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En quoi les voies de signalisation sont-elles spécifiques lorsque les messagers secondaires ne le sont pas ?

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Je suis étudiant en biochimie et physiologie et je sais que des messagers secondaires comme l'AMPc et l'IP3 sont utilisés dans des cascades de signalisation spécifiques. Cependant, elles et d'autres molécules peuvent innerver une variété de molécules effectrices, ce qui me fait me demander comment la spécificité est maintenue.

Par exemple, si l'activation de GPCRa/Gsa conduit à l'activation de PkAa, pourquoi ne conduit-elle pas à l'activation de PkAb ?


Biologie au lycée : comprendre les systèmes de second messager

Quel est le principal objectif des systèmes de messagerie secondaires ? En d'autres termes, que peut faire un messager secondaire dans le corps qu'un premier messager ne peut pas faire ?

Aucun de ceux-ci ne décrit le rôle unique des messagers secondaires.

Les messagers secondaires sont capables de se lier aux membranes en s'ancrant en un seul endroit, tandis que les messagers primaires flottent librement dans tout le corps cellulaire et ne sont pas fiables.

Les messagers secondaires aident les messagers primaires à traverser la bicouche phospholipidique en les rendant hydrophiles ou hydrophobes.

Les messagers secondaires peuvent occuper un espace supplémentaire dans une cellule, limitant ainsi la capacité d'autres réactions chimiques à interférer avec les processus cellulaires.

Les messagers secondaires sont capables de traverser la membrane cellulaire bicouche phospholipidique, alors que les messagers primaires ne le sont souvent pas.

Les messagers secondaires sont capables de traverser la membrane cellulaire bicouche phospholipidique, alors que les messagers primaires ne le sont souvent pas.

La capacité principale des messagers secondaires est leur capacité à quitter la membrane cellulaire et à traverser la bicouche phospholipidique en étant sélectivement hydrophiles ou phobiques, permettant ainsi la sortie. Cela permet, par exemple, un effet de cascade qui amplifie considérablement la force du signal de messager primaire d'origine.

Exemple de question n° 2 : Comprendre les deuxièmes systèmes de messagerie

Lequel des éléments suivants n'est PAS un exemple de seconde molécule messagère ?

Tous les exemples énumérés sont considérés comme des seconds messagers, à l'exception de la protéine kinase C, qui interagit avec les voies des seconds messagers en tant qu'effecteur, cependant, ce n'est pas un second messager lui-même.

Rappelons que les seconds messagers sont utilisés pour amplifier les signaux au sein de la cellule. Un ligand peut se lier à un récepteur à la surface cellulaire afin d'activer une cascade de signalisation. Les seconds messagers aideront à propager cette cascade dans tout le cytosol. Les messagers aident essentiellement à transférer le signal du récepteur sur la membrane cellulaire aux protéines du cytosol qui seront finalement affectées.

Exemple de question n° 3 : Comprendre les deuxièmes systèmes de messagerie

Les cascades de second messager peuvent être déclenchées par la liaison d'un ligand extracellulaire à un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) transmembranaire.

Lequel des énoncés suivants décrit le mieux ce qui arrive au GPCR après qu'un ligand s'y soit lié ?

Le GPCR est libéré de la membrane et pénètre dans l'espace intracellulaire pour déclencher des cascades de signalisation en aval

Le GPCR reste inchangé, car aucune modification covalente n'a été apportée

Le GPCR subit un changement de conformation, rendant un site de liaison disponible pour une protéine G dans le cytosol

Le GPCR devient inactivé

Le GPCR s'ouvre pour permettre un afflux d'ions sodium (Na + )

Le GPCR subit un changement de conformation, rendant un site de liaison disponible pour une protéine G dans le cytosol

Les récepteurs couplés aux protéines G commencent la voie de transduction du signal en interagissant avec les protéines G intracellulaires. Cette interaction n'est pas possible jusqu'à ce qu'un ligand force un changement de conformation dans le GPCR, libérant ainsi un site pour la liaison de la protéine G. Cette interaction permet à la protéine G d'échanger un GDP contre un GTP, activant ainsi la protéine G et continuant la transduction du signal.

Exemple de question n°1 : Comprendre les systèmes Second Messenger

Lequel des éléments suivants n'est PAS un avantage principal de l'utilisation de seconds messagers pour transduire les signaux dans une cellule ?

