Informations

17h15 : Troubles neurodéveloppementaux - Biologie

17h15 : Troubles neurodéveloppementaux - Biologie



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Les troubles neurodéveloppementaux surviennent lorsque le développement du système nerveux est perturbé. Certains troubles comme le trouble du spectre autistique et le trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité présentent des symptômes complexes.

Autisme

Trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble neurodéveloppemental. Sa gravité diffère d'une personne à l'autre. Les estimations de la prévalence de la maladie ont changé rapidement au cours des dernières décennies. Les estimations actuelles suggèrent qu'un enfant sur 88 développera le trouble. Les TSA sont quatre fois plus fréquents chez les hommes que chez les femmes.

Cette vidéo traite des raisons possibles pour lesquelles il y a eu une augmentation récente du nombre de personnes diagnostiquées autistes.

Un élément YouTube a été exclu de cette version du texte. Vous pouvez le consulter en ligne ici : pb.libretexts.org/biom2/?p=703

Un symptôme caractéristique du TSA est une altération des compétences sociales. Les enfants autistes peuvent avoir des difficultés à établir et à maintenir un contact visuel et à lire les indices sociaux. Ils peuvent également avoir des problèmes à ressentir de l'empathie pour les autres. D'autres symptômes du TSA incluent des comportements moteurs répétitifs (tels que se balancer d'avant en arrière), la préoccupation pour des sujets spécifiques, le strict respect de certains rituels et l'utilisation inhabituelle du langage. Jusqu'à 30 pour cent des patients atteints de TSA développent une épilepsie, et les patients atteints de certaines formes de la maladie (comme l'X fragile) ont également une déficience intellectuelle. Parce qu'il s'agit d'un trouble du spectre, les autres patients atteints de TSA sont très fonctionnels et ont des compétences linguistiques bonnes à excellentes. Beaucoup de ces patients n'ont pas l'impression de souffrir d'un trouble et pensent plutôt que leur cerveau traite les informations différemment.

À l'exception de certaines formes d'autisme bien caractérisées et clairement génétiques (comme le syndrome de l'X fragile et de Rett), les causes du TSA sont largement inconnues. Des variantes de plusieurs gènes sont en corrélation avec la présence de TSA, mais pour un patient donné, de nombreuses mutations différentes dans différents gènes peuvent être nécessaires pour que la maladie se développe. À un niveau général, les TSA sont considérés comme une maladie d'un câblage « incorrect ». En conséquence, le cerveau de certains patients atteints de TSA n'a pas le même niveau d'élagage synaptique que celui des personnes non affectées. Dans les années 1990, un document de recherche a lié l'autisme à un vaccin commun administré aux enfants. Cet article a été retiré lorsqu'il a été découvert que l'auteur avait falsifié les données et que des études de suivi n'ont montré aucun lien entre les vaccins et l'autisme.

Le traitement de l'autisme combine généralement des thérapies comportementales et des interventions, ainsi que des médicaments pour traiter d'autres troubles communs aux personnes autistes (dépression, anxiété, trouble obsessionnel compulsif). Bien que des interventions précoces puissent aider à atténuer les effets de la maladie, il n'existe actuellement aucun remède contre les TSA.

Trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH)

Environ trois à cinq pour cent des enfants et des adultes sont touchés par trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH). Comme les TSA, le TDAH est plus répandu chez les hommes que chez les femmes. Les symptômes du trouble comprennent l'inattention (manque de concentration), les difficultés de fonctionnement exécutif, l'impulsivité et l'hyperactivité au-delà de ce qui est caractéristique du stade de développement normal. Certains patients ne présentent pas la composante hyperactive des symptômes et sont diagnostiqués avec un sous-type de TDAH : le trouble déficitaire de l'attention (TDA). De nombreuses personnes atteintes de TDAH présentent également une comorbidité, en ce sens qu'elles développent des troubles secondaires en plus du TDAH. Les exemples incluent la dépression ou le trouble obsessionnel compulsif (TOC). La figure 1 fournit quelques statistiques concernant la comorbidité avec le TDAH.

La cause du TDAH est inconnue, bien que la recherche indique un retard et un dysfonctionnement dans le développement du cortex préfrontal et des troubles de la neurotransmission. Selon des études sur des jumeaux, la maladie a une forte composante génétique. Il existe plusieurs gènes candidats qui peuvent contribuer à la maladie, mais aucun lien définitif n'a été découvert. Les facteurs environnementaux, y compris l'exposition à certains pesticides, peuvent également contribuer au développement du TDAH chez certains patients. Le traitement du TDAH passe souvent par des thérapies comportementales et la prescription de médicaments stimulants, qui paradoxalement provoquent un effet calmant chez ces patients.


Découverte d'une cause génétique d'un trouble neurodéveloppemental

Système de transport de matériaux essentiels dans les cellules cérébrales perturbé dans certains troubles génétiques du développement.

Les chercheurs de l'Université du Maryland School of Medicine (UMSOM) ont identifié un nouveau gène qui pourrait être lié à certains troubles neurodéveloppementaux et déficiences intellectuelles. Les chercheurs pensent que la découverte de gènes impliqués dans certains types de troubles du développement constitue une première étape importante pour déterminer la cause de ces troubles et, finalement, pour développer des thérapies potentielles pour les traiter. L'article a été récemment publié dans le Journal américain de génétique humaine.

Environ 3 % de la population mondiale souffre d'une déficience intellectuelle. Jusqu'à la moitié des cas sont dus à la génétique, cependant, étant donné que plusieurs milliers de gènes contribuent au développement du cerveau, il a été difficile d'identifier la cause spécifique pour chaque patient.

Une fois que les chercheurs ont identifié le gène, ils ont travaillé avec des collaborateurs pour poser des diagnostics cliniques à 10 autres familles à travers le monde, qui avaient des parents atteints de cette maladie. Les chercheurs ont également utilisé le poisson zèbre pour montrer le rôle du gène dans le développement et la survie, démontrant son importance pour aider les neurones du cerveau à fonctionner correctement.

« Notre objectif est de trouver autant de ces gènes nécessaires au fonctionnement du cerveau et de transmettre ces connaissances aux patients et aux familles pour fournir un diagnostic génétique cliniquement pertinent », déclare Saima Riazuddin, PhD, MPH, MBA, professeur d'oto-rhino-laryngologie. Responsable & Chirurgie du Cou et Biochimie & Biologie Moléculaire à l'UMSOM.

Le Dr Riazuddin et son équipe collaborent régulièrement avec plusieurs scientifiques au Pakistan pour étudier un groupe de 350 familles géographiquement isolées, ce qui a entraîné une consanguinité entraînant des troubles génétiques tels que des troubles neurodéveloppementaux et une déficience intellectuelle.

L'équipe s'est concentrée sur une famille en particulier avec deux frères et un oncle présentant des symptômes de déficience intellectuelle, de retard d'élocution et d'autres étapes du développement et d'épilepsie. D'autres membres de la famille présentant des symptômes similaires étaient depuis décédés dans l'enfance ou au début de l'âge adulte. Le Dr Riazuddin et son équipe ont identifié le gène AP1G1 comme le coupable.

Puis, grâce à la collaboration avec 27 autres institutions, son équipe a pu identifier dix autres familles présentant les variations du même gène qui ont entraîné un retard de croissance et une déficience intellectuelle. Ces familles vivaient en Italie, en Allemagne, aux Pays-Bas, en Pologne et aux États-Unis.

Pour déterminer le rôle du gène dans le développement, les chercheurs ont conçu un poisson zèbre sans Ap1g1. Ces embryons de poisson zèbre ont tous commencé à mourir au quatrième jour. Lorsque les chercheurs ont rajouté des versions mutées des gènes, comme celles trouvées dans les familles atteintes de troubles du développement neurologique et de déficience intellectuelle, ils ont observé un éventail de symptômes avec la mort de certains embryons de poisson zèbre, certains avec des défauts structurels majeurs et d'autres avec seulement des déformations mineures de la queue. .

Le gène AP1G1 contient les plans pour fabriquer la protéine Adapter Protein 1 gamma 1 (AP1γ1). Cette protéine est l'un des cinq éléments qui composent l'Adapter Protein Complex, qui construit des vésicules de transport pour déplacer les matériaux autour des cellules.

"Considérez ces vésicules de transport comme de petits véhicules comme des camions qui doivent charger, transporter et décharger leur cargaison autour des cellules (par exemple des neurones) pour fournir les fournitures nécessaires au fonctionnement de la cellule", explique le Dr Riazuddin.

L'équipe du Dr Riazuddin a créé des versions normales et mutantes d'AP1G1 qu'elle a placées dans des cellules de mammifères avec des molécules cargo marquées en rouge. Les cellules avec les versions mutantes d'AP1G1 avaient des vésicules qui ont été retardées dans la livraison de leur cargaison ou n'ont pas du tout fait leurs livraisons.

« L'amélioration du diagnostic clinique de ces troubles du développement pourrait éventuellement fournir de nouvelles cibles pour les thérapies, afin de pouvoir un jour traiter ces conditions permettant à plus de personnes de vivre de manière indépendante », déclare E. Albert Reece, MD, PhD, MBA, Vice-président exécutif pour les affaires médicales, UM Baltimore, et professeur distingué et doyen John Z. et Akiko K. Bowers, faculté de médecine de l'Université du Maryland.

Cette étude a été financée par l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01NS107428), le projet d'intégration à grande échelle de l'UE FP7 Réseaux génétiques et épigénétiques dans le dysfonctionnement cognitif (241995), la Commission de l'enseignement supérieur du Pakistan (projet NRPU 10700) et une Fondazione del Subvention Monte (ID ROL : FDM/4021).

Les chercheurs n'ont aucun conflit d'intérêt à déclarer.

Contact médias
Vanessa McMains
[e-mail protégé]


