s'il y a une variation dans l'origine, c'est-à-dire de la salive, de la peau des joues, il pourrait y avoir une différence basée sur les tissus dans le génome.


Mutation ponctuelle acceptée

UNE mutation ponctuelle acceptée - également connu sous le nom de PAM - est le remplacement d'un seul acide aminé dans la structure primaire d'une protéine par un autre seul acide aminé, qui est accepté par les processus de sélection naturelle. Cette définition n'inclut pas toutes les mutations ponctuelles dans l'ADN d'un organisme. En particulier, les mutations silencieuses ne sont pas des mutations ponctuelles acceptées, pas plus que les mutations qui sont mortelles ou qui sont rejetées par la sélection naturelle d'une autre manière.

UNE Matrice PAM est une matrice où chaque colonne et chaque ligne représente l'un des vingt acides aminés standard. En bioinformatique, les matrices PAM sont régulièrement utilisées comme matrices de substitution pour marquer les alignements de séquences pour les protéines. Chaque entrée dans une matrice PAM indique la probabilité que l'acide aminé de cette ligne soit remplacé par l'acide aminé de cette colonne par une série d'une ou plusieurs mutations ponctuelles acceptées au cours d'un intervalle d'évolution spécifié, plutôt que ces deux acides aminés étant alignés en raison au hasard. Différentes matrices PAM correspondent à des durées différentes dans l'évolution de la séquence protéique.


Que se passe-t-il si une mutation ponctuelle n'est visible que dans la moitié de la couverture de son emplacement ? - La biologie

Étant donné que toutes les cellules de notre corps contiennent de l'ADN, il existe de nombreux endroits où des mutations se produisent, cependant, certaines mutations ne peuvent pas être transmises à la progéniture et n'ont pas d'importance pour l'évolution. Les mutations somatiques se produisent dans les cellules non reproductrices et ne seront pas transmises à la progéniture. Par exemple, la couleur dorée de la moitié de cette pomme Red Delicious a été causée par une mutation somatique. Ses graines ne porteront pas la mutation.

Les seules mutations importantes pour l'évolution à grande échelle sont celles qui peuvent être transmises à la descendance. Celles-ci se produisent dans les cellules reproductrices comme les ovules et les spermatozoïdes et sont appelées mutations de la lignée germinale.

Effets des mutations de la lignée germinale
Une seule mutation de la lignée germinale peut avoir divers effets :

    Aucun changement ne se produit dans le phénotype.
    Certaines mutations n'ont aucun effet notable sur le phénotype d'un organisme. Cela peut se produire dans de nombreuses situations : peut-être que la mutation se produit dans un tronçon d'ADN sans fonction, ou peut-être que la mutation se produit dans une région codant pour une protéine, mais finit par ne pas affecter la séquence d'acides aminés de la protéine.

Des petites mutations aux grands effets : des mutations pour contrôler les gènes
Les mutations sont souvent les victimes d'une mauvaise presse — injustement stéréotypée comme sans importance ou comme cause de maladie génétique. Alors que de nombreuses mutations ont en effet des effets faibles ou négatifs, un autre type de mutation obtient moins de temps d'antenne. Les mutations pour contrôler les gènes peuvent avoir des effets majeurs (et parfois positifs).

Certaines régions de l'ADN contrôlent d'autres gènes, déterminant quand et où d'autres gènes sont activés. Des mutations dans ces parties du génome peuvent changer considérablement la façon dont l'organisme est construit. La différence entre une mutation vers un gène de contrôle et une mutation vers un gène moins puissant est un peu comme la différence entre chuchoter une instruction au trompettiste d'un orchestre et la chuchoter au chef d'orchestre. L'impact d'un changement de comportement du chef d'orchestre est beaucoup plus important et mieux coordonné que celui d'un changement de comportement d'un membre individuel de l'orchestre. De même, une mutation dans un gène « conducteur » peut provoquer une cascade d'effets dans le comportement des gènes sous son contrôle.

De nombreux organismes possèdent de puissants gènes de contrôle qui déterminent la disposition du corps. Par exemple, Hox les gènes se trouvent chez de nombreux animaux (y compris les mouches et les humains) et désignent où va la tête et quelles régions du corps développent des appendices. De tels gènes de contrôle maître aident à diriger la construction d'« unités » corporelles telles que des segments, des membres et des yeux. Ainsi, l'évolution d'un changement majeur dans la disposition corporelle de base n'est peut-être pas si improbable qu'elle peut simplement nécessiter un changement dans un gène Hox et la faveur de la sélection naturelle.