Les seconds messagers éliminent la nécessité pour les molécules de traverser la membrane semi-perméable

Des seconds messagers permettent d'amplifier le signal

Les seconds messagers peuvent activer plus d'une voie

Les seconds messagers donnent aux cellules un accès direct au matériel extracellulaire en perméabilisant la membrane

Les seconds messagers permettent une modulation fine du signal par diverses enzymes intracellulaires

Les seconds messagers donnent aux cellules un accès direct au matériel extracellulaire en perméabilisant la membrane

Le ligand se lie au récepteur sur son extrémité extracellulaire, donc le ligand lui-même n'entre jamais dans la cellule ou ne passe à travers la membrane. Les seconds messagers permettent à la cellule de « savoir » ce qui se passe à l'extérieur, mais ces molécules extracellulaires ne pénètrent pas directement dans la cellule.

Toutes les autres réponses décrivent les avantages du deuxième système de messagerie.

Exemple de question n°1 : Comprendre les systèmes Second Messenger

Lequel des éléments suivants n'est PAS un exemple de deuxième messager ?

Ce sont tous des seconds messagers.

Les seconds messagers sont des molécules de signalisation intracellulaires. L'épinéphrine est une hormone qui est libérée dans la circulation sanguine et n'est donc jamais à l'intérieur de la cellule. L'AMPc, le Ca 2+ et l'IP3 sont tous des exemples de seconds messagers. Ils répondent aux messagers primaires - qui sont souvent des hormones - en amplifiant leurs effets et/ou en activant des effecteurs en aval.

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Voie de signalisation du calcium

Le calcium (Ca 2+ ) sert de second messager omniprésent chez tous les eucaryotes. Pour un nombre toujours croissant de processus biologiques, il a été constaté que des changements définis dans le temps et dans l'espace de la concentration de Ca 2+ dans le cytoplasme ou dans des organites définis se produisent à un moment ou à un autre. L'importance de la voie de signalisation Ca 2+ pour la mise en œuvre de l'information fournie par Ca 2+ a été de plus en plus appréciée, et plusieurs familles distinctes de protéines de détection de Ca 2+ ont été identifiées et caractérisées.

Un aperçu de la voie de signalisation du calcium

Ca 2+ est un signal intracellulaire très polyvalent capable de réguler de nombreux processus différents. Sa distribution dans les espaces intra et extracellulaires rend les pompes et canaux spécialisés nécessaires à son fonctionnement et à sa mobilisation, ainsi que l'influence de la dépolarisation ou de la repolarisation cellulaire. De plus, la quantité et la durée du flux de Ca 2+ détermineront le type et la durée de son effet sur la signalisation intracellulaire. La signalisation Ca 2+ régit non seulement la régulation intracellulaire, mais semble également contribuer à la propagation du signal à longue distance ou même à l'organisme et à la régulation de la réponse physiologique. La signalisation du Ca 2+ est façonnée par une interaction intime de canaux et de transporteurs, et les composants individuels importants qui y contribuent ont été identifiés et caractérisés. Il est traduit par une boîte à outils élaborée de protéines de liaison au Ca 2+, dont beaucoup fonctionnent comme des capteurs de Ca 2+, en réponses définies en aval.

La voie de signalisation Ca 2+ se produit entre les cellules de deux manières :

  • Premièrement, l'autonomie cellulaire du Ca 2+ peut être contournée par les canaux de jonction lacunaire (connexine), comme cela se produit souvent dans l'épithélium et les cardiomyocytes.
  • Deuxièmement, plus communément, la signalisation de cellule à cellule est effectuée par des canaux ioniques dépendants de l'émetteur, généralement Ca2+ perméant (par exemple, NMDA, nicotinique, ionotrope purinergique). Les canaux Ca 2+ voltage-dépendants (CaV) augmentent rapidement le Ca 2+ périplasmique qui à son tour déclenche des machines de fusion de protéines (par exemple, des synaptotagmines et des complexes SNARE), permettant aux vésicules contenant des molécules émettrices de fusionner avec la membrane plasmique. De petites molécules (ATP, acétylcholine) et des acides aminés simples (p. Ces événements médiés par le Ca 2+ dominent une grande partie des neurosciences, et les corollaires sont maintenant appréciés dans la communication extracellulaire entre presque tous les types de cellules.

Figure 1. Les canaux ioniques perméables au Ca 2+.