Partie 2 : Des gènes à la pathologie dans les troubles du spectre autistique

00:00:0719 Bonjour.
00:00:0819 Je suis Matthew State.
00:00:0919 Je suis le professeur distingué de la famille Oberndorf et directeur du département de psychiatrie
00:00:1310 à l'Université de Californie, San Francisco.
00:00:1508 Et je veux vous parler aujourd'hui de la chasse aux gènes dans l'autisme, puis de
00:00:1919 le processus de passage de la découverte de gènes à la compréhension de la physiopathologie de
00:00:2518 troubles du spectre autistique.
00:00:2621 Donc, vous avez déjà entendu le Dr King parler des caractéristiques déterminantes de l'autisme.
00:00:3104 Je ne vais pas les insister ici.
00:00:3220 Je veux juste souligner que nous savons depuis assez longtemps que la génétique
00:00:3809 joue un rôle très important dans l'autisme.
00:00:4015 Mais même si je savais que, lorsque j'ai commencé à travailler dans ce domaine à la fin des années 90,
00:00:4713 l'une des choses qui a motivé mon intérêt était le manque d'informations sur le niveau moléculaire/cellulaire/circuit
00:00:5324 pathologie de l'autisme.
00:00:5714 Et c'est un obstacle fondamental à l'identification de nouvelles formes de traitement.
00:01:0308 Et par conséquent, je me suis très tôt intéressé à l'utilisation de la génétique comme moyen d'aborder
00:01:0811 ce problème.
00:01:0915 Maintenant, l'une des choses qui m'intéressait était de me concentrer sur un type particulier de variation génétique,
00:01:1512 mutation rare, dans le cadre de la stratégie.
00:01:1817 Et la raison pour laquelle j'étais intéressé à le faire est que je savais qu'il y avait
00:01:2306 une relation assez fiable entre des mutations rares et des effets biologiques importants.
00:01:2901 Et à cause de la stratégie, qui consistait à utiliser la découverte de gènes pour commencer à identifier
00:01:3519 un fil sur lequel tirer pour comprendre la biologie, notre présomption était que plus les effets étaient importants
00:01:4008 mieux c'est.
00:01:4108 Donc, nous nous sommes concentrés sur les mutations rares parce que nous avons supposé qu'elles auraient des effets importants.
00:01:4522 L'une des raisons pour lesquelles nous nous sommes concentrés sur la génétique par opposition à une autre approche est que
00:01:4926 cela vous donne également des informations potentielles importantes qui peuvent être difficiles à trouver
00:01:5418 avec d'autres méthodologies.
00:01:5600 L'un des plus importants est cela. rappelez-vous que les mutations génétiques, si elles sont dans la lignée germinale,
00:02:0001 et ces mutations. nous recherchions des mutations germinales. que s'ils sont
00:02:0416 dans la lignée germinale, ils sont là avant que le cerveau ne soit construit.
00:02:0722 Et cela vous donne une certaine traction sur le déroulement temporel du risque, ce qui est. peut être
00:02:1404 un problème difficile dans l'autisme, et un problème génétique, si vous pouvez réussir. celui que la génétique
00:02:1900 peut répondre.
00:02:2001 Et évidemment. si vous pouvez trouver des gènes, cela vous amène au niveau moléculaire.
00:02:2505 Et, espérons-le, vous permettrait de passer des molécules aux cellules aux circuits.
00:02:2814 C'est donc la stratégie qui nous intéressait, en nous concentrant sur les mutations rares comme
00:02:3221 une entrée en biologie, mais il y a une autre tournure à ce sujet que je veux vous décrire,
00:02:3916 c'est-à-dire que nous ne nous concentrions pas seulement sur les rares, mais nous nous concentrions également sur les mutations de novo.
00:02:4420 Et ici, juste pour vous rappeler, qu'une petite quantité de mutation dans chaque génération est
00:02:4820 introduit récemment.
00:02:4920 Ainsi, la grande majorité des variations se transmet de génération en génération, mais il y a
00:02:5413 une petite quantité de nouveautés à chaque génération.
00:02:5622 Et il a des caractéristiques particulières, si c'est lié à la maladie, encore une fois,
00:03:0110 qui nous aident potentiellement à identifier des choses avec des effets très importants.
00:03:0406 Et l'idée ici est cette mutation de novo. il y a très peu de temps pour la sélection naturelle
00:03:0912 pour agir sur la mutation de novo.
00:03:1028 Donc, si l'enfant est né avec une mutation de novo, il peut avoir des problèmes neurodéveloppementaux très graves.
00:03:1817 Mais tant qu'ils sont capables de survivre à la grossesse, vous pourrez voir
00:03:2305 une relation entre une mutation de novo et ce phénotype sévère.
00:03:2803 Et vous imaginez qu'après des générations de cela, il serait peu probable que cela
00:03:3215 être transmis.
00:03:3315 Ainsi, les mutations de novo vous offrent une opportunité particulière de trouver de très grandes variations d'effet.
00:03:3817 Et cela nous intéressait beaucoup.
00:03:4013 Et cela a heureusement coïncidé avec une observation clinique que les familles. De nombreuses familles
00:03:4616 avec l'autisme ressemble à une mutation de novo, parce que personne d'autre
00:03:5015 dans la famille immédiate semble être affecté, et puis il y a un enfant affecté.
00:03:5326 Et ça. nous appelons cela une famille simplex, si nous. si ouvertement il n'y a qu'un seul
00:03:5808 enfant affecté.
00:03:5908 Et enfin, une information très importante est apparue vers 2006/2007, lorsque plusieurs laboratoires
00:04:0719 ont pu montrer, en observant les changements submicroscopiques de la structure chromosomique, qu'il
00:04:1226 ressemblait à une mutation de novo dans la structure chromosomique. était plus fréquent
00:04:1922 chez les enfants autistes que sans.
00:04:2123 Et cela nous a donné l'impression que si nous pouvions potentiellement regarder le génome en plus haute résolution,
00:04:2608 si nous pouvions séquencer l'ADN de chaque gène de chaque individu, que nous
00:04:3302 pourrait être en mesure d'identifier des anomalies génétiques à résolution encore plus élevée qui nous amèneraient à
00:04:3905 les gènes spécifiques qui contribuaient au TSA.
00:04:4206 Mais en conséquence d'une cohorte de patients particulière constituée par le
00:04:4720 Simons Foundation à New York, appelée la collection Simons Simplex, nous avons pu étudier
00:04:5227 familles qui avaient non seulement un seul individu affecté, mais dans la plupart des cas avaient également des frères et sœurs non affectés.
00:04:5927 Et la clé ici est qu'en plus de voir ce qui était différent entre les parents et les enfants,
00:05:0426 nous avons également pu comparer l'enfant affecté à l'enfant non affecté.
00:05:1101 Et nous avons posé la question simple, au sein de la même famille, s'il y a une mutation de novo,
00:05:1516 est-il plus susceptible d'atterrir chez un enfant autiste que ce à quoi vous vous attendriez par hasard ?,
00:05:2208 avec l'idée que cela nous donnerait un signal que la mutation de novo contribuait à l'autisme.
00:05:2727 Donc, comme je l'ai dit, la technologie que nous avons pu utiliser vers 2011 s'appelait le séquençage de l'exome entier.
00:05:3319 Et cela nous a permis de lire le code ADN de chacun des quelque 21 000 gènes dans
00:05:3823 le génome de chaque membre de la famille.
00:05:4027 Et c'est ce niveau de résolution et de débit qui a vraiment fait une énorme différence
00:05:4511 dans notre capacité à réussir dans la découverte de gènes.
00:05:4808 Ainsi, en utilisant cette méthodologie, nous avons ensuite pu, en 2012, publier un article qui a examiné
00:05:5614 environ 240 familles.
00:05:5824 Maintenant, ils s'appellent 238 trios, seulement pour. il faut dire, en fait, des quatuors pas des trios.
00:06:0507 Et des quatuors signifiant qu'il y avait à la fois deux parents et deux enfants :
00:06:1007 un affecté et un non affecté.
00:06:1214 Et nous appelons l'affecté le proband, et nous appelons le non affecté le frère non affecté.
00:06:1717 Et pour tous les diagrammes. eh bien, sur cette page en tout cas, le rouge représente l'enfant atteint
00:06:2208 et le bleu représente les données des frères et sœurs non affectés.
00:06:2626 Et ce que nous montrons ici, c'est que, lorsque nous commençons à examiner le génome à
00:06:3112 mutations de novo, ce que nous trouvons, c'est que si vous regardez des mutations qui ne devraient pas
00:06:3719 n'ont aucune fonction biologique, nous ne voyons aucune différence entre les probands et les frères et sœurs.
00:06:4328 En fait, les frères et sœurs ont un taux légèrement plus élevé, mais ce n'est pas statistiquement significatif.
00:06:4801 Mais alors, surtout, si nous commençons à examiner les variations du code génétique qui
00:06:5208 être prédit pour modifier la fonction de la protéine sous-jacente, ou de la protéine codée,
00:06:5811 nous avons commencé à voir systématiquement qu'il y a un taux plus élevé chez les personnes touchées
00:07:0412 par rapport aux individus non affectés, et c'est statistiquement significatif.
00:07:0800 Maintenant, il y a plusieurs choses que je dois ajouter pour clarifier ce résultat.
00:07:1126 La première, je vous ai dit que c'était une mutation de novo.
00:07:1502 Plus précisément, nous examinions la mutation de novo de la lignée germinale.
00:07:1912 Cela signifie que la mutation a été introduite dans le sperme ou un ovule juste avant la conception,
00:07:2508 est là pour les premières divisions cellulaires, et par conséquent est présent dans chaque cellule de l'organisme.
00:07:3108 C'est ce que nous recherchions à travers notre séquençage.
00:07:3315 Maintenant, le cancer, comme vous le savez sûrement, peut en résulter. également de mutations de novo,
00:07:3903 mais souvent ce que nous recherchons ce sont ce qu'on appelle des mutations somatiques de novo.
00:07:4327 Ils le sont. ce sont des mutations qui se produisent dans l'ADN après les premières divisions cellulaires dans un organisme,
00:07:4924 laissant certaines cellules avoir la mutation d'intérêt et d'autres pas.
00:07:5515 Dans ce cas, encore une fois, c'est la lignée germinale.
00:07:5713 Donc la mutation qui nous intéresse ne serait présente dans aucune des cellules des parents,
00:08:0213 et serait présent dans toutes les cellules des enfants, donc, mutation germinale de novo.
00:08:0707 La deuxième chose que je veux clarifier ici est que ce que nous examinons, le taux de
00:08:1316 mutation de novo.
00:08:1422 Vous pouvez voir que c'est le taux de mutation de novo. est quelque part dans le voisinage de
00:08:2100 1-1,5 exemples par exome.
00:08:2313 Donc, de toute la séquence que nous avons affinée, essentiellement un événement chez un individu, si c'était
00:08:3013 une mutation qui devait affecter la fonction du tout.
00:08:3402 Si c'était le type de mutation le plus dommageable, qui est une mutation absurde
00:08:3811 -- donc, ce sont des codons d'arrêt ou des mutations de décalage du cadre de lecture, ou des mutations qui affectent un site d'épissage canonique --
00:08:4420 nous constatons un taux encore plus faible de mutation de novo, donc 1 individu sur 10.
00:08:5024 Donc, vous pourriez poser la question, est-ce. qu'est-ce qu'on regarde ?
00:08:5322 Est-ce simplement qu'il y a plus de mut de novo. il y a une fragilité chromosomique ou
00:08:5919 une fragilité de séquence qui conduit à beaucoup plus de mutations, réparties de manière aléatoire
00:09:0611 le génome de l'autisme ?
00:09:0711 Mais en fait, ce que vous regardez dans le panneau suivant ici, c'est que lorsque vous posez la question,
00:09:1409 les enfants autistes sont-ils plus susceptibles d'avoir des mutations multiples que leurs frères et sœurs ?,
00:09:1918 c'est la distribution attendue dans le non affecté par rapport au. désolé, c'est la distribution observée
00:09:2706 chez les personnes non affectées par rapport à la distribution observée chez les personnes affectées de multiples mutations de novo.
00:09:3313 Et quand vous les comparez, il n'y a pas de différence.
00:09:3607 Donc vous ne regardez pas une situation où il y a. les enfants autistes ont 1, 2, 3, 4, 5
00:09:4202 mutations de novo qui conduisent à une plus grande quantité globale.
00:09:4613 Ce que nous examinons vraiment, ce sont les enfants autistes qui n'ont potentiellement qu'une seule mutation
00:09:5200 qui contribue à leur impact, et c'est pourquoi nous constatons une augmentation du taux
00:09:5606 chez les individus affectés par rapport aux individus non affectés.
00:09:5818 Maintenant, la science avance et. et nous avons été extrêmement chanceux de pouvoir
00:10:0507 étudiez la collection Simons Simple au fur et à mesure qu'elle grandit.
00:10:0812 Donc, c'était une cohorte d'individus qui était le produit d'une collaboration à l'échelle nationale
00:10:1604 avec plus d'une douzaine de sites cliniques qui ont très soigneusement phénotypé les personnes autistes,
00:10:2209 ont trouvé ces types uniques ou distinctifs de familles qui n'avaient qu'un seul enfant affecté.
00:10:3027 Et comme vous l'avez vu, en 2012, nous n'avions qu'environ 240 de ces familles pour pouvoir étudier.
00:10:3607 En 2014, nous avions plus de 2 500 familles pour pouvoir étudier.
00:10:4126 Et encore une fois, j'ai utilisé des trios et cela devrait dire des quatuors.
00:10:4724 Et. et ce que vous regardez dans chacun d'eux. maintenant nous avons un peu différent
00:10:5216 schéma de couleurs, mais encore une fois, le rouge est affecté, le vert est le frère non affecté.
00:10:5728 Et le résultat ici est que si vous regardez les mutations qui ont un impact significatif
00:11:0310 -- au moins putativement sur la fonction des protéines, nous interprétons des codons d'arrêt, etc --
00:11:1015 que nous trouvons qu'il y a une augmentation statistiquement significative.
00:11:1308 Ici, LGD est un terme qui a été inventé à peu près à cette époque par un certain nombre d'auteurs,
00: 11: 1904, ce qui signifie des mutations perturbant probablement le gène, et cela prend des mutations faux-sens
00:11:2410 qui sont pensés, sur la base d'une variété de mesures, pour être fonctionnels, puis les mettre en commun avec
00:11:2927 mutations qui sont des mutations non-sens.
00:11:3227 Donc, ces LGD -- probablement des mutations génétiques perturbatrices, ou susceptibles d'endommager les gènes --
00:11:3919 sont plus fréquents chez les enfants autistes que sans.
00:11:4120 C'est donc une découverte intéressante.
00:11:4320 Donc, ce que nous pouvons dire, c'est qu'en fait, dans des échantillons relativement petits, seulement 200 enfants environ,