Génétique et biologie du cancer

Theresa V. Strong PhD, en génétique du cancer pédiatrique, 2018

Résumé

Les progrès de l'analyse moléculaire des tumeurs pédiatriques offrent un aperçu sans précédent des changements génétiques et cellulaires qui entraînent le développement des tumeurs. Les modifications génomiques qui sous-tendent le développement tumoral comprennent des altérations directes de la séquence d'ADN (mutations), des modifications chromosomiques (délétions, insertions, translocations et aneuploïdie) et des modifications épigénétiques. Grâce à ces altérations, les cellules tumorales acquièrent la capacité de contrecarrer les contrôles prolifératifs normaux. Six caractéristiques clés des cellules cancéreuses ont été décrites par Hanahan et Weinberg et fournissent un cadre utile pour comprendre la biologie du cancer. Les cellules cancéreuses doivent être capables de maintenir une prolifération anormale et de contourner la fonction des gènes suppresseurs de croissance, de résister aux programmes normaux de mort cellulaire, d'atteindre l'immortalité réplicative, d'induire une angiogenèse et d'acquérir la capacité de métastaser. En plus de ces changements intrinsèques, le microenvironnement tumoral joue un rôle essentiel dans le soutien de la croissance et de la progression du cancer. Enfin, une interaction complexe des cellules tumorales avec les cellules du système immunitaire a un impact profond sur la progression du cancer. Une meilleure compréhension de chacun de ces aspects de la biologie du cancer offre de nouvelles opportunités et cibles pour le développement thérapeutique.


Résultats

Le séquençage à couverture élevée augmente le taux de mutation basé sur le pedigree

De Karmin et al. 2015 et Maretty et al. ensembles de données 2017, nous avons extrait les taux de mutation par génération basés sur le pedigree à l'aide de critères de filtrage standard. Pour Karmin et al. étude, plusieurs options de filtre ont été fournies, et nous avons choisi le filtre « c » car il correspondait à des critères publiés précédemment. Conformément à ce que l'on sait déjà des comparaisons de séquences de séquençage à faible couverture et à couverture élevée (Poznik et al. 2016), les deux ensembles de données à couverture élevée ont révélé un taux de mutation par génération qui était, en moyenne, 10 à 17 fois plus rapide ( tableau 1) que les études à faible couverture précédemment publiées (c.-à-d. Xue et al. 2009 Helgason et al. 2015). Cela suggérait que le taux réel de mutation d'un seul nucléotide du chromosome Y par génération était beaucoup plus élevé que ce qui avait été déterminé précédemment. En fait, il a suggéré qu'à l'avenir, les séquences exécutées à des valeurs de couverture encore plus élevées pourraient encore augmenter cette valeur.

Tableau 1. Taux de mutation du chromosome Y par étude.
Xu et al. 2009 Helgason et al. 2015 Karmin et al. 2015 Maretty et al. 2017
Couverture de séquence (donnée en unités de couverture de plis 15.5 12.4 35.5 40
Mutation moyenne par paire de bases par génération 3.0E-08 3.00E-08 3.02E-07 5.0E-07
Intervalle de confiance à 95 % 8.9E-9 à 7.0E-8 2,85E-8 à 3,16E-8 (pas donné) 3.5E-07 à 6.4E-07

Échec des contre-explications

Les contre-explications de ces résultats sont venues d'une seule de ces deux études. En ce qui concerne Maretty et al. (2017) [et l'étude correspondante de Skov et al. (2017)], les auteurs semblaient posséder les données brutes indiquant un taux élevé de mutation du chromosome Y par génération. Cependant, aucun commentaire sur ces taux n'a été fait.

En revanche, Karmin et al. (2015) ont tenté d'expliquer le taux de mutation inhabituellement élevé qu'ils ont découvert en utilisant des étapes de filtration supplémentaires pour les lectures de la séquence du chromosome Y. Cependant, plutôt que de renforcer leurs contre-explications, leurs tentatives ont renforcé les implications originales de leurs conclusions.

Deux éléments de preuve appuient cette affirmation. Premièrement, Karmin et al. (2015) ont utilisé un argument logiquement circulaire pour expliquer le taux de mutation élevé. Dans le texte supplémentaire, ils ont expliqué que leur justification pour expliquer le taux élevé n'était pas une nouvelle découverte sur l'ambiguïté du mappage de lecture de séquence. Au lieu de cela, ils ont déclaré que «nous avons initialement appliqué une combinaison de filtres régionaux précédemment définis sur la base d'analyses de données Illumina HiSeq (Poznik et al. 2013 Wei et al. 2013a), résultant en dix régions de la séquence Chr Y, capturant au total 10,8 Mb (filtre c, tableau S2). Cependant, l'application des filtres régionaux n'a conduit qu'à une réduction modeste des appels faux positifs jugés par le nombre de différences père-fils/frère-frère (FS) et le nombre de mutations récurrentes (tableau S2) » (page 4). (Un taux de mutation plus élevé conduirait également à plus de mutations récurrentes. Ainsi, les tentatives de réduire les taux de mutation père-fils/frère-frère et le nombre de mutations récurrentes sont, essentiellement, deux formes pour atteindre le même objectif.) En d'autres termes, le Karmin et al. test pour les faux positifs était un faible taux de mutation défini par l'évolution.