Processus et régulation de la voie de signalisation du calcium

Le récepteur couplé aux protéines G (GPCR) active la phospholipase C (PLC β) et RTK active le PLC γ clivent le phosphatidylinositol 4, 5 bisphosphate (PIP2) en 1, 4, 5-inositol trisphosphate (IP3) et diacylglycérol (DAG). Ca 2+ se lie au domaine C2 des sous-types PKCα, 1, 2 et initiant la translocation vers la membrane, où la liaison coïncidente avec le DAG active la protéine kinase C (PKC). La DAG kinase sensible au Ca 2+ phosphoryle le DAG pour produire de l'acide phosphatidique, tandis que la DAG lipase convertit le DAG en acide arachidonique, générant ainsi une multitude de molécules bioactives.

Le Ca 2+ peut être directement libéré dans le nucléoplasme via le récepteur IP3 (IP3R) et le récepteur de la ryanodine (RYR). La protéine phosphatase calcineurine (CaN) sensible au Ca 2+ active le facteur de transcription NFAT, qui joue un rôle essentiel dans le processus de la voie de signalisation du Ca 2+. Plusieurs facteurs de transcription différents et leurs kinases en amont sont régulés par le calcium. Cependant, la transcription n'est souvent pas directement contrôlée par les ions calcium mais nécessite l'implication de molécules de signalisation et d'adaptateurs spécifiques, qui sont activés par le calcium à l'intérieur ou à l'extérieur du noyau. Ainsi, plusieurs voies existent par lesquelles le calcium peut relayer un message vers la machinerie de transcription nucléaire. Par exemple, la présence de calcium nucléaire a été démontrée comme une exigence pour l'induction d'une transcription génique médiée par la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB) dépendante de l'activité. L'une des voies les plus largement utilisées est l'activation médiée par le calcium des cascades de protéines kinases dans le cytoplasme, telles que la formation de Calmoduline (CALM) en CaMKII et CaMKIV et leur translocation ultérieure dans le noyau.

La cascade ERK1/2-MAPK est une cible majeure des signaux calciques évoqués de manière synaptique, au cours desquels Ras et PKC sont nécessaires pour produire une activité physiologiquement pertinente de ERK1/2 en activant Raf et MEK1/2. La PKC régule le signalosome CARMA1-Bcl 10-Malt1 pour activer IKK, qui libère le facteur de transcription (p50/p65) d'IKB. ERK1, p50 et p65 jouent un rôle important dans l'expression des gènes et contrôlent l'activité de nombreux substrats de signalisation intracellulaire différents dans le noyau.

Voie de signalisation du calcium en physiologie

La voie de signalisation Ca 2+ fonctionne dans de nombreux modes différents, lui permettant ainsi de fonctionner sur une large plage dynamique. Il peut déclencher une exocytose aux terminaisons synaptiques en quelques microsecondes et une contraction musculaire en quelques millisecondes, alors qu'à l'autre extrémité de l'échelle, il peut fonctionner en quelques minutes à quelques heures pour piloter des processus tels que la transcription des gènes et la prolifération cellulaire. Une large gamme de voies de signalisation Ca 2+ délivre les signaux spatiaux et temporels Ca 2+ nécessaires pour contrôler les fonctions spécifiques de différents types cellulaires. La libération de Ca 2+ par l'InsP3 (inositol 1/4/5-trisphosphate) joue un rôle central dans nombre de ces voies de signalisation. Les processus transcriptionnels en cours maintiennent l'intégrité et la stabilité de ces voies de signalisation spécifiques aux cellules. Cependant, ces systèmes homéostatiques sont hautement plastiques et peuvent subir un processus de remodelage phénotypique, entraînant des signaux Ca 2+ trop élevés ou trop bas. Une telle dérégulation subtile des signaux Ca 2+ a été liée à certaines des principales maladies chez l'homme telles que les maladies cardiaques, la schizophrénie, le trouble bipolaire (TB) et la maladie d'Alzheimer (MA).


LE RLE DU SYSTÈME DE MESSAGERIE SECONDAIRE DANS LA TRANSDUCTION DE SIGNAUX

À propos des auteurs :
M. Salahuddin Mohammed
Professeur agrégé de pharmacologie, Collège des sciences de la santé,
Département de pharmacie, Université Mizan Tepi,
Mizan Teferi, Éthiopie.
[email protected]

introduction
Le système messager secondaire fait partie du processus de signalisation cellulaire dans lequel des protéines de différents types sont activées par la génération de molécules de signalisation diffusibles. Les protéines activées participent alors à une réponse cellulaire.
Les seconds messagers sont produits de manière catalytique en réponse aux signaux extracellulaires (messagers primaires) et amplifient leur réponse, ainsi les seconds messagers font partie des cascades de transduction des signaux.