00:11:4917 nous pouvons voir l'effet.
00:11:5019 Nous pouvons alors reproduire l'effet dans un échantillon beaucoup plus grand.
00:11:5326 La taille de l'effet est à peu près la même, et assez significative pour une étude génétique contemporaine.
00:11:5927 Si nous pouvions aller aussi loin, ce serait décevant.
00:12:0217 Parce que nous ne voulons pas seulement pouvoir dire, il y a plus de ce type de mutation
00:12:0722 chez les enfants autistes que chez les autres.
00:12:0910 Ce que nous voulons faire, c'est pouvoir exploiter ces informations pour identifier des gènes spécifiques
00:12:1414 -- c'est pourquoi nous séquençons la partie codante du génome.
00:12:1710 Et je vais passer à 2015 et. et arriver à trier la punchline, qui est
00:12:2220 un moyen très efficace d'identifier, de manière fiable et reproductible, les gènes de l'autisme.
00:12:2901 Maintenant, je vous ai raconté l'histoire, et il peut sembler que c'était mon laboratoire dans le désert
00:12:3316 faire ça, mais en fait ce n'était pas du tout le cas.
00:12:3525 Plusieurs laboratoires poursuivaient une stratégie similaire.
00:12:3919 Le premier article que je vous ai montré de Nature en 2012 a en fait été publié avec deux.
00:12:4526 deux articles d'autres laboratoires dans le même numéro de Nature.
00:12:4916 Le deuxième que je viens de vous montrer de 2014 était une consolidation des laboratoires
00:12:5604 qui ont été impliqués dans ces études initiales et ensuite. et puis, en fait, deux grands consortiums
00:13:0120 qui a surgi.
00:13:0224 Donc, il y avait une énorme quantité de travail en cours non seulement dans notre laboratoire mais à travers
00:13:0700 le pays, vraiment dans le monde entier, en utilisant des stratégies similaires.
00:13:0927 Et. et l'avantage de cela est ce que nous avons vu, qui était une convergence énorme.
00:13:1401 Les gens sont arrivés à la ligne d'arrivée pratiquement au même moment, et nous avons pu comparer les résultats
00:13:1714 et voyez que contrairement aux premiers jours de la génétique psychiatrique, où un laboratoire
00:13:2224 trouverait un gène et deux semaines plus tard, il y aurait un résultat contradictoire dans le génome,
00:13:2722 nous avons commencé à voir une énorme convergence où, que vous soyez ou non
00:13:3119 à Boston ou à San Francisco ou dans l'état de Washington,
00:13:3418 que nous obtenions la même réponse.
00:13:3627 En 2015, Stephan Sanders -- qui était à l'époque dans mon laboratoire, il est maintenant professeur assistant
00: 13: 4322 à l'UCSF -- était l'auteur principal d'un article où nous avons pris toutes les données disponibles de ces études,
00:13:4921 a tout assemblé, puis fourni. sorte d'informations consolidées sur
00:13:5508 ce que nous savions en 2015 sur les gènes qui contribuaient aux troubles du spectre autistique.
00:14:0112 Et c'est le tableau listé ici.
00:14:0221 Donc, il y a deux ou trois choses importantes.
00:14:0420 L'un est juste de dire en tant que Gestalt. tu sais, je t'ai dit que j'y travaillais depuis 1997,
00:14:0928 et les 10 à 15 premières années vraiment. tu sais, mon seul but dans la vie était de pouvoir
00:14:1621 donner une conférence et identifier un gène de l'autisme pour lequel j'avais confiance.
00:14:2018 Donc l'idée, maintenant, que nous sommes passés d'une sorte d'errance dans le désert, aussi tard qu'en 2010,
00:14:2619 en ce qui concerne les gènes spécifiques contribuant à l'autisme. une poignée de découvertes,
00:14:3205 mais des succès très, très durement gagnés. maintenant, où non seulement les laboratoires ont-ils une énorme quantité d'accord,
00:14:3723 mais je vous montre un tableau qui contient 71 loci ou gènes de risque fiables et reproductibles.
00:14:4813 Et ce que je vous montre ici. le tableau est décomposé pour montrer la confiance
00:14:5213 que nous avons, les bacs statistiques, si vous voulez, que nous avons disposés, de sorte que si vous voulez
00: 14: 5715 soyez très certain que vous regardez un gène de l'autisme, vous pouvez vous fier à un taux de fausse découverte
00:15:0211 c'est assez bas, moins de 0,01, mais si vous faites simplement des expériences de type bioinformatique,
00:15:0706 ne pas dépenser beaucoup d'argent pour créer un système modèle comme une souris ou autre,
00:15:1125 alors nous pouvons aussi commencer à vous montrer d'autres gènes qui ne franchissent pas tout à fait ce seuil
00:15:1522 mais ont des preuves significatives.
00:15:1713 Et pour ceux d'entre vous qui sont très intéressés ou qui ont votre gène préféré dans cet article publié
00:15:2116 dans Neuron, nous l'avons inclus à l'époque -- et c'est toujours une très bonne ressource --
00:15:2616 un tableau de chaque gène du génome fournissant les preuves statistiques, les preuves statistiques cumulatives,
00:15:3118 de son association avec les TSA, avec les troubles du spectre autistique.
00:15:3505 Donc, vous pouvez regarder et voir où se trouve votre gène préféré, au moins à cette période.
00:15:3916 Et ceux-ci sont en train d'être mis à jour.
00:15:4203 Si vous avez un réel intérêt, vous pouvez contacter le laboratoire s'il y a
00:15:4508 un gène particulier dont vous aimeriez savoir où il se situe maintenant.
00:15:4724 Maintenant. donc comme je l'ai dit, c'est. vous savez, pour quelqu'un qui est dans ce jeu depuis
00:15:5113 longtemps, remarquable de pouvoir vous dire que nous avons, vous savez, tous ces fiables
00:15:5514 gènes de l'autisme.
00:15:5620 Et en fait, une chose que je veux aussi souligner, c'est que. que notre espoir
00:16:0108 qu'ils auraient de grandes tailles d'effet, cela s'est confirmé.
00:16:0319 Donc, ce groupe que je vous ai montré qui a le plus haut niveau de confiance, de FDR de 0,01,
00: 16: 0810 cumulativement, ils ont 20 fois plus de risque chez la personne touchée
00:16:1407 contre l'individu non affecté.
00:16:1516 Si vous lisez des études génétiques, la plupart des études génétiques que vous allez lire maintenant sont de
00:16:1906 variation transmise commune, où si vous avez une augmentation de 20% du risque qui est considérée comme une sorte de
00:16:2424 un grand. vous savez, c'est à peu près aussi gros que pour une maladie complexe.
00:16:2909 Donc, pour un trouble courant comme l'autisme, pour pouvoir trouver des gènes à risque fiables qui ont
00:16:3521 20, 30, 40 fois plus de risque, c'est exactement ce que nous recherchions.
00:16:3911 Maintenant, l'inconvénient est qu'ils sont assez rares.
00:16:4111 Cela limite certaines des études que nous pouvons faire.
00:16:4308 Mais la stratégie initiale que j'ai énoncée pour vous, où nous allions essayer de tirer parti
00:16:4726 de très grandes tailles d'effets, il semblait qu'en 2015 nous avions clairement un moyen de le faire.
00:16:5417 Donc, quand vous parcourez cette liste de gènes, il est difficile de ne pas simplement dire, wow, qu'est-ce que
00:16:5827 ces gènes font-ils?
00:17:0015 Et curieusement, vous pourriez, même sans beaucoup d'analyses statistiques sophistiquées,
00:17:0606 commencent à voir qu'il ne semble pas qu'il s'agisse d'un assortiment aléatoire de gènes, n'est-ce pas.
00:17:1224 Donc, nous pouvons prévoir qu'il va y avoir des centaines, potentiellement peut-être un millier de gènes
00:17:1624 qui contribuent à l'autisme, ce qui est une déclaration remarquable.
00:17:1924 Et vous pouvez imaginer qu'ils pourraient être tellement distribués en termes de fonction que
00:17:2318 vous auriez besoin de 100 ou 200 traitements différents, et. et ce serait dommage.
00:17:2818 Mais tout de suite, nous avons pu voir que ce serait le cas. ce n'était probablement pas le cas,
00: 17: 3324 parce que vous pouviez déjà dire que ces gènes ont commencé à entrer dans des fonctions biologiques connues
00:17:3917 ou des sentiers.
00:17:4017 Cela suggérait que ceux-ci se consolident autour d'un nombre beaucoup plus petit.
00:17:4605 nous ne connaissons pas exactement le nombre, mais un nombre beaucoup plus petit de sortes de processus biologiques.
00:17:5003 Et il n'y avait pas 1000 chemins différents, vraiment distincts.
00:17:5328 Et ici, ce que je vous montre, ce sont en quelque sorte trois qui sont sortis de ces gènes de haute confiance.
00:18:0003 Celui qui est le plus important, que vous tombez en quelque sorte d'une bûche quand vous êtes
00: 18: 0501 en regardant la liste des gènes, en particulier pour les [gènes] à haute confiance, environ la moitié d'entre eux
00:18:0806 tombera dans les gènes qui codent pour des protéines impliquées dans la signalisation synaptique.
00:18:1426 Et l'autre moitié appartient aux gènes impliqués dans la régulation de l'expression des gènes,
00: 18: 1922 sont donc impliqués dans la modification de la chromatine, et voici un diagramme montrant une sorte de liste cumulative de
00:18:2617 gènes vers 2014, et maintenant nous avons ajouté à cela.
00:18:3211 Maintenant, à un niveau, encore une fois, c'est remarquable de pouvoir dire, vous avez.
00:18:3613 J'ai autant de gènes pour l'autisme, et j'ai une bonne idée qu'ils se consolident
00:18:4000 autour de ces sentiers intéressants.
00:18:4120 Une sorte de vue à moitié vide de ceci pourrait être que vous avez dépensé tout ce temps et cette énergie,
00:18:4701 et ce que vous me dites, c'est que les gènes d'un trouble neurodéveloppemental sont
00:18:5104 impliquant neurones et développement.
00:18:5409 Nous avons des gènes de synapse et nous avons des gènes de modification de la chromatine.
00:18:5808 Je pense que. vous savez, à un certain niveau cela. qui reflète un défi que nous avons encore
00:19:0412 sur le terrain, c'est-à-dire que je peux vous donner une large catégorie mais à moins que je puisse vous dire quelque chose
00:19:0921 plus précis que cela, je ne pense pas que cela vous mènera très loin.
00:19:1318 Mais je pense qu'il est également important de souligner que même s'ils entrent dans ces grandes catégories,
00:19:1717 et je peux vous ramener juste une diapositive et dire cela. vous savez, ce sont.
00:19:2324 c'est. ce n'est pas seulement un gemisch.
00:19:2509 Vous examinez des voies spécifiques.
00:19:2721 Et cela peut nous donner une idée de la spécificité moléculaire du risque d'autisme.
00:19:3410 Et la même chose est vraie ici.
00:19:3511 Ce n'est pas que de la modification de la chromatine.
00:19:3627 Il y a certains gènes qui comportent des risques, et jusqu'à présent nous avons vu qu'il y a
00:19:4009 d'autres qui ne le sont pas.
00:19:4112 Donc, il y a, je pense, une voie ici pour commencer à tirer parti directement de ces.
00:19:4720 les fonctions connues de ces gènes, pour commencer à franchir le pas après la découverte des gènes pour comprendre la biologie.
00:19:5220 Et je dois dire que j'étais si préoccupé pendant si longtemps simplement de pouvoir
00: 19: 5715 trouver des gènes qu'au moment où nous sommes arrivés à cette ligne d'arrivée, nous n'avions pas vraiment réfléchi aussi profondément
00:20:0320 sur ce qui allait se passer après ça.
00:20:0521 Et j'ai montré cette diapositive pendant environ 15 ans, avec le genre de. maintenant, avec le recul,
00:20:1226 assez simpliste. idée simpliste que ce qui se passerait, c'est que nous trouverions une mutation rare portant des effets importants
00:20:1706 -- et nous avons pu le faire -- que nous étudierions cela in vitro et in vivo,
00:20:2101 dans des systèmes modèles et in vitro, que nous aurions une idée des voies
00:20:2720 ont été impliqués -- quelles voies moléculaires ont été impliquées -- et alors cela devrait pouvoir
00:20:3116 nous conduisent à des hypothèses sur de nouveaux traitements.
00:20:3412 Et. et cela semble être une bonne idée, mais quand vous avez réellement les gènes en main
00:20:3922 vous commencez à réaliser assez rapidement que c'est trop simpliste et qu'il y a des défis importants.
00:20:4514 Cela s'est cristallisé pour moi, en fait, juste après que nous ayons découvert. nous avons identifié que
00:20:5109 nous serions capables de réussir de cette manière, nous avons trouvé le premier gène que nous connaissions
00:20:5608 allait être fiable et reproductible, et nous savions que nous avions une voie à suivre.
00:20:5911 C'était un gène, un canal sodium, SCN2A.
00:21:0000 Et. et j'ai littéralement couru dans le couloir -- c'est quand j'étais enquêteur à Yale --
00:21:0718 parce qu'il y avait un laboratoire au bout du couloir, le laboratoire de Steve Waxman, qui savait tout sur
00:21:1326 canaux sodium, et nous avons pensé que nous avons le gène et puis c'est le laboratoire qui va, genre,
00:21:1723, fais-nous tout le tour de ce cercle jusqu'au chemin très rapidement.
00:21:2219 Et donc, vous savez, très excités, nous sommes entrés dans le bureau.
00:21:2517 J'étais avec un postdoc.
00:21:2715 Et. et j'étais, vous savez, un peu décontenancé, parce qu'il n'avait pas l'air
00:21:3204 tout ça excité.
00:21:3304 Et donc quand je l'ai poussé, vous savez, pourquoi il n'était pas terriblement excité par le fait
00:21:3614 que nous lui donnions ce, vous savez, une sorte de premier gène de l'autisme et un canal sodique,
00:21:4009 il a dit, eh bien, vous savez, c'est une information importante mais avant, vous savez, nous avons vraiment
00:21:4510 peut avoir une collaboration fructueuse J'ai besoin de savoir certaines choses.
00:21:4817 J'ai besoin de savoir à quel moment en développement cela produit son effet, et j'ai besoin de savoir
00:21:5410 où dans le cerveau a son effet.
00:21:5623 Et la raison pour laquelle j'ai besoin de savoir c'est parce que les canaux sodium font beaucoup de choses différentes,
00:22:0101 et ils font des choses différentes à différents moments dans différents endroits du cerveau,
00:22:0415 et donc si nous regardons ça au hasard, nous obtiendrons une sorte de phénotype.
00:22:0821 Je pourrai vous montrer quelque chose, une signature électrophysiologique, ou ça changera la migration.
00:22:1408 Mais je ne le suis pas.
00:22:1508 Je ne sais pas si cela a quelque chose à voir avec l'autisme.
00:22:1701 Et moi et moi avons eu deux types de réactions, simultanément.
00:22:2018 L'un était comme, comment diable vais-je vous le dire. nous en savons si peu sur l'autisme.
00:22:2421 Je ne peux pas vous dire quand et où.
00:22:2606 Mais en même temps, j'ai réalisé qu'il me disait des choses vraiment importantes sur
00:22:3015 les défis de passer aux gènes pour faire de la biologie auxquels je n'avais vraiment pas pensé.
00:22:3505 Donc, le diagramme que je vous ai montré est en quelque sorte emprunté à mon mentor et collaborateur,