Cela a été rendu encore plus clair dans la façon dont Karmin et al. (2015) ont défini la précision de leur stratégie de filtrage : « Le nombre de différences FS [c'est-à-dire Père-Fils] était environ 10 fois plus élevé que le nombre attendu de mutations de novo compte tenu de la gamme des taux de mutation Chr Y publiés (Xue et al. 2009 Francalacci et al. 2013 Mendez et al. 2013 Poznik et al. 2013). Cette constatation nous a incités à explorer des filtres supplémentaires » (page 4 des informations supplémentaires). Sur les quatre études qu'ils ont citées—Xue et al. 2009 Francalacci et al. 2013 Mendez et al. 2013 Poznik et al. 2013—seuls Xue et al. étude a représenté un taux de mutation du chromosome Y basé sur le pedigree. Les trois autres études ont dérivé un taux de mutation via la méthode d'horloge moléculaire historiquement circulaire basée sur la géologie évolutive - voir Introduction - ou en extrapolant le taux de mutation autosomique sur le chromosome Y.

Deuxièmement, des tests indépendants de la spécificité et de la sensibilité de Karmin et al. (2015) des étapes de filtration supplémentaires ont révélé un léger gain de spécificité au détriment d'une grande perte de sensibilité. Malheureusement, dans Karmin et al. (2015) description de leur filtre de 8,8 Mb défini de manière unique "a + b + d" - la combinaison de filtres qui a permis d'obtenir un taux de mutation du chromosome Y inférieur - les auteurs n'ont rapporté aucun résultat sur la spécificité et la sensibilité de leur stratégie de filtration. Mis à part leurs tentatives circulaires pour réduire le taux de mutation père-fils à une valeur conforme à ce que leurs attentes évolutives définissaient, les auteurs n'ont fourni aucun contrôle et équilibre sur leurs méthodes.

Cependant, peu de temps après l'étude de Karmin et al. (2015) article paru sous forme imprimée, Helgason et al. (2015) ont signalé leur taux de mutation basé sur le pedigree (basé sur des séquences de séquençage à faible couverture) qui correspondait aux attentes évolutives, ainsi qu'aux résultats de faible couverture publiés précédemment par Xue et al. (2009). En principe, on peut s'attendre à ce que les auteurs de Karmin et al. (2015) pour approuver le Helgason et al. (2015) résultats et conclusions. Ainsi, nous pouvons utiliser le Helgason et al. (2015) pour tester les résultats de Karmin et al. (2015) filtres pour la sensibilité et la spécificité.

Depuis Helgason et al. ont pesé leurs résultats de mutation sur la base de la cartographie - plutôt que sur la base d'un critère d'évaluation défini par l'évolution - nous pouvons évaluer le Karmin et al. filtres basés sur leur capacité à reproduire les filtres de Helgason et al. résultats. Pour tester la spécificité, nous pouvons examiner quels Karmin et al. les filtres appellent le plus petit nombre de mutations auxquelles Helgason et al. attribué un faible poids. Pour tester la sensibilité, nous pouvons examiner quels Karmin et al. les filtres capturent le plus de mutations auxquelles Helgason et al. attribué un poids complet.

Nous avons constaté que le filtre « c » et le filtre « a + b + d » de Karmin et al. (2015) ont rejeté - filtrés - la grande majorité des produits de faible poids Helgason et al. (2015) mutations (tableau 2). Comme prévu, le filtre plus strict « a + b + d » a rejeté plus de mutations que le filtre « c ». Cependant, aucun des filtres n'a capturé la totalité des poids élevés Helgason et al. (2015) mutations (tableau 2). Néanmoins, le filtre « c » a retenu beaucoup plus de mutations de poids élevé que le filtre « a + b + d ».

Tableau 2. Rétention et rejet des mutations par les filtres Helgason.
Filtre Mutations non pondérées (fiables) Mutations pondérées (non fiables)
(Aucun – données originales de Helgason et al. 2015) 1015 1035
Karmin et al. 2015 filtre c 718 15
Karmin et al. 2015 filtre abd 593 3

En quantifiant ces résultats en termes de pourcentages, nous avons constaté que les deux filtres rejetaient plus de 98 % des mutations de faible poids, la différence entre le filtre « a + b + d » et le filtre « c » n'étant que de 1,2 % des mutations de faible poids ( Tableau 3). À l'inverse, le filtre « c » a retenu 70,7 % du poids élevé Helgason et al. mutations, alors que le filtre « a + b + d » n'a retenu que 58,4 %, soit une perte de 12,3 % des mutations de poids élevé. Ainsi, par le test indépendant de la stratégie de filtrage de Helgason et al. (2015), Karmin et al. le filtre « a + b + d » est plus strict que le filtre « c » le plus couramment utilisé, mais le gain de spécificité est compensé par la grande perte de sensibilité. Ce fait a démontré que Karmin et al. le filtre « a + b + d » était excessivement strict et qu'il réduisait artificiellement le taux de mutation à une valeur inférieure à ce qu'il est.