00: 22: 4106 Rick Lifton, qui avait fait des études similaires pour comprendre la pression artérielle et travailler dans
00:22:4609 le rein.
00:22:4712 Et là, en fait, il suffisait vraiment presque simplement de pouvoir identifier le chemin
00:22:5304 et ensuite pouvoir s'en éloigner pour identifier des cibles.
00:22:5518 Mais, vous savez. c'est gênant de dire en tant que pédopsychiatre qu'en fait,
00:22:5928 tout ce que Steve Waxman m'a dit, c'est que le cerveau est beaucoup plus dur qu'un rein.
00:23:0411 Et le développement du cerveau est bien plus dur que le simple cerveau.
00:23:0708 Donc, le problème est que le développement du cerveau est très dynamique, ce que nous ne savons vraiment pas
00:23:1323 une tonne, honnêtement, sur la façon dont le cerveau est construit.
00:23:1614 Nous n'avons pas un recensement complet de toutes les cellules qui entrent dans le cerveau.
00:23:1911 Nous savons quelque chose sur le type d'arrangement topographique dans le cerveau, mais c'est le cas.
00:23:2618 c'est assez primitif.
00:23:2822 Et donc ce que nous avons est une sorte de cible mouvante dont nous ne savons pas grand-chose,
00:23:3308 cet organe.
00:23:3408 Et en même temps, nous identifions des gènes qui, comme SCN2A, comme le faisait remarquer Steve,
00:23:3913 ont de multiples effets différents -- ils sont hautement pléiotropes.
00:23:4218 Alors maintenant, vous avez un problème, c'est que vous pouvez être en mesure d'identifier un chemin,
00:23:4613 vous pourrez peut-être voir un phénotype, mais il n'y a aucune garantie que le phénotype que vous voyez
00:23:5100 est vraiment pertinent pour la pathologie des troubles du spectre autistique.
00:23:5428 Donc, dans un. peu de temps après cette conversation avec le Dr Waxman, mon laboratoire a pris un virage.
00:24:0305 Et le tour que nous avons pris était d'essayer de répondre à ce qu'il considérait comme une simple question, ce que j'avais à l'origine
00:24:0719 je pensais qu'il serait impossible de répondre, c'est-à-dire quand et où ces gènes ont-ils
00:24:1212 un effet ?
00:24:1312 Y a-t-il un point de convergence dans le risque d'autisme qui nous permettrait de revenir
00:24:1728 et exposer une série d'expériences qui ne vous renseigneraient pas. ne pas. ça t'en dirait plus que
00:24:2404 quelle était la fonction du gène, pour commencer à vous dire quand et où il
00:24:2910 avait un impact sur la pathologie de la maladie.
00:24:3201 Et ainsi. alors la question est de savoir comment nous allions faire cela.
00:24:3615 Et encore le. vous savez, j'ai été extrêmement chanceux d'avoir un brillant collaborateur
00:24:4019 au bout du couloir, Nenad Sestan, qui reste à Yale.
00:24:4322 Maintenant, Nenad s'intéressait à la construction d'une carte du paysage moléculaire des pays en développement
00:24:4920 cerveau humain.
00:24:5020 Et étonnamment. au moins, étonnamment pour moi en tant que généticien humain, qui avait vraiment
00:24:5506 ne s'est pas produit, encore une fois en partie. pas trop différent de l'autisme. de la génétique, est-ce que nous
00:25:0120 n'avait pas vraiment les outils en main.
00:25:0323 Mais vers 2010, il pourrait commencer à se poser la question, si nous regardons à travers tous les gènes
00:25:0827 qui sont présents dans l'organisme humain, pouvons-nous commencer à tracer leur trajectoire de
00:25:1401 quand les gènes sont activés et désactivés dans le développement du cerveau ?
00:25:1622 Et il a donc commencé à dresser cette carte du transcriptome du cerveau humain, le paysage moléculaire
00:25:2226 d'un cerveau humain en développement.
00:25:2405 Et il l'a fait en prenant 15 périodes de développement.
00:25:2706 Ils sont en quelque sorte arbitrairement divisés ici, mais ils commencent quatre semaines après la conception
00:25:3304 et ils vont jusqu'à plus de soixante ans.
00:25:3600 Et il a prélevé du tissu post mortem sur le cerveau à chacune de ces étapes, puis
00:25:4502, il a disséqué le cerveau en 16 régions anatomiques identifiables et établies.
00:25:5221 Et puis il a fait des analyses d'expression.
00:25:5324 Et il a juste commencé à construire, comme je l'ai dit, cette carte, à travers le développement, de l'expression des gènes.
00:25:5927 Et nous avons eu plusieurs longues conversations sur la façon dont nous pourrions tirer parti de cela pour répondre
00:26:0322 cette question de quand et où.
00:26:0513 Et la première idée que nous avons eue était de prendre les gènes sur lesquels nous avions la plus grande confiance.
00:26:1017 Donc, ce sont les dix premiers gènes qui sont sortis qui dépassaient le plus, en quelque sorte,
00:26:1803 seuil statistique strict et étaient déjà manifestement identifiés dans plusieurs laboratoires différents.
00:26:2700 Donc, nous avons pris ces gènes et nous les avons assemblés avec ces cartes d'expression des gènes,
00:26:3127 et nous avons construit des réseaux de co-expression.
00:26:3316 Donc, nous avons utilisé les gènes pour les semer. les réseaux qui sont montrés ici.
00:26:4124 Et donc, pour chacune des périodes et pour chacune des régions du cerveau,
00:26:4725 nous avons construit un réseau de co-expression.
00:26:4926 Maintenant, cela vous dira quelque chose sur la façon dont la biologie de ces différents gènes de l'autisme
00:26:5411 peut être connecté, mais, encore une fois, nous voulions comprendre quelque chose sur le risque d'autisme.
00:26:5818 Nous avons donc tenté de déterminer comment sélectionnerions-nous parmi ces réseaux de co-expression
00:27:0418 ceux qui pourraient être pertinents pour l'autisme ?
00:27:0624 Et ce que nous avons fait ici, c'est que nous avons pris le prochain ensemble de gènes -- donc ce sont des gènes supplémentaires,
00: 27: 1119 un plus grand ensemble de gènes qui n'atteignent pas tout à fait le seuil de confiance élevée mais qui ont des preuves que
00:27:1601 ils sont liés à l'autisme -- et nous avons émis l'hypothèse que si un réseau était pertinent pour l'autisme --
00:27:2227 l'un de ces réseaux de co-expression -- à un moment particulier dans un endroit particulier dans
00: 27: 2624 développement du cerveau humain que nous commencerions à voir ces gènes de risque d'autisme supplémentaires
00:27:3127 apparaissent dans ces réseaux.
00:27:3413 Et donc nous. nous, vous savez, avons en quelque sorte développé un test statistique pour pouvoir voir
00: 27: 3902 si oui ou non nous avons eu un enrichissement de ces gènes de risque d'autisme dans l'un des réseaux dans une certaine mesure
00:27:4422 qui était plus grand que prévu par hasard.
00:27:4701 Et ce panneau du haut montre qu'en fait, nous avons pris des régions du cerveau ici. ceux-ci sont
00:27:5224 16 régions du cerveau qui sont effondrées dans un regroupement hiérarchique non supervisé de données d'expression
00:27:5911 dans une sorte de quatre zones anatomiques du cerveau.
00:28:0328 Mais ce que vous pouvez voir. voyons si je peux y arriver. est qu'il y avait vraiment le.
00:28:0824 plus le rouge est profond, plus le résultat est significatif.
00:28:1124 Nous avons trouvé deux périodes côte à côte, une qui était statistiquement très significative.
00:28:1724 Il a été enrichi pour des gènes de risque d'autisme supplémentaires.
00:28:2104 Construit sur les dix premiers gènes que nous avons identifiés, mais ensuite enrichi pour cette prochaine série de
00:28:2610 gènes de risque.
00:28:2710 Et c'était dans le cortex préfrontal et le cortex moteur primaire.
00:28:3403 Et donc, voici juste un dessin.
00:28:3623 Je l'ai maintenant. vous savez, nous avons trié plus de 50 définitions spatio-temporelles
00:28:4202 réseaux de co-expression.
00:28:4415 Et c'est la plus enrichie qui correspond à cette trouvaille, ici.
00:28:4904 Et encore une fois, sans vous expliquer la méthodologie détaillée, juste. c'est une représentation
00:28:5505 à partir d'un examen que nous avons fait en 2014. est qu'une fois que nous avons su que ce réseau était le
00:29:0027 celui qui nous intéressait, nous pourrions commencer à poser des questions. sur des caractéristiques supplémentaires.
00:29:0715 Donc, nous savions déjà que ce réseau s'enrichissait, et dans cette période 3-5, qui est
00:29:1208 cortex mi-fœtal ou cerveau mi-fœtal, puis nous examinons le cortex préfrontal,
00:29:1708 et c'est représenté ici.
00:29:2025 Mais alors nous pourrions aller plus loin et poser des questions supplémentaires sur ce réseau.
00:29:2402 Donc, nous avons demandé, si vous regardiez le cortex, ce réseau était-il présent dans les six couches du cortex ?
00:29:3011 Et en fait, ce n'était pas le cas.
00:29:3111 Il n'était présent, vraiment, que dans ce réseau enrichi, était présent dans le cortex de la couche profonde,
00:29:3626 couches 5 et 6.
00:29:3910 Et. nous avons également posé la question de savoir si oui ou non c'était dans tous les types de cellules du cortex.
00:29:4305 Et nous avons trouvé la réponse que non.
00:29:4425 C'était seulement dans les neurones glutamatergiques des couches 5 et 6.
00:29:4823 Donc, quand on y pense, c'était vraiment plus que tout une preuve de principe
00:29:5303 genre d'expérience.
00:29:5408 Mais cela nous vient de ce que vous pourriez considérer comme un ensemble de données statiques, qui est le.
00: 29: 5924 ces mutations individuelles qui contribuent au risque d'autisme, ce sont des données fonctionnelles superposées
00:30:0406 sur le développement du cerveau humain, et cela nous permet maintenant d'identifier ou au moins d'émettre des hypothèses
00:30:1002 qu'un point particulier de vulnérabilité biologique convergente pour l'autisme pour les gènes
00:30:1710 que nous examinons sont le cortex de la couche profonde du cerveau humain mi-fœtal et les neurones de projection glutamatergique.
00:30:2312 Et ce diagramme ici est juste destiné à souligner le léger type de torsion
00:30:2825 sur la façon dont nous pensions comprendre la pathologie.
00:30:3114 Donc, au lieu de dire. vous savez, qu'est-ce qui ne va pas exactement ?, nous demandons,
00:30:3723 quand et où ça ne va pas ?
00:30:3824 Et cela montre que les gènes que nous examinons se trouvent dans différents compartiments cellulaires,
00:30:4410 ils sont impliqués dans une variété de fonctions différentes, de la modification de la chromatine au fonctionnement synaptique, etc.
00:30:4913 Ce qui les rassemble n'est pas une voie, pas une interaction protéine-protéine.
00:30:5324 Ce qui les rassemble, c'est la distribution spatio-temporelle du risque.
00:30:5720 Donc, je veux juste résumer ici.
00:31:0108 Nous ne sommes certes pas au bout de l'histoire, mais j'espère avoir pu vous montrer
00: 31: 0427 que le séquençage de l'exome a transformé la découverte de gènes, en tirant particulièrement parti de ces intéressants
00:31:1222 caractéristiques de la mutation de novo.
00:31:1505 Ce sont des mutations à grand effet.
00:31:1626 Ils sont présents dans la partie codante du génome.
00:31:1906 Et par conséquent, donnez-nous un chemin assez direct, maintenant, pour les comprendre sur le banc.
00:31:2323 Un défi auquel nous sommes confrontés, continuons de faire face, est de savoir comment nous pouvons alors commencer à contraindre
00: 31: 3112 la prochaine série d'expériences d'une manière qui nous dira non seulement quelque chose sur la biologie
00:31:3523 mais ça va vraiment commencer à se concentrer sur la physiopathologie.
00: 31: 3916 Encore une fois, quand vous voyez un phénotype, quand vous manipulez quelque chose dans un système de modèle
00:31:4401 pour un gène de l'autisme, s'il est pléiotrope, il y a une différence, potentiellement, entre le
00:31:4802 la biologie que vous pourriez décrire et la physiopathologie que nous voulons comprendre.
00:31:5301 Je vous ai déjà montré qu'il y a convergence, au moins pour un sous-ensemble de gènes de l'autisme.
00:31:5805 Il est peu probable que ce soit la réponse pour tous les gènes de l'autisme.
00:32:0025 En fait, je parierais contre.
00:32:0211 Mais il y a une convergence entre notre ensemble de données, mais encore une fois d'autres laboratoires
00:32:0810 au milieu du développement fœtal.
00:32:1004 Et le dernier point que je vais faire n'est pas politique mais néanmoins important,
00:32:1405 qui est, en fait, c'est cette hétérogénéité génétique de l'autisme, je pense maintenant, qui nous donne vraiment
00:32:1924 la formidable opportunité de réussir à identifier de nouveaux traitements.
00:32:2428 Si vous pouviez imaginer qu'après tout ce travail, nous nous sommes retrouvés avec un gène
00:32:2900 -- disons, comme le gène de Huntington --
00:32:3105 et ce serait la chose que nous devrions absolument comprendre
00:32:3412 et devrait s'avérer pour nous donner une avenue à traiter, en fait dans l'autisme nous avons
00:32:4015 une toute autre histoire, où nous avons de nombreuses cibles potentielles différentes qui arrivent simultanément.
00:32:4608 Ils se regroupent heureusement autour d'un nombre plus petit, un nombre gérable,
00: 32: 5118 des processus biologiques, et ce qui ressemble à un nombre très gérable de points de temps de développement
00:32:5826 et les distributions anatomiques, que nous pourrions vraiment tirer parti de cette hétérogénéité
00:33:0512 d'une manière qui conduira au succès ultime de cette stratégie de recherche.
00:33:1120 Ce travail a été fait par. par des gens merveilleux dans le laboratoire.
00:33:1603 Je tiens particulièrement à souligner le travail de Stephan Sanders et Jeremy Willsey.
00:33:2006 Le nom de Stephan et celui de Jeremy que vous avez vus tout au long de la présentation.
00:33:2317 Ils sont tous les deux professeurs adjoints maintenant à l'UCSF et ont vraiment fait la part du lion du travail,
00:33:2923 du développement des outils analytiques à la rédaction des articles.
00:33:3411 Et cela impliquait une collaboration avec plusieurs collaborateurs cloud, à la fois à Yale, à l'UCSF,
00: 33: 3917 et dans tout le pays, y compris d'autres laboratoires qui ont joué un rôle déterminant dans l'identification
00:33:4623 le rôle des mutations de novo dans les troubles du spectre autistique.
00:33:4920 Mais le plus important, aucun de ces travaux ne serait possible, non plus sans le soutien de
00:33:5513 nos bailleurs de fonds, mais surtout la participation des familles qui ont contribué à la
00:34:0004 Simons Simplex Collection et les autres cohortes d'autisme qui. dont j'ai parlé dans cette présentation.
00:34:0826 Alors, merci de votre attention.

  • Partie 1 : Développer des thérapies pour les troubles du spectre autistique : objectifs et outils de traitement à partir de 30 000 pieds

Une molécule clé du cerveau pourrait jouer un rôle dans de nombreux troubles cérébraux

Sommaire:miRNA29 est un commutateur cellulaire clé dans le contrôle du développement cérébral à un stade avancé. La suppression du miARN29 chez la souris a entraîné des problèmes associés à une gamme de problèmes neurodéveloppementaux, notamment l'autisme et l'épilepsie.

La source:UNC Soins de santé

Une équipe dirigée par des scientifiques de l'UNC School of Medicine a identifié une molécule appelée microARN-29 comme un puissant contrôleur de la maturation cérébrale chez les mammifères. La suppression du microARN-29 chez la souris a causé des problèmes très similaires à ceux observés dans l'autisme, l'épilepsie et d'autres troubles du développement neurologique.

Les résultats, publiés dans Rapports de cellule, éclairent un processus important dans la maturation normale du cerveau et soulignent la possibilité que la perturbation de ce processus pourrait contribuer à de multiples maladies du cerveau humain.

"Nous pensons que les anomalies de l'activité du microARN-29 sont susceptibles d'être un thème commun dans les troubles du développement neurologique et même dans les différences comportementales ordinaires chez les individus", a déclaré l'auteur principal Mohanish Deshmukh, PhD, professeur au département de biologie cellulaire et de physiologie de l'UNC. et membre de l'UNC Neuroscience Center. "Nos travaux suggèrent que l'augmentation des niveaux de miR-29, peut-être même en le délivrant directement, pourrait conduire à une stratégie thérapeutique pour les troubles neurodéveloppementaux tels que l'autisme."

miR-29 et maturation cérébrale

Les microARN sont de courtes portions d'acide ribonucléique à l'intérieur des cellules qui régulent l'expression des gènes. Chaque microARN, ou miR, peut se lier directement à un transcrit d'ARN de certains autres gènes, l'empêchant d'être traduit en protéine. Les miARN servent donc efficacement d'inhibiteurs de l'activité des gènes, et le microARN typique régule ainsi plusieurs gènes afin que l'information génétique ne soit pas surexprimée. Ces régulateurs essentiels n'ont fait l'objet de recherches intensives qu'au cours des deux dernières décennies. Par conséquent, il reste beaucoup à découvrir sur leurs rôles dans la santé et la maladie.

Deshmukh et ses collègues ont entrepris de trouver des microARN impliqués dans la maturation du cerveau après la naissance, une phase qui chez l'homme comprend environ les 20 premières années de la vie. Lorsque les scientifiques ont recherché des microARN avec plus d'activité dans le cerveau de souris adulte que dans le cerveau de jeune souris, un ensemble de miARN s'est éloigné des autres. Les niveaux de la famille miR-29 étaient 50 à 70 fois plus élevés dans les cerveaux de souris adultes que dans les cerveaux de jeunes souris.

Les chercheurs ont examiné un modèle murin dans lequel les gènes de la famille miR-29 ont été supprimés uniquement dans le cerveau. Ils ont observé que bien que les souris soient nées normalement, elles ont rapidement développé un mélange de problèmes, notamment des comportements répétitifs, de l'hyperactivité et d'autres anomalies généralement observées dans les modèles murins d'autisme et d'autres troubles du développement neurologique. Beaucoup ont développé des crises d'épilepsie sévères.

Pour avoir une idée de la cause de ces anomalies, les chercheurs ont examiné l'activité des gènes dans le cerveau des souris, en la comparant à l'activité dans le cerveau des souris qui avaient miR-29. Comme prévu, de nombreux gènes étaient beaucoup plus actifs lorsque miR-29 n'était plus là pour bloquer leur activité. Mais les scientifiques ont découvert de manière inattendue un grand nombre de gènes "associés aux cellules du cerveau" qui étaient moins actifs en l'absence de miR-29.

Un mystérieux méthylateur

Avec l'aide clé du co-auteur Michael Greenberg, PhD, professeur de neurosciences à l'Université de Harvard, les chercheurs ont finalement trouvé l'explication de cette mystérieuse réduction de l'activité des gènes.

L'un des gènes cibles que miR-29 bloque normalement est un gène qui code pour une enzyme appelée DNMT3A. Cette enzyme place des modifications chimiques spéciales appelées CH-méthylations sur l'ADN, pour faire taire les gènes à proximité. Dans le cerveau des souris, l'activité du gène du DNMT3A augmente normalement à la naissance puis diminue fortement plusieurs semaines plus tard. Les scientifiques ont découvert que miR-29, qui bloque le DNMT3A, est ce qui force normalement cette forte baisse.

À droite, souris déficientes en miARN29 montrant une augmentation marquée de l'enzyme importante DNMT3A (bleu clair vif). Crédit: Deshmukh Lab, UNC School of Medicine

Ainsi, chez les souris dont le cerveau manque de miR-29, le DNMT3A n'est pas supprimé et le processus de méthylation de la CH se poursuit anormalement et de nombreux gènes des cellules cérébrales qui devraient devenir actifs continuent d'être supprimés à la place. Certains de ces gènes, et le gène du DNMT3A lui-même, se sont avérés manquants ou mutés chez les personnes atteintes de troubles neurodéveloppementaux tels que l'autisme, l'épilepsie et la schizophrénie.


Une molécule clé du cerveau pourrait jouer un rôle dans de nombreux troubles cérébraux

Sommaire:miARN29 est un commutateur cellulaire clé dans le contrôle du développement cérébral à un stade avancé. La suppression du miARN29 chez la souris a entraîné des problèmes associés à une gamme de problèmes neurodéveloppementaux, notamment l'autisme et l'épilepsie.

La source:UNC Soins de santé

Une équipe dirigée par des scientifiques de l'UNC School of Medicine a identifié une molécule appelée microARN-29 comme un puissant contrôleur de la maturation cérébrale chez les mammifères. La suppression du microARN-29 chez la souris a causé des problèmes très similaires à ceux observés dans l'autisme, l'épilepsie et d'autres troubles du développement neurologique.

Les résultats, publiés dans Rapports de cellule, éclairent un processus important dans la maturation normale du cerveau et soulignent la possibilité que la perturbation de ce processus pourrait contribuer à de multiples maladies du cerveau humain.

"Nous pensons que les anomalies de l'activité du microARN-29 sont susceptibles d'être un thème commun dans les troubles du développement neurologique et même dans les différences comportementales ordinaires chez les individus", a déclaré l'auteur principal Mohanish Deshmukh, PhD, professeur au département de biologie cellulaire et de physiologie de l'UNC. et membre de l'UNC Neuroscience Center. "Nos travaux suggèrent que l'augmentation des niveaux de miR-29, peut-être même en le délivrant directement, pourrait conduire à une stratégie thérapeutique pour les troubles neurodéveloppementaux tels que l'autisme."

miR-29 et maturation cérébrale

Les microARN sont de courtes portions d'acide ribonucléique à l'intérieur des cellules qui régulent l'expression des gènes. Chaque microARN, ou miR, peut se lier directement à un transcrit d'ARN de certains autres gènes, l'empêchant d'être traduit en protéine. Les miARN servent donc efficacement d'inhibiteurs de l'activité des gènes, et le microARN typique régule ainsi plusieurs gènes afin que l'information génétique ne soit pas surexprimée. Ces régulateurs essentiels n'ont fait l'objet de recherches intensives qu'au cours des deux dernières décennies. Par conséquent, il reste beaucoup à découvrir sur leurs rôles dans la santé et la maladie.

Deshmukh et ses collègues ont entrepris de trouver des microARN impliqués dans la maturation du cerveau après la naissance, une phase qui chez l'homme comprend environ les 20 premières années de la vie.Lorsque les scientifiques ont recherché des microARN avec plus d'activité dans le cerveau de souris adulte que dans le cerveau de jeune souris, un ensemble de miARN s'est éloigné des autres. Les niveaux de la famille miR-29 étaient 50 à 70 fois plus élevés dans les cerveaux de souris adultes que dans les cerveaux de jeunes souris.

Les chercheurs ont examiné un modèle murin dans lequel les gènes de la famille miR-29 ont été supprimés uniquement dans le cerveau. Ils ont observé que bien que les souris soient nées normalement, elles ont rapidement développé un mélange de problèmes, notamment des comportements répétitifs, de l'hyperactivité et d'autres anomalies généralement observées dans les modèles murins d'autisme et d'autres troubles du développement neurologique. Beaucoup ont développé des crises d'épilepsie sévères.

Pour avoir une idée de la cause de ces anomalies, les chercheurs ont examiné l'activité des gènes dans le cerveau des souris, en la comparant à l'activité dans le cerveau des souris qui avaient miR-29. Comme prévu, de nombreux gènes étaient beaucoup plus actifs lorsque miR-29 n'était plus là pour bloquer leur activité. Mais les scientifiques ont découvert de manière inattendue un grand nombre de gènes "associés aux cellules du cerveau" qui étaient moins actifs en l'absence de miR-29.

Un mystérieux méthylateur

Avec l'aide clé du co-auteur Michael Greenberg, PhD, professeur de neurosciences à l'Université de Harvard, les chercheurs ont finalement trouvé l'explication de cette mystérieuse réduction de l'activité des gènes.