Tableau 3. Sensibilité et spécificité des filtres Helgason.
Filtre Sensibilité (% de fiable Données de l'Islande conservées Spécificité (% de non fiable L'Islande a retenu
Karmin et al. 2015 filtre c 70.7 1.4
Karmin et al. 2015 filtre abd 58.4 0.3
Perte/Gain -12.3 1.2

Les efforts ultérieurs de séquençage du chromosome Y d'autres chercheurs n'ont pas utilisé le système de Karmin et al. (2015) filtre « a + b + d ». Par exemple, à ce jour, l'une des plus grandes analyses mondiales de l'histoire génétique paternelle humaine est le 1000 Genomes Project. À partir des 1 244 séquences chromosomiques Y de ce projet, un arbre a été construit à l'aide du filtre 10,3 Mb basé sur la cartographie (Poznik et al. 2016) - et non du filtre 8,8 Mb "a + b + d".

Ensemble, ces résultats ont renforcé les implications originales (c'est-à-dire un taux de mutation plus élevé que les études précédentes avaient trouvé) des résultats de séquençage à couverture élevée de Karmin et al.

Un taux de mutation de couverture élevé explique les différences du chromosome Y en 4 500 ans

Nous avons constaté que les taux de mutation des études à couverture élevée expliquaient la longueur des branches de l'arbre chromosomique Y en quelques milliers d'années seulement (fig. 1). Nous avons également constaté que ces taux rejetaient le temps d'origine évolutif des premiers Homo sapiens (fig. 2). Pour plus de simplicité, lors de la mesure des longueurs totales des branches, nous avons commencé par adopter simplement la position évolutive typique des racines. Inversement, sur la base des résultats de l'article d'accompagnement (Jeanson 2019), nous avons également exploré une position de racine alternative, mieux prise en charge (voir Jeanson 2019), et nous avons constaté que le taux de mutation du chromosome Y à couverture élevée expliquait tout sauf l'haplogroupe le plus divergent. Une branche dure environ 4 500 ans (fig. 3).

Fig. 1. Accumulation de mutations dans le chromosome Y au cours de l'échelle de temps de la création de la jeune terre (YEC), racine évolutive. Les taux de mutation dérivés basés sur le pedigree du chromosome Y à partir de séquences de séquençage à couverture élevée ont été convertis en unités de mutations par an et multipliés sur l'échelle de temps YEC. Ces prédictions ont été comparées aux longueurs de branches dérivées de Karmin et al. (2015), basées sur la position évolutive typique des racines, et ces prédictions ont capturé les valeurs de longueur de branche.

Figure 2. Accumulation de mutations dans le chromosome Y sur l'échelle de temps évolutive, racine évolutive. Les taux de mutation dérivés basés sur le pedigree du chromosome Y à partir de séquences de séquençage à couverture élevée ont été convertis en unités de mutations par an et multipliés sur l'échelle de temps évolutive. Ces prédictions ont été comparées aux longueurs de branches dérivées de Karmin et al. (2015), basées sur la position évolutive typique de la racine. Les prédictions évolutionnistes ont surestimé les valeurs de longueur des branches de 8 à 59 fois.

Figure 3. Accumulation de mutations dans le chromosome Y au cours de l'échelle de temps de la création de la jeune terre (YEC), racine alternative. Les taux de mutation dérivés basés sur le pedigree du chromosome Y à partir de séquences de séquençage à couverture élevée ont été convertis en unités de mutations par an et multipliés sur l'échelle de temps YEC. Ces prédictions ont été comparées aux longueurs de branches dérivées de Karmin et al. (2015), basées sur la position de la racine Alpha (Jeanson 2019), et ces prédictions ont capturé toutes les valeurs de longueur de branche A00 sauf.

Ces derniers résultats prédisaient un taux de mutation par génération plus élevé pour les individus A00 les plus divergents. De plus, étant donné que cette même position de racine montre un gradient de longueurs de branches (fig. 3), la figure 3 impliquait un gradient de taux de mutation par génération, en fonction de la position exacte de la racine (c'est-à-dire Gamma, Epislon ou Alpha - ou quelque part entre les deux voir Jeanson 2019) s'est avéré être correct.

Enfin, ces résultats ont fait des prédictions indirectes sur la relation entre l'histoire de la civilisation et la structure de l'arbre chromosomique Y. Étant donné que les arbres phylogénétiques enregistrent les changements dans la taille de la population (par exemple, voir Karmin et al. 2015), l'arbre chromosomique Y actuel doit également avoir enregistré des changements dans la taille passée de la population humaine. Cependant, étant donné que nos résultats impliquaient que l'arbre entier n'avait que quelques milliers d'années, nos résultats ont prédit que les changements récents connus (c'est-à-dire au cours des derniers milliers d'années) de la taille de la population seraient marqués dans tout l'arbre d'une manière cohérente avec l'origine récente de l'arbre. En d'autres termes, les racines les plus profondes de l'arbre chromosomique Y devraient enregistrer non pas des changements dans la taille de la population depuis 200 000 ans, mais des changements dans la taille de la population depuis un passé récent (voir l'article de Jeanson 2019).


Exemples de mutations et comment elles se produisent

Nous remarquons et utilisons rapidement certaines mutations végétales tandis que d'autres ne sont pas détectées.

Photo 1. Mutations naturelles de la couleur des plantes. Crédits photos : orange – Forest Starr et Kim Starr, CC BY 2.0 ficus – domaine public iris – Bob Gutowski CC BY-NC-SA 2.0 hibiscus – Dariusz Malinowski CC BY-NC-ND 2.0.

La santé et la survie d'un organisme dépendent d'une réplication fiable et précise de l'ADN (acide désoxyribonucléique) et d'une division cellulaire ordonnée. Sans que ces processus soient hautement fiables, la survie est discutable. Cependant, des erreurs occasionnelles se produisent. Quels types d'erreurs se produisent, quelles en sont les causes et quels en sont les résultats ?

Premièrement, il est important de savoir que la plupart de l'ADN ne fait rien. L'ADN est classé comme &ldquocoding&rdquo ou &ldquonon-coding.&rdquo. L'ADN non codant est similaire à des lettres aléatoires placées ensemble qui n'ont pas de sens. Le but d'une telle abondance d'ADN non codant est mal compris, mais sur les 6,5 pieds d'ADN dans chaque cellule humaine, seulement 1 pouce environ contient de l'ADN codant. Les erreurs dans les sections non codantes n'ont pas de conséquences apparentes et c'est une théorie expliquant pourquoi il y en a tant et mdashit peut agir comme un tampon pour protéger l'ADN codant. Un article précédent de la Michigan State University Extension, "Les mutants ont aussi de la valeur", mentionnait que certaines modifications de l'ADN sont utiles. Cet article expliquera comment ils se produisent et donne des exemples de mutations végétales couramment observées.

Les mutations sont dues à des changements se produisant dans l'ADN lui-même ou dans le processus de réplication/division cellulaire. Les changements au sein de la molécule d'ADN sont appelés "mutations ponctuelles" car ils se produisent dans une petite partie de l'ADN, mais peuvent toujours avoir un effet significatif car ils modifient le "sens du code". Les mutations ponctuelles peuvent être dues à des dommages causés par les rayons cosmiques, les produits chimiques et virus. Ils peuvent également être dus à un stress dû à la chaleur, au froid, à une taille sévère ou à une erreur de réplication provoquant un décalage des séquences d'ADN de sorte que cela n'a plus de sens. De nombreux systèmes biologiques sont des systèmes de type voie nécessitant la formation de produits intermédiaires avant de produire le produit final. Les enzymes contrôlent ces étapes intermédiaires et l'interruption de n'importe quelle étape empêche la production du produit final. Par conséquent, plus il y a d'étapes dans le cheminement, plus le système est vulnérable aux changements possibles.

Photo 2. Épinette naine avec une branche revenant à l'état non nain d'origine. Photo de Ragesoss CC BY-SA 3.0.

Les mutations ponctuelles affectent de nombreux systèmes au sein des plantes. Les plus visuellement dramatiques sont la couleur ou la forme. La photo 1 montre diverses mutations de couleur naturelles. Le changement pourrait affecter une partie d'une fleur, d'un fruit ou d'une feuille, ou une branche entière. Selon le tissu impliqué, le changement peut être transmis à la génération suivante par les graines. Ils peuvent également être multipliés par greffage ou bouturage. Certaines mutations peuvent être instables et entraîner la production de sections de la plante qui reviennent à leur état d'origine (Photo 2).

Les mutations ponctuelles des plantes sont souvent trouvées après des conditions environnementales stressantes, en particulier le froid. Toutes les cellules d'un organisme contiennent la même information génétique, peu importe leur emplacement. Certaines cellules forment des racines tandis que d'autres forment des fleurs même si les deux contiennent la même information génétique. Nous ne comprenons pas tout à fait ce qui régit ce processus. Cependant, nous savons que les cellules obligées de se reprogrammer pour une fonction différente semblent sujettes à des erreurs dans le processus. Cela se produit lorsque les plantes subissent des températures qui tuent les bourgeons. Lorsque les bourgeons végétatifs normaux subissent des dommages, la plante forme des bourgeons adventifs qui se transforment en de nouvelles pousses. La plupart des cellules se reprogrammeront avec succès, mais certaines peuvent exprimer un changement. La plupart des changements passent inaperçus et ne sont pas bénéfiques, mais il pourrait y avoir un changement de couleur ou d'habitude de croissance, que nous repérons facilement et trouvons attrayant ou bénéfique.

Une petite explication sur l'anatomie et le développement de la plante peut clarifier l'apparence de la mutation. Les structures végétales commencent par une seule cellule. Cette cellule se divise pour en faire deux, ces deux se divisent pour en faire quatre, puis quatre se divisent pour en faire huit et ainsi de suite jusqu'à ce que la structure soit complète. C'est pourquoi certaines mutations visuelles apparaissent assez géométriques. La fleur d'hibiscus sur la photo 1 est principalement à moitié blanche et à moitié rose, ce qui indique que le changement de couleur s'est produit au stade de deux cellules. C'est aussi ce qui se passe dans une pomme moitié rouge, moitié jaune.

Photo 3. Mutations de fruits trouvées dans un rayon de produits de supermarché. Rayures sur une pomme Gala (A, à gauche) et une poire rouge (A, à droite). Changement d'épaisseur de croûte sur orange (B et C). Les flèches indiquent la zone d'épaississement de la croûte sur les oranges (B et C). Photos de Ron Goldy, MSU Extension.