L'un des gènes cibles que miR-29 bloque normalement est un gène qui code pour une enzyme appelée DNMT3A. Cette enzyme place des modifications chimiques spéciales appelées CH-méthylations sur l'ADN, pour faire taire les gènes à proximité. Dans le cerveau des souris, l'activité du gène du DNMT3A augmente normalement à la naissance puis diminue fortement plusieurs semaines plus tard. Les scientifiques ont découvert que miR-29, qui bloque le DNMT3A, est ce qui force normalement cette forte baisse.

À droite, souris déficientes en miARN29 montrant une augmentation marquée de l'enzyme importante DNMT3A (bleu clair vif). Crédit: Deshmukh Lab, UNC School of Medicine

Ainsi, chez les souris dont le cerveau manque de miR-29, le DNMT3A n'est pas supprimé et le processus de méthylation de la CH se poursuit anormalement et de nombreux gènes des cellules cérébrales qui devraient devenir actifs continuent d'être supprimés à la place. Certains de ces gènes, et le gène du DNMT3A lui-même, se sont avérés manquants ou mutés chez les personnes atteintes de troubles neurodéveloppementaux tels que l'autisme, l'épilepsie et la schizophrénie.


La recherche sur les maladies génétiques rares éclaire l'autisme et conduit à de meilleurs soins cliniques

Les troubles neurodéveloppementaux génétiques rares sont souvent associés aux troubles du spectre autistique (TSA). Par exemple, environ 30 % des personnes atteintes du syndrome de l'X fragile, une forme rare de déficience intellectuelle, sont autistes. Dans ce blog marquant la Journée des maladies rares, le Dr Silvia De Rubeis partage certaines des dernières recherches sur les maladies génétiques rares associées à l'autisme et explique comment cela profite aux stratégies de traitement, améliore les essais cliniques et augmente nos connaissances sur l'autisme.

Les troubles génétiques rares sont diagnostiqués par des tests génétiques cliniques. Le test génétique de premier niveau pour les personnes présentant un retard de développement neurologique est appelé puce chromosomique. Ce test peut détecter si une partie d'un gène, un gène entier ou plusieurs gènes sont manquants ou dupliqués dans le génome d'un individu. Par exemple, les délétions associées au syndrome de Phelan-McDermid, comme le montrent les recherches publiées dans Autisme moléculaire sont généralement détectés par puces chromosomiques. À son tour, l'induction de ces mutations dans des modèles animaux peut induire des phénotypes autistes.

Souvent, cependant, la cause génétique de la maladie est une petite mutation dans un gène, par exemple dans le syndrome DDX3X. Dans ces cas, le diagnostic nécessite le séquençage d'un ensemble de gènes de maladies connus (panel de gènes) ou de tous les gènes de notre génome.

Une personne peut d'abord recevoir un diagnostic d'autisme, puis une maladie rare ou vice versa. Dans certains cas, la personne est référée à la génétique clinique pour une autre indication (p. psychologue ou psychiatre de formation. Dans d'autres cas, la personne est portée à l'attention d'un généticien clinicien après un diagnostic de TSA afin d'identifier les causes génétiques sous-jacentes de son état.

Les études sur les troubles génétiques peuvent informer plus largement l'autisme et la déficience intellectuelle en mettant en lumière les défauts du développement cérébral qui sous-tendent ces conditions.

Le Seaver Autism Center du Mont Sinaï mène actuellement des recherches et mène des études sur cinq troubles génétiques rares associés aux TSA et à la déficience intellectuelle : syndrome de Phelan-McDermid, syndrome de l'X fragile, syndrome FOXP1, syndrome d'Helsmoortel-Van der Aa (également connu sous le nom de syndrome ADNP ) et le syndrome DDX3X.

Pour tous ces troubles, nous avons à la fois un programme préclinique et un programme clinique en place. Nous adoptons une approche interdisciplinaire et translationnelle : les découvertes génétiques sont traduites dans des modèles de cellules et de rongeurs, qui sont ensuite utilisés pour étudier les mécanismes de base des troubles. La recherche sur des modèles animaux (par exemple, tester les déficits comportementaux chez la souris) est menée à la lumière des observations cliniques. Surtout, ces systèmes modèles, une fois validés, sont utilisés comme outils précliniques pour la découverte et les tests de médicaments.

Nous étudions également ces troubles en relation les uns avec les autres et avec la population autiste plus large. En fait, les études sur les troubles génétiques peuvent informer plus largement l'autisme et la déficience intellectuelle en mettant en lumière les défauts du développement cérébral qui sous-tendent ces conditions.

Recherche publiée dans Autisme moléculaire a montré des effets bénéfiques significatifs de la protéine insulin-like growth factor 1 (IGF-1) dans un modèle murin du syndrome de Phelan-McDermid. Sur la base de nos découvertes dans le modèle murin, nous menons le premier essai clinique randomisé dans le syndrome de Phelan-McDermid, avec les premiers résultats publiés dans Autisme moléculaire.

Les résultats ont fourni une preuve de concept pour faire progresser les connaissances sur le développement de traitements ciblés pour des causes supplémentaires de TSA associées à une altération du développement et de la fonction synaptique. Sur la base de nos découvertes dans le syndrome de Phelan-McDermid, nous menons actuellement un essai clinique dans l'autisme.

En résumé, il est important de comprendre les troubles génétiques rares associés aux TSA pour améliorer les soins cliniques et optimiser les stratégies de traitement de ces affections débilitantes. De plus, ces troubles spécifiques peuvent offrir une opportunité de comprendre l'autisme plus largement et de concevoir des thérapies pour un plus grand groupe de patients.

Vous trouverez plus d'articles sur la recherche sur l'autisme et le retard neurodéveloppemental sur Autisme moléculaire, y compris une série thématique récente se concentre sur les troubles génétiques rares émergents et l'autisme.


17h15 : Troubles neurodéveloppementaux - Biologie

Un système nerveux qui fonctionne correctement est une machine incroyablement complexe et bien huilée : les synapses se déclenchent de manière appropriée, les muscles bougent en cas de besoin, les souvenirs sont formés et stockés et les émotions sont bien régulées. Malheureusement, chaque année, des millions de personnes aux États-Unis souffrent d'une sorte de trouble du système nerveux. Alors que les scientifiques ont découvert les causes potentielles de bon nombre de ces maladies et des traitements viables pour certaines, les recherches en cours visent à trouver des moyens de mieux prévenir et traiter tous ces troubles.

Troubles neurodégénératifs

Les troubles neurodégénératifs sont des maladies caractérisées par une perte du fonctionnement du système nerveux qui sont généralement causées par la mort neuronale. Ces maladies s'aggravent généralement avec le temps à mesure que de plus en plus de neurones meurent. Les symptômes d'une maladie neurodégénérative particulière sont liés à l'endroit du système nerveux où se produit la mort des neurones. L'ataxie spinocérébelleuse, par exemple, conduit à la mort neuronale dans le cervelet. La mort de ces neurones provoque des problèmes d'équilibre et de marche. Les troubles neurodégénératifs comprennent la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer et d'autres types de troubles démentiels, et la maladie de Parkinson. Ici, les maladies d'Alzheimer et de Parkinson seront discutées plus en profondeur.

La maladie d'Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. En 2012, on estime que 5,4 millions d'Américains souffraient de la maladie d'Alzheimer, et les paiements pour leurs soins sont estimés à 200 milliards de dollars. Environ une personne sur huit âgée de 65 ans ou plus est atteinte de la maladie. En raison du vieillissement de la génération des baby-boomers, on prévoit qu'il y aura jusqu'à 13 millions de patients atteints de la maladie d'Alzheimer aux États-Unis en 2050.

Les symptômes de la maladie d'Alzheimer comprennent une perte de mémoire perturbatrice, une confusion quant à l'heure ou au lieu, des difficultés à planifier ou à exécuter des tâches, un mauvais jugement et des changements de personnalité. Des problèmes pour sentir certaines odeurs peuvent également être révélateurs de la maladie d'Alzheimer et peuvent servir de signe avant-coureur. Beaucoup de ces symptômes sont également fréquents chez les personnes qui vieillissent normalement, c'est donc la gravité et la longévité des symptômes qui déterminent si une personne souffre de la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer a été nommée en l'honneur d'Alois Alzheimer, un psychiatre allemand qui a publié un rapport en 1911 sur une femme qui présentait de graves symptômes de démence. Avec ses collègues, il a examiné le cerveau de la femme après sa mort et a signalé la présence de touffes anormales, qui sont maintenant appelées plaques amyloïdes, ainsi que des fibres cérébrales enchevêtrées appelées enchevêtrements neurofibrillaires. Des plaques amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires et une diminution globale du volume cérébral sont couramment observés dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. La perte de neurones dans l'hippocampe est particulièrement grave chez les patients atteints d'Alzheimer à un stade avancé. (Figure) compare un cerveau normal au cerveau d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer. De nombreux groupes de recherche examinent les causes de ces caractéristiques de la maladie.

Une forme de la maladie est généralement causée par des mutations dans l'un des trois gènes connus. Cette forme rare de la maladie d'Alzheimer à début précoce affecte moins de cinq pour cent des patients atteints de la maladie et provoque une démence débutant entre 30 et 60 ans. La forme la plus répandue et à début tardif de la maladie a probablement aussi une composante génétique. Un gène particulier, l'apolipoprotéine E (APOE) a une variante (E4) qui augmente la probabilité d'un porteur de contracter la maladie. De nombreux autres gènes ont été identifiés qui pourraient être impliqués dans la pathologie.

Malheureusement, il n'existe pas de remède contre la maladie d'Alzheimer. Les traitements actuels se concentrent sur la gestion des symptômes de la maladie. Étant donné que la diminution de l'activité des neurones cholinergiques (neurones qui utilisent le neurotransmetteur acétylcholine) est courante dans la maladie d'Alzheimer, plusieurs médicaments utilisés pour traiter la maladie agissent en augmentant la neurotransmission de l'acétylcholine, souvent en inhibant l'enzyme qui décompose l'acétylcholine dans la fente synaptique. D'autres interventions cliniques se concentrent sur les thérapies comportementales comme la psychothérapie, la thérapie sensorielle et les exercices cognitifs. Étant donné que la maladie d'Alzheimer semble détourner le processus de vieillissement normal, la recherche sur la prévention est répandue. Le tabagisme, l'obésité et les problèmes cardiovasculaires peuvent être des facteurs de risque de la maladie, de sorte que les traitements pour ceux-ci peuvent également aider à prévenir la maladie d'Alzheimer. Certaines études ont montré que les personnes qui restent intellectuellement actives en jouant à des jeux, en lisant, en jouant des instruments de musique et en étant socialement actives plus tard dans la vie ont un risque réduit de développer la maladie.

Figure 1. Comparé à un cerveau normal (à gauche), le cerveau d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer (à droite) présente une neurodégénérescence spectaculaire, en particulier au niveau des ventricules et de l'hippocampe. (crédit : modification du travail par « Garrando »/Wikimedia Commons sur la base d'images originales de l'ADEAR : « Centre d'éducation et de référence sur la maladie d'Alzheimer, un service du National Institute on Aging »)

La maladie de Parkinson

Comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative. Elle a été caractérisée pour la première fois par James Parkinson en 1817. Chaque année, 50 000 à 60 000 personnes aux États-Unis sont diagnostiquées avec la maladie. La maladie de Parkinson provoque la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire, une structure du mésencéphale qui régule le mouvement. La perte de ces neurones provoque de nombreux symptômes, notamment des tremblements (tremblements des doigts ou d'un membre), un ralentissement des mouvements, des modifications de la parole, des problèmes d'équilibre et de posture et des muscles rigides. La combinaison de ces symptômes provoque souvent une marche lente, voûtée et traînante, illustrée dans (Figure). Les patients atteints de la maladie de Parkinson peuvent également présenter des symptômes psychologiques, tels que la démence ou des problèmes émotionnels.

Bien que certains patients présentent une forme de la maladie connue pour être causée par une seule mutation, pour la plupart des patients, les causes exactes de la maladie de Parkinson restent inconnues : la maladie résulte probablement d'une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (semblables à la maladie d'Alzheimer). L'analyse post-mortem des cerveaux de patients atteints de la maladie de Parkinson montre la présence de corps de Lewy, des amas protéiques anormaux, dans les neurones dopaminergiques. La prévalence de ces corps de Lewy est souvent en corrélation avec la gravité de la maladie.

Il n'y a pas de remède contre la maladie de Parkinson, et le traitement est axé sur l'atténuation des symptômes. L'un des médicaments les plus couramment prescrits pour la maladie de Parkinson est la L-DOPA, une substance chimique qui est convertie en dopamine par les neurones du cerveau. Cette conversion augmente le niveau global de neurotransmission de la dopamine et peut aider à compenser la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire. D'autres médicaments agissent en inhibant l'enzyme qui décompose la dopamine.

Figure 2. Les patients atteints de la maladie de Parkinson ont souvent une marche voûtée caractéristique.