Pour préparer cet article, j'ai fait une excursion au supermarché local. Comme prévu, j'ai trouvé des mutations. Ils sont faciles à repérer une fois que vous savez quoi rechercher. La photo 3 montre ce que j'ai trouvé. D'après la taille du changement, le fruit orange de gauche sur les photos 3B et C a apparemment subi un changement au stade de quatre cellules et celui de droite au stade de 16 cellules. Ces changements visuels peuvent être surprenants lorsqu'ils sont observés car ils ne se produisent pas souvent, mais pas inhabituels une fois que le processus est compris.

Les mutations de la couleur des fruits sont les plus évidentes. Le développement de la couleur est un processus de cheminement avec plusieurs étapes intermédiaires entre le produit initial et le produit final. Les changements de couleur se produisent donc assez souvent, en particulier en passant à moins de couleur. Cependant, de nombreuses pommes rouges ont une couleur améliorée par rapport à l'original parce que les pomiculteurs trouvent des branches simples avec des fruits très colorés. Les bourgeons de ces branches sont ensuite propagés dans des arbres entiers.

Un autre type courant de mutation implique l'ajout ou la suppression de chromosomes ou l'ajout d'un ensemble complet de chromosomes. Ceux-ci résultent d'erreurs au cours du processus de division cellulaire. Au cours de la division cellulaire normale, les chromosomes s'alignent, se dupliquent puis sont séparés et répartis également dans les deux cellules résultantes. Parfois, les chromosomes & ldquolag & rdquo et sont laissés pour compte, ce qui entraîne une distribution inégale & la cellule mdashone en a plus et l'autre en a moins. Ces cellules ne fonctionnent souvent pas bien car la moitié d'entre elles manquent d'informations nécessaires et des nombres inégaux entraînent d'autres difficultés de réplication.

Cependant, parfois les chromosomes se dupliquent et une nouvelle cellule Est-ce que ne pas former. Il en résulte que la cellule d'origine possède un ensemble complet de chromosomes supplémentaires. Ces changements sont assez stables car ils contiennent les informations nécessaires et presque deux fois plus, et ils ont un nombre égal de chromosomes, ce qui rend la division cellulaire plus régulière. Les cellules résultant de ce changement sont dites polyploïdes (poly = plusieurs ploïdies = chromosomes). Ce changement peut se produire dans toutes les cellules, mais s'il se produit dans les cellules responsables de la reproduction sexuée, ils forment des ovules et des grains de pollen qui ont deux fois le nombre normal de chromosomes et les œufs et le pollen qui en résultent sont appelés "gamètes non réduits".

Si un grain de pollen non réduit se combine avec un ovule non réduit de la même espèce, il a le potentiel de se développer en une toute nouvelle espèce végétale. Ce processus a donné naissance à des plantes alimentaires bien connues. Les bleuets et les fraises font partie d'une série polyploïde, certains étant diploïdes (la situation normale de deux ensembles de chromosomes), tétraploïdes (quatre ensembles), hexaploïdes (six ensembles) et octoploïdes (huit ensembles). Les fraises commerciales sont octoploïdes et les bleuets commerciaux sont soit tétraploïdes, soit hexaploïdes. On pense que les tétra-, hexa- et octoploïdes font remonter leur origine à un ancêtre diploïde qui est passé par les étapes et les combinaisons de production de gamètes non réduites. D'autres plantes polyploïdes comprennent le blé (tétraploïde ou hexaploïde), l'avoine (hexaploïde), le kiwi (hexaploïde) et autres. En fait, 30 à 80 pour cent de toutes les plantes sont polyploïdes.

Vous noterez que tous les niveaux mentionnés sont des nombres pairs&mdashtwo, quatre, six, huit etc. Aucun n'était impair&mdashone, trois, cinq, etc. C'est parce que les nombres impairs nous ramènent au problème de la distribution inégale des chromosomes pendant la division cellulaire. Cependant, pour chaque règle, il existe une exception, et la pomme de terre a des membres avec deux, trois, quatre et cinq ensembles de chromosomes, mais la pomme de terre ne repose pas uniquement sur la reproduction sexuée mais peut être propagée par des graines asexuées. Les ensembles impairs existent ou peuvent être fabriqués dans d'autres espèces végétales, et nous en avons profité comme cultures vivrières car dans de nombreux cas, la distribution inégale des chromosomes conduit à l'absence de pépins comme la pastèque et les bananes sans pépins. Les plantes pousseront, mais elles ne produiront pas de descendance, elles sont stériles et n'ont que des traces de graines.

Des mutations se produisent également dans les systèmes animaux. Cependant, comme les systèmes animaux sont plus complexes, leur survie n'est pas aussi fiable et les changements ne sont pas aussi dramatiques. Il existe quelques poissons et amphibiens polyploïdes, mais les mammifères polyploïdes sont rares et il est encore plus rare qu'ils survivent jusqu'à la naissance.