Troubles neurodéveloppementaux

Les troubles neurodéveloppementaux surviennent lorsque le développement du système nerveux est perturbé. Il existe plusieurs classes différentes de troubles neurodéveloppementaux. Certains, comme le syndrome de Down, provoquent des déficits intellectuels. D'autres affectent spécifiquement la communication, l'apprentissage ou le système moteur. Certains troubles comme le trouble du spectre autistique et le trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité présentent des symptômes complexes.

Autisme

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un trouble neurodéveloppemental. Sa gravité diffère d'une personne à l'autre. Les estimations de la prévalence de la maladie ont changé rapidement au cours des dernières décennies. Les estimations actuelles suggèrent qu'un enfant sur 88 développera le trouble. Les TSA sont quatre fois plus fréquents chez les hommes que chez les femmes.

Un symptôme caractéristique du TSA est une altération des compétences sociales. Les enfants autistes peuvent avoir des difficultés à établir et à maintenir un contact visuel et à lire les indices sociaux. Ils peuvent également avoir des problèmes à ressentir de l'empathie pour les autres. D'autres symptômes du TSA incluent des comportements moteurs répétitifs (tels que se balancer d'avant en arrière), la préoccupation pour des sujets spécifiques, le strict respect de certains rituels et l'utilisation inhabituelle du langage. Jusqu'à 30 pour cent des patients atteints de TSA développent une épilepsie, et les patients atteints de certaines formes de la maladie (comme l'X fragile) ont également une déficience intellectuelle. Parce qu'il s'agit d'un trouble du spectre, les autres patients atteints de TSA sont très fonctionnels et ont des compétences linguistiques bonnes à excellentes. Beaucoup de ces patients n'ont pas l'impression de souffrir d'un trouble et pensent plutôt que leur cerveau traite les informations différemment.

À l'exception de certaines formes d'autisme bien caractérisées et clairement génétiques (comme le syndrome de l'X fragile et de Rett), les causes du TSA sont largement inconnues. Des variantes de plusieurs gènes sont en corrélation avec la présence de TSA, mais pour un patient donné, de nombreuses mutations différentes dans différents gènes peuvent être nécessaires pour que la maladie se développe. À un niveau général, les TSA sont considérés comme une maladie d'un câblage « incorrect ». En conséquence, le cerveau de certains patients atteints de TSA n'a pas le même niveau d'élagage synaptique que celui des personnes non affectées. Dans les années 1990, un document de recherche a lié l'autisme à un vaccin commun administré aux enfants. Cet article a été retiré lorsqu'il a été découvert que l'auteur avait falsifié les données et que des études de suivi n'ont montré aucun lien entre les vaccins et l'autisme.

Le traitement de l'autisme combine généralement des thérapies comportementales et des interventions, ainsi que des médicaments pour traiter d'autres troubles communs aux personnes autistes (dépression, anxiété, trouble obsessionnel compulsif). Bien que des interventions précoces puissent aider à atténuer les effets de la maladie, il n'existe actuellement aucun remède contre les TSA.

Trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH)

Environ trois à cinq pour cent des enfants et des adultes sont touchés par le trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH). Comme les TSA, le TDAH est plus répandu chez les hommes que chez les femmes. Les symptômes du trouble comprennent l'inattention (manque de concentration), les difficultés de fonctionnement exécutif, l'impulsivité et l'hyperactivité au-delà de ce qui est caractéristique du stade de développement normal. Certains patients ne présentent pas la composante hyperactive des symptômes et sont diagnostiqués avec un sous-type de TDAH : le trouble déficitaire de l'attention (TDA). De nombreuses personnes atteintes de TDAH présentent également une comorbidité, en ce sens qu'elles développent des troubles secondaires en plus du TDAH. Les exemples incluent la dépression ou le trouble obsessionnel compulsif (TOC). (Figure) fournit quelques statistiques concernant la comorbidité avec le TDAH.

La cause du TDAH est inconnue, bien que la recherche indique un retard et un dysfonctionnement dans le développement du cortex préfrontal et des troubles de la neurotransmission. Selon des études sur des jumeaux, la maladie a une forte composante génétique. Il existe plusieurs gènes candidats qui peuvent contribuer à la maladie, mais aucun lien définitif n'a été découvert. Les facteurs environnementaux, y compris l'exposition à certains pesticides, peuvent également contribuer au développement du TDAH chez certains patients. Le traitement du TDAH passe souvent par des thérapies comportementales et la prescription de médicaments stimulants, qui paradoxalement provoquent un effet calmant chez ces patients.

Figure 3. De nombreuses personnes atteintes de TDAH ont un ou plusieurs autres troubles neurologiques. (crédit « chart design and illustration » : modification du travail par Leigh Coriale crédit « data » : Drs Biederman et Faraone, Massachusetts General Hospital).

Connexion carrière

Neurologue
Les neurologues sont des médecins spécialisés dans les troubles du système nerveux. Ils diagnostiquent et traitent des troubles tels que l'épilepsie, les accidents vasculaires cérébraux, la démence, les lésions du système nerveux, la maladie de Parkinson, les troubles du sommeil et la sclérose en plaques. Les neurologues sont des médecins qui ont fréquenté un collège, une école de médecine et ont terminé trois à quatre ans de résidence en neurologie.

Lors de l'examen d'un nouveau patient, un neurologue prend un historique médical complet et effectue un examen physique complet. L'examen physique contient des tâches spécifiques qui sont utilisées pour déterminer quelles zones du cerveau, de la moelle épinière ou du système nerveux périphérique peuvent être endommagées. Par exemple, pour vérifier si le nerf hypoglosse fonctionne correctement, le neurologue demandera au patient de bouger sa langue de différentes manières. Si le patient n'a pas un contrôle total sur les mouvements de la langue, le nerf hypoglosse peut être endommagé ou il peut y avoir une lésion dans le tronc cérébral où résident les corps cellulaires de ces neurones (ou il peut y avoir des dommages au muscle de la langue lui-même).

Les neurologues disposent d'autres outils en plus d'un examen physique qu'ils peuvent utiliser pour diagnostiquer des problèmes particuliers du système nerveux. Si le patient a eu une crise, par exemple, le neurologue peut utiliser l'électroencéphalographie (EEG), qui consiste à coller des électrodes sur le cuir chevelu pour enregistrer l'activité cérébrale, afin d'essayer de déterminer quelles régions du cerveau sont impliquées dans la crise. Chez les patients suspectés d'AVC, un neurologue peut utiliser une tomodensitométrie (TDM), qui est un type de radiographie, pour rechercher un saignement dans le cerveau ou une éventuelle tumeur cérébrale. Pour traiter les patients souffrant de problèmes neurologiques, les neurologues peuvent prescrire des médicaments ou orienter le patient vers un neurochirurgien pour une intervention chirurgicale.

Maladies mentales

Les maladies mentales sont des troubles du système nerveux qui entraînent des problèmes de pensée, d'humeur ou de relations avec les autres. Ces troubles sont suffisamment graves pour affecter la qualité de vie d'une personne et rendent souvent difficile l'accomplissement des tâches routinières de la vie quotidienne. Les troubles mentaux débilitants affectent environ 12,5 millions d'Américains (environ 1 personne sur 17) pour un coût annuel de plus de 300 milliards de dollars. Il existe plusieurs types de troubles mentaux, notamment la schizophrénie, la dépression majeure, le trouble bipolaire, les troubles anxieux et les phobies, les troubles de stress post-traumatique et le trouble obsessionnel-compulsif (TOC), entre autres. L'American Psychiatric Association publie le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (ou DSM), qui décrit les symptômes nécessaires pour qu'un patient soit diagnostiqué avec un trouble mental particulier. Chaque nouvelle version du DSM contient différents symptômes et classifications à mesure que les scientifiques en apprennent davantage sur ces troubles, leurs causes et leurs relations. Une discussion plus détaillée de deux maladies mentales, la schizophrénie et la dépression majeure, est présentée ci-dessous.

Schizophrénie

La schizophrénie est une maladie mentale grave et souvent débilitante qui affecte un pour cent des personnes aux États-Unis. Les symptômes de la maladie comprennent l'incapacité de faire la différence entre la réalité et l'imagination, des réponses émotionnelles inappropriées et non régulées, des difficultés à penser et des problèmes avec les situations sociales. Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent souffrir d'hallucinations et entendre des voix, elles peuvent également souffrir de délires. Les patients présentent également des symptômes dits « négatifs » comme un état émotionnel aplati, une perte de plaisir et une perte des pulsions de base. De nombreux patients schizophrènes sont diagnostiqués à la fin de leur adolescence ou au début de la vingtaine. On pense que le développement de la schizophrénie implique un dysfonctionnement des neurones dopaminergiques et peut également impliquer des problèmes de signalisation du glutamate. Le traitement de la maladie nécessite généralement des médicaments antipsychotiques qui agissent en bloquant les récepteurs de la dopamine et en diminuant la neurotransmission de la dopamine dans le cerveau. Cette diminution de la dopamine peut provoquer des symptômes semblables à ceux de la maladie de Parkinson chez certains patients. Alors que certaines classes d'antipsychotiques peuvent être très efficaces pour traiter la maladie, ils ne sont pas un remède et la plupart des patients doivent rester sous médicaments pour le reste de leur vie.

Dépression

La dépression majeure affecte environ 6,7 pour cent des adultes aux États-Unis chaque année et est l'un des troubles mentaux les plus courants. Pour recevoir un diagnostic de trouble dépressif majeur, une personne doit avoir ressenti une humeur dépressive sévère pendant plus de deux semaines ainsi que d'autres symptômes, notamment une perte de plaisir dans les activités qui étaient auparavant appréciées, des changements dans l'appétit et les horaires de sommeil, des difficultés de concentration, des sentiments de dévalorisation et pensées suicidaires. Les causes exactes de la dépression majeure sont inconnues et comprennent probablement des facteurs de risque génétiques et environnementaux. Certaines recherches soutiennent « l'hypothèse de la monoamine classique », qui suggère que la dépression est causée par une diminution de la neurotransmission de la noradrénaline et de la sérotonine. Un argument contre cette hypothèse est le fait que certains médicaments antidépresseurs provoquent une augmentation de la libération de noradrénaline et de sérotonine quelques heures après le début du traitement, mais les résultats cliniques de ces médicaments ne sont visibles que des semaines plus tard. Cela a conduit à des hypothèses alternatives : par exemple, la dopamine peut également être diminuée chez les patients déprimés, ou il peut en fait être une augmentation de la noradrénaline et de la sérotonine qui cause la maladie, et les antidépresseurs forcent une boucle de rétroaction qui diminue cette libération. Les traitements de la dépression comprennent la psychothérapie, la thérapie par électrochocs, la stimulation cérébrale profonde et les médicaments sur ordonnance. Il existe plusieurs classes de médicaments antidépresseurs qui agissent par différents mécanismes. Par exemple, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de la MAO) bloquent l'enzyme qui dégrade de nombreux neurotransmetteurs (y compris la dopamine, la sérotonine, la noradrénaline), entraînant une augmentation des neurotransmetteurs dans la fente synaptique. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) bloquent la recapture de la sérotonine dans le neurone présynaptique. Ce blocage entraîne une augmentation de la sérotonine dans la fente synaptique. D'autres types de médicaments tels que les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine et les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine sont également utilisés pour traiter la dépression.

Autres troubles neurologiques

Il existe plusieurs autres troubles neurologiques qui ne peuvent pas être facilement classés dans les catégories ci-dessus. Ceux-ci comprennent les douleurs chroniques, les cancers du système nerveux, les troubles épileptiques et les accidents vasculaires cérébraux. L'épilepsie et les accidents vasculaires cérébraux sont abordés ci-dessous.

Épilepsie

Les estimations suggèrent que jusqu'à trois pour cent des personnes aux États-Unis recevront un diagnostic d'épilepsie au cours de leur vie. Bien qu'il existe plusieurs types d'épilepsie, tous sont caractérisés par des crises récurrentes. L'épilepsie elle-même peut être le symptôme d'une lésion cérébrale, d'une maladie ou d'une autre maladie. Par exemple, les personnes ayant une déficience intellectuelle ou un TSA peuvent avoir des crises, probablement parce que les dysfonctionnements du câblage développemental qui ont causé leurs troubles les exposent également à un risque d'épilepsie. Pour de nombreux patients, cependant, la cause de leur épilepsie n'est jamais identifiée et est probablement une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Souvent, les crises peuvent être contrôlées avec des médicaments anticonvulsivants. Cependant, pour les cas très graves, les patients peuvent subir une intervention chirurgicale au cerveau pour enlever la zone du cerveau où proviennent les crises.