Instabilité génétique

Meiyun Guo, . Christopher A. Maxwell , dans Encyclopedia of Cancer (troisième édition) , 2019

Instabilité chromosomique et chromothripsis

L'instabilité chromosomique est très répandue dans les cancers humains avec environ 90 % des tumeurs présentant des anomalies chromosomiques. L'instabilité chromosomique est définie comme un taux accru de changement dans la structure ou le nombre de segments chromosomiques ou de chromosomes entiers, y compris l'amplification, la délétion, la perte d'hétérozygotie, la translocation, l'insertion, l'inversion et la délétion homozygote. La conséquence de l'instabilité chromosomique peut être grave en raison des altérations à grande échelle qui peuvent affecter l'expression de milliers de produits géniques et, par conséquent, peuvent altérer considérablement les phénotypes des cellules cancéreuses qui permettent la progression ou confèrent une multirésistance intrinsèque aux médicaments. Par conséquent, de nombreux mécanismes cellulaires sont dédiés à la préservation de la stabilité des chromosomes, y compris les voies de réparation de l'ADN, la régulation des télomères et les points de contrôle pour assurer l'assemblage du fuseau mitotique et la ségrégation des chromosomes.

La chromothripsis est un phénomène d'instabilité chromosomique où des centaines de réarrangements chromosomiques se produisent au cours d'un événement dans une région localisée d'un ou de quelques chromosomes (Fig. 2). Une analyse de 746 lignées cellulaires cancéreuses a révélé que plus de 2 % à 3 % des cancers présentent des réarrangements génomiques massifs sur un chromosome. Il est proposé que les réarrangements massifs se produisent à partir d'un seul événement de fragmentation chromosomique suivi d'une réparation défectueuse de l'ADN qui relie les fragments entre eux. L'analyse du séquençage de l'ADN d'un patient atteint de leucémie lymphoïde chronique a révélé certaines caractéristiques de la chromothripsie. Premièrement, la chromothripsis se produit à des emplacements spécifiques du génome, tandis que les événements de réarrangement qui caractérisent l'instabilité génétique conventionnelle sont supposés se produire de manière aléatoire dans le génome. Deuxièmement, le nombre de copies dans de nombreuses régions d'un chromosome individuel change entre une ou deux copies, et les régions avec une seule copie ne sont pas générées simplement par délétion mais par réarrangements. Troisièmement, les points de rupture au niveau du bras chromosomique sont regroupés de sorte que de multiples réarrangements ont lieu dans une région étroite, et les fragments du chromosome connectés aux points de rupture sont à l'origine situés à distance les uns des autres. Étant donné que les emplacements des points de rupture sont regroupés, il est plausible que la chromothripsis se produise lors de la condensation chromosomique liée à la mitose. La survenue de chromothripsis est particulièrement élevée dans les cancers des os, mais le processus n'est pas limité à un sous-type de tumeur spécifique.

2 . La chromothripsis entraîne une instabilité chromosomique et se trouve souvent dans les cellules tumorales agressives. Il existe plusieurs agressions proposées qui peuvent induire une chromothripsie, notamment les rayonnements ionisants agissant sur les chromosomes condensés, la fusion de bout en bout des chromosomes causée par le raccourcissement des télomères qui conduit à une rupture double brin, l'apoptose abortive, la pulvérisation des chromosomes dans les micronoyaux et la condensation des chromosomes qui se produit en phase S. Ces insultes peuvent provoquer un événement catastrophique unique qui fragmente des régions spécifiques d'un chromosome. Au cours de la réparation ultérieure de l'ADN, certains des fragments chromosomiques sont perdus et certains sont réarrangés.


Quelque chose de nouveau

Alors que l'OMS a souligné la similitude entre B.1.1.7 et d'autres souches de SRAS-CoV-2, le gouvernement britannique s'est concentré sur les nouveautés. C'est ici que la souche a été identifiée pour la première fois, et la plupart des personnes infectées se trouvent au Royaume-Uni.

Des détails sur la nouvelle souche sont devenus évidents en raison des travaux de surveillance en cours au Royaume-Uni, où les chercheurs séquencent au hasard les génomes de milliers d'échantillons de virus chaque mois. Au cours de la pandémie, les souches circulantes de SRAS-CoV-2 ont généralement détecté en moyenne une ou deux mutations par mois, ce niveau de surveillance a donc été suffisant pour suivre l'origine et la propagation de nouvelles souches. Mais B.1.1.7, repéré pour la première fois dans des échantillons obtenus fin septembre, n'avait rien à voir avec le genre d'accumulation progressive de changements que nous avons vu auparavant. Il y avait 17 différences entre elle et la souche connue la plus étroitement liée, donnant à B.1.1.7 une branche très éloignée de l'arbre généalogique des coronavirus.

Ce "seul" est une curiosité plutôt qu'une préoccupation. Ce qui a attiré l'attention des gens était une corrélation. En réponse à la vague hivernale d'infections dans toute l'Europe, le Royaume-Uni avait relancé un ensemble de restrictions sociales destinées à faire redescendre les niveaux d'infection. Et dans la plupart des pays, ces restrictions fonctionnaient comme prévu. Mais pas dans le sud-est et l'est du Royaume-Uni. Et c'était précisément cette région où les niveaux de la souche B.1.1.7 étaient les plus élevés. Dans un comté, B.1.1.7 représentait plus de 20% de toutes les nouvelles infections à la mi-décembre, et ce nombre a augmenté depuis.