Accident vasculaire cérébral

Un accident vasculaire cérébral survient lorsque le sang ne parvient pas à atteindre une partie du cerveau pendant suffisamment longtemps pour causer des dommages. Sans l'oxygène fourni par le flux sanguin, les neurones de cette région du cerveau meurent. Cette mort neuronale peut provoquer de nombreux symptômes différents, selon la zone cérébrale touchée, notamment des maux de tête, une faiblesse ou une paralysie musculaire, des troubles de la parole, des problèmes sensoriels, des pertes de mémoire et de la confusion. L'AVC est souvent causé par des caillots sanguins et peut également être causé par l'éclatement d'un vaisseau sanguin faible. Les accidents vasculaires cérébraux sont extrêmement fréquents et constituent la troisième cause de décès aux États-Unis. En moyenne, une personne subit un accident vasculaire cérébral toutes les 40 secondes aux États-Unis. Environ 75 pour cent des accidents vasculaires cérébraux surviennent chez des personnes de plus de 65 ans. Les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral comprennent l'hypertension artérielle, le diabète, l'hypercholestérolémie et les antécédents familiaux d'accident vasculaire cérébral. Le tabagisme double le risque d'AVC. Étant donné qu'un AVC est une urgence médicale, les patients présentant les symptômes d'un AVC doivent se rendre immédiatement aux urgences, où ils peuvent recevoir des médicaments qui dissoudront tout caillot qui s'est formé. Ces médicaments ne fonctionneront pas si l'AVC a été causé par l'éclatement d'un vaisseau sanguin ou si l'AVC s'est produit plus de trois heures avant d'arriver à l'hôpital. Le traitement après un AVC peut inclure des médicaments pour la tension artérielle (pour prévenir de futurs AVC) et une thérapie physique (parfois intense).


Résumé

Fond

Les données existantes démontrent cette altération de l'état des oligo-éléments et des minéraux chez les enfants atteints de troubles neurodéveloppementaux, notamment les TSA et le TDAH. Cependant, aucune analyse comparative des schémas spécifiques du métabolisme des oligo-éléments et des minéraux chez les enfants atteints de TSA et de TDAH n'a été réalisée. Par conséquent, l'objectif principal de la présente étude était d'évaluer les niveaux d'oligo-éléments et de minéraux dans les cheveux chez les garçons atteints de TDAH, de TSA, ainsi que de TDAH avec TSA.

Méthodes

Les garçons atteints de TDAH (n = 52), de TSA (n = 53), de TDAH et de TSA (n = 52), ainsi que des témoins neurotypiques (n = 52) ont été examinés. L'analyse des cheveux a été réalisée en utilisant la spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif.

Résultats

Les données obtenues démontrent que les niveaux de Co, Mg, Mn et V des cheveux étaient significativement réduits chez les enfants atteints de TDAH et de TSA, et en particulier chez les garçons atteints de TDAH + TSA. Le Zn des cheveux s'est avéré réduit de 20 % (p = 0,009) uniquement chez les enfants atteints de TDAH + TSA par rapport aux témoins sains. L'analyse factorielle a démontré que les TSA étaient associés à une altération significative des niveaux de Co, Fe, Mg, Mn et V des cheveux, tandis que la teneur en Mg, Mn et Zn des cheveux était également associée de manière significative au TDAH. Dans les modèles de régression, le Zn et le Mg des cheveux étaient négativement associés à la gravité des troubles neurodéveloppementaux. La similitude révélée des perturbations des oligo-éléments et des minéraux dans les TSA et le TDAH peut indiquer certaines caractéristiques pathogéniques similaires.

Conclusion

Les données obtenues soutiennent l'hypothèse que les oligo-éléments et les minéraux, à savoir Mg, Mn et Zn, peuvent jouer un rôle important dans le développement du TDAH et du TSA. L'amélioration du statut en Mg, Mn et Zn chez les enfants atteints de TSA et de TDAH peut être considérée comme une stratégie nutritionnelle pour l'amélioration des troubles du développement neurologique, bien que des essais cliniques et des études expérimentales soient hautement nécessaires pour étayer cette hypothèse.


Neurodéveloppement

Les troubles du développement cérébral précoce sont souvent appelés troubles neurodéveloppementaux et comprennent les troubles du spectre autistique (TSA), la déficience intellectuelle, la déficience motrice (par exemple la paralysie cérébrale), les convulsions, les troubles d'apprentissage (par exemple la dyslexie) et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH).

Il s'agit d'un grand groupe de conditions où l'intégrité et la fonction du système nerveux sont endommagées pendant les périodes critiques du développement du cerveau : pendant la croissance dans l'utérus ou pendant les deux premières années de la vie.

Les enfants atteints de troubles neurodéveloppementaux peuvent présenter un large éventail de symptômes, notamment une régulation émotionnelle réduite, un faible contrôle musculaire, des problèmes d'intégration sociale et une capacité d'apprentissage affectée.

Comprendre les mécanismes est essentiel pour améliorer les traitements

En Australie, les taux de troubles neurodéveloppementaux tels que l'autisme sont en hausse. Il est difficile de poser un diagnostic précoce et les traitements efficaces sont limités. Souvent, le seul traitement disponible pour les enfants est de gérer leurs symptômes.

Nous avons une compréhension limitée de ce qui cause réellement les troubles du développement neurologique, et nous ne comprenons pas les mécanismes derrière pourquoi ils se développent. Comprendre la cause et les mécanismes nous permettra de développer des traitements efficaces et ciblés.

L'autisme est l'un des troubles du développement neurologique que de nombreuses personnes connaissent et qui est soumis à ces défis.

L'autisme se caractérise par des difficultés de communication sociale, des intérêts restreints et des comportements répétitifs. Elle a un impact sur l'estime de soi, la qualité de vie, la réussite scolaire et la santé mentale à long terme. Pour la plupart des enfants, il n'y a pas de cause connue, et il n'y a pas de traitements efficaces.

Le vaisseau amiral du neurodéveloppement réunit l'expertise de l'ensemble du campus pour enfants de Melbourne dans les soins cliniques, la neuroimagerie et la modélisation des maladies en laboratoire. Cette approche multidisciplinaire nous permet de mieux comprendre, diagnostiquer et traiter les conditions qui perturbent le développement précoce du cerveau.

Notre vision est de développer des stratégies de traitement personnalisées pour améliorer la vie des enfants atteints de troubles neurodéveloppementaux.

Notre recherche actuelle : Les voies de l'autisme

Au MCRI, nous adoptons une approche innovante pour comprendre les causes des troubles neurodéveloppementaux, en commençant par un projet appelé « voies vers l'autisme ». Les résultats de ce projet fourniront des informations importantes sur d'autres troubles du développement cérébral précoce tels que le TDAH et la déficience intellectuelle.

Le vaisseau amiral du neurodéveloppement dispose des ressources, des capacités et du leadership nécessaires pour concevoir et mettre en œuvre un programme de recherche capable de découvrir les mécanismes qui sous-tendent l'autisme. Nous utilisons une nouvelle approche axée sur la génomique qui capitalise sur des données, des plateformes et des ressources uniques en neurosciences, en génétique, en diagnostic et en de grands groupes de patients bien phénotypés. Nos résultats permettront de développer un modèle pour l'étude de nombreux troubles neurodéveloppementaux au-delà de l'autisme.

Les troubles neurodéveloppementaux sont un objectif majeur du Melbourne Children's Campus, et grâce à nos liens avec le Royal Children's Hospital, nous avons une compréhension directe des défis auxquels sont confrontées les familles d'enfants atteints d'autisme et d'autres troubles neurodéveloppementaux.

Notre équipe multidisciplinaire est composée de cliniciens en neurologie, en pédiatrie du développement et du comportement, en psychologie et en médecine paramédicale qui travaillent en étroite collaboration avec des scientifiques en neuroimagerie, en génétique et en laboratoire.

Nous sommes soutenus par des installations de recherche MCRI de classe mondiale, notamment le laboratoire de bioinformatique translationnelle, le noyau de cellules souches, l'installation de modélisation des maladies médicamenteuses, les services de biobanque et le groupe d'imagerie du développement.

Avec une vision commune, nos chercheurs accélèrent notre compréhension des troubles neurodéveloppementaux et développent les nouvelles interventions dont nous avons besoin. Cela améliorera la vie des enfants et fournira des preuves pour conduire des changements de politique, donnant à toutes les familles australiennes l'accès à un diagnostic plus précis et à un traitement efficace et personnalisé.

Quels sont nos résultats ?

Jusqu'à présent, la recherche n'a pas réussi à trouver une cause unique à l'autisme. Notre travail commencera par examiner des troubles génétiques spécifiques pour lesquels l'autisme est un symptôme primaire, par exemple la neurofibromatose de type 1. En utilisant cette nouvelle approche de médecine de précision, nous fournirons :

  • compréhension du rôle des mécanismes génétiques dans l'autisme
  • un pipeline complet et multidimensionnel pour enquêter sur l'autisme
  • dépistage, diagnostic et traitement plus précis et plus précoces
  • des essais cliniques robustes pour développer des preuves à mettre en œuvre dans la pratique clinique.

Nous pensons que notre approche de l'autisme peut également être appliquée à d'autres troubles neurodéveloppementaux débilitants, notamment l'épilepsie, le TDAH, la déficience intellectuelle et la paralysie cérébrale.

Vous trouverez plus d'informations sur les projets spécifiques en cours dans les pages suivantes :


Gènes candidats identifiés à partir de populations de patients atteints de troubles neurodéveloppementaux (NDD) cliniquement diagnostiqués dans lesquels les mutations sont associées à un risque accru de développer des symptômes de NDD.

Protéines qui se lient à des motifs de séquence d'ADN spécifiques et régulent les niveaux transcriptionnels des gènes cibles pour déterminer l'identité et la fonction cellulaires.

Déséquilibre excitation-inhibition (E/I)

Perturbation de l'équilibre entre les pulsions excitatrices et inhibitrices qui provoque une surexcitation ou une sous-excitation des circuits neuronaux observée dans divers sous-types de troubles neurodéveloppementaux.

Stratification des patients

Répartition rationnelle des patients en sous-groupes, basée sur leurs métriques comportementales, leurs biomarqueurs et leurs informations génétiques, pour faciliter un diagnostic précis et un traitement ciblé.

Une approche de la médecine qui prend en compte les variabilités biologiques de chaque patient, telles que le sexe, la génétique et d'autres biomarqueurs, pour concevoir des schémas thérapeutiques personnalisés.

Modifications du chromosome, y compris la méthylation et les modifications des histones, qui régulent le niveau d'expression des gènes sans altérer la séquence d'ADN primaire.

Un processus de développement au cours duquel l'action du GABA passe d'excitatrice à inhibitrice, principalement due à l'altération de l'expression et de la fonction des transporteurs de chlorure NKCC1 et KCC2.

Signaux de rétroaction réglementaires impliquant des changements dans le nombre de synapses, la force synaptique et l'efficacité de la signalisation GABA qui stabilisent l'excitabilité et la fonction des réseaux neuronaux et neuronaux.

Petits interneurones multipolaires, avec de courtes dendrites ramifiées, qui envoient des projections à la couche 1 et fournissent une inhibition dendritique principalement pour les neurones pyramidaux de la couche 5 pour faciliter la rétro-inhibition.

Stade de développement souvent perturbé dans les troubles neurodéveloppementaux, et au cours duquel la connectivité du système nerveux est particulièrement sensible aux altérations à long terme par les stimuli environnementaux.

Plasticité de la dominance oculaire

Modifications des réponses relatives des neurones du cortex visuel à la stimulation des deux yeux en raison de la privation visuelle. Cette plasticité est déclenchée par des modifications de l'inhibition GABAergique.

Déficience intellectuelle liée à l'X

Un sous-ensemble de cas de déficience intellectuelle à prédominance masculine qui sont associés à l'hérédité de gènes mutants sur le chromosome X.

Mutations génétiques absentes au stade zygote mais présentes uniquement dans la descendance des cellules mutantes qui se produisent au cours du processus de développement.

Processus dynamique dans lequel plusieurs régions génomiques distales sont rapprochées par des interactions ADN-protéine pour fournir une base structurelle pour la régulation de la transcription des gènes à longue distance.

Une classification clinique des troubles neurodéveloppementaux (NDD) caractérisée par des phénotypes neurocomportementaux à motifs et des causes génétiques définies, y compris des aberrations chromosomiques, des variations du nombre de copies et des mutations monogéniques.

Phénomène visuel régulé par l'inhibition GABAergique dans lequel différentes images présentées à chaque œil rivalisent pour la prise de conscience, entraînant une perception alternée.

Nucléases effectrices de type activateur de transcription

(TALEN). DNases artificielles conçues par fusion d'un domaine de liaison à l'ADN effecteur de type activateur de transcription à un domaine de clivage de l'ADN dans le but de couper et d'éditer des séquences d'ADN spécifiques.

(PROTAC) Petites molécules conçues composées de deux classes de domaines distinctes : l'une qui engage l'ubiquitine ligase E3 et l'autre qui se lie aux protéines cibles pour la dégradation.

Calendrier d'observation pour le diagnostic de l'autisme

Un outil d'évaluation standardisé que les cliniciens peuvent utiliser pour diagnostiquer les troubles du spectre autistique chez les patients grâce à l'utilisation de séances de jeu semi-structurées ou d'entretiens.


Voir la vidéo: #chemierychle - Nukleotid (Août 2022).