Ce n'est pas une preuve décisive que la souche B.1.1.7 a un quelconque avantage. La pandémie de COVID-19 a été marquée par de nombreux événements « superspreaders » et groupes sociaux qui bafouent les mesures de santé publique. Cette combinaison peut provoquer l'expansion rapide des souches qui circulent au sein de ces groupes à des moments opportuns. Mais ce week-end, B.1.1.7 représentait environ 60% des nouveaux cas à Londres, incitant les responsables gouvernementaux à affirmer que la souche peut se propager plus rapidement.

Pour le savoir avec certitude, cependant, nous devrons modifier les mutations trouvées dans B.1.1.7 dans une souche de laboratoire, puis tester son infectivité. Pendant ce temps, les scientifiques ont examiné les mutations présentes dans la nouvelle souche virale et ont spéculé sur celles qui pourraient potentiellement lui fournir une infectivité accrue ou modifier le cours des infections.


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Genetic Testing for ALS

If there is more than one person with ALS and/or frontotemporal dementia in your family or someone was diagnosed at a younger age (such as age 45), you may want to meet with a genetic counselor. Meeting with a genetic counselor involves taking a detailed medical and family history, evaluating risks, and discussing the impact of genetic testing.

A genetic counselor can help you work through the pros and cons of genetic testing based on your concerns and values. Genetic counseling does not always lead to genetic testing.

For more information about genetic counseling or how to find a counselor in your area, please visit www.nsgc.org.

Genetic testing can help determine the cause of Familial ALS in a family. Testing is most useful in a person who has been diagnosed with ALS. About 60-70 percent of individuals with Familial ALS will have a positive genetic test result (meaning a mutation has been identified).

Those families with Familial ALS where a mutation is not identified may have ALS caused by a gene or genes that have not yet been discovered. Not having an identified genetic mutation does not eliminate a Familial ALS diagnosis and other family members may still be at risk for developing ALS.

If a mutation has been identified, biological family members who don’t have symptoms can be tested to see if they inherited the genetic mutation this is called predictive testing. Some medical centers may require a neurological exam, psychological assessment and counseling before predictive testing.

If a person in the family with ALS has a negative genetic test result (no identified genetic mutation), testing family members without a diagnosis of ALS will not provide more information. If no one in the family with ALS is available for genetic testing, a negative test result in an unaffected person cannot be interpreted.

Genetic testing usually involves taking blood or saliva samples. Because this testing needs to be ordered by a health care professional, the sample is usually taken in the doctor’s office or in a lab associated with the doctor’s office. Results can take anywhere from a few weeks to a few months depending on the type of testing ordered. Results should be communicated by the genetic counselor or doctor who ordered the test. This is often done in person at a follow-up appointment or sometimes by telephone.

Because Familial ALS is usually an adult-onset condition, genetic testing of children under age 18 is not recommended.

Genetic testing protocols may differ among clinics. Some clinics may offer testing for different genes, and focus on testing specific patients or people in a family. Other testing may be offered on a research basis only. Test results are not always straightforward. There are some genetic changes that scientists do not understand yet so results can be difficult to interpret.

Genetic testing is a personal choice. Some people with ALS want genetic testing to better understand why they got the disease and help other family members. Some unaffected people want to know if they are at risk for ALS, while others would prefer not to know. Consultation with a genetic counselor can help you decide if testing is the right decision for you.

Some reasons people at-risk for Familial ALS decide to have testing include: getting more information to help make life decisions, allowing time to adjust to the fact they will likely get ALS, reducing anxiety, to help guide reproductive decisions and to provide information for the next generation.

Some reasons people at-risk for Familial ALS decline genetic testing include: the desire to avoid worry about getting ALS, knowing there is currently no cure, and avoiding guilt about passing it on to children or testing negative when others in the family test positive.

Genetic testing may:

  • Explain if there is a genetic cause of ALS in the family.
  • Allow other family members to have testing to see if they carry the genetic mutation.
  • Allow couples planning on having children to pursue prenatal testing.

Genetic testing does not:

  • Currently change medical treatment.
  • Diagnose ALS in people without symptoms.
  • Tell a person without symptoms when they may start showing symptoms or what their progression will be.

DNA banking is a valuable option for people with ALS who do not currently have an identifiable genetic mutation. DNA banking means storing a person’s blood so that it is available for future testing. For more information, you can consult a genetic counselor.

Concerns about Genetic Testing

Genetic testing for all of the currently known Familial ALS genes can cost from about $1600 to $5000. Genetic testing for one gene usually costs $500 - $1500. When the genetic mutation in a family is already known, the cost to test for the familial mutation is usually around $400. Genetic testing is not always covered by insurance. Check with your insurance company about any out of pocket expense prior to testing.


Voir la vidéo: Geenit ja evoluutio: HYÖDYLLINEN MUTAATIO (Août 2022).