PIÈCE D'IDENTITÉ: PHARMATUTEUR-ART-2031

Dans le processus de transduction, le signal extracellulaire est transmis d'une molécule intracellulaire à une autre via les messagers secondaires jusqu'à ce que le comportement cellulaire change et que le cytosquelette soit modifié dans une nouvelle configuration.

Activation du récepteur lié à la protéine G
Les récepteurs liés aux protéines G activent une classe de protéines liées à la membrane qui migrent ensuite dans le plan de la membrane plasmique, initiant les effets de cascade. Cela entraîne une altération enzymatique et génère une multitude de signaux supplémentaires, appelés seconds messagers.


Figure 2: Activation des récepteurs de la protéine G

· Lorsque la protéine G est activée, elle se dissocie en deux protéines de signalisation.

· Une fois la régulation de la protéine cible terminée, la sous-unité α de la protéine G s'éteint en hydrolysant le GTP lié en GDP par la GTPase. Ensuite, la réassociation des complexes et a lieu, rendant la protéine G prête à se coupler avec d'autres récepteurs.


Figure 3: Cycle d'activation des protéines G par les récepteurs couplés aux protéines G

EXIGENCES POUR UN COMPOSÉ POUR AGIR COMME UN DEUXIÈME MESSAGER

  • Au cours de la liaison hormone-récepteur, la concentration du second messager devrait augmenter afin d'exercer l'effet biologique.
  • Lorsque l'hormone est supprimée, la concentration du second messager et la réponse biologique montrée par l'hormone devraient diminuer en concentration et en activité.

type de molécules de signalisation intracellulaire

Ils sont produits en fonction de l'interaction des protéines G avec les enzymes cibles, comme indiqué ci-dessous :

ENZYME CIBLE

MOLÉCULE DE SIGNALISATION INTRACELLULAIRE PRODUITE

Tableau 1: Types de molécules de signalisation intracellulaire

JE. AMP CYCLIQUE COMME MESSAGER SECONDAIRE

L'adénosine monophosphate cyclique-3',5' est le deuxième messager de la cascade de signalisation intracellulaire. Une grande variété de stimuli exogènes, tels que les hormones, les neurotransmetteurs, les signaux physiques et chimiques contrôlent le niveau intracellulaire de nucléotides cycliques en régulant les systèmes enzymatiques directement ou indirectement. Ces effets physiologiques sont exercés par la liaison à un certain nombre de protéines, notamment les protéines kinases dépendantes des nucléotides cycliques, les canaux nucléotidiques cycliques et les phosphodiestérases régulées par les nucléotides cycliques. L'état phosphorylé de diverses protéines et nucléotides cycliques est contrôlé par des signaux extracellulaires.

Le mécanisme de régulation de l'adénylyl cyclase est une transduction de signal typique dépendante de la protéine G.


Figure 4 : Activation AMP cyclique

La source: revue-univers.ca/F11-monocell.htm

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Régulation par les sous-unités de la protéine G
La protéine G se compose de deux sous-unités fonctionnelles, Gs (protéine stimulatrice) et Gje (protéine inhibitrice). Le GTP lié G s'associe à l'adénylyl cyclase et stimule la vitesse de synthèse de l'AMPc et au contraire le GTP lié au Gje suis inhibe l'activité catalytique.

La régulation des différents types d'adénylylcyclases est donnée ci-dessous :

MODE DE REGULATION

TYPES D'ADÉNYLYL CYCLASE

PROTÉINE KINASE C

PROTÉINE KINASE A

Tableau 2: Régulation de l'AMP cyclique par les protéines G

Régulation par le calcium
Des études récentes ont montré que certaines adénylylcyclases sont régulées par le calcium/calmoduline. Les enzymes de type 1,3,8 sont stimulées par le calcium. Les types 4 et 2 ne sont pas sensibles au calcium. Les types 5 et 6 semblent être inhibés par de faibles concentrations de calcium libre.

Régulation par phosphorylation
L'adénylyl cyclase est une cible directe pour la phosphorylation par la protéine kinase C, elle modifie la réactivité à la régulation de la protéine G. Les isoformes d'adénylyl cyclase sont régulées de manière différentielle par la phosphorylation dépendante de la protéine kinase A.

La régulation des adénylylcyclases par les protéines kinases est également liée au mécanisme de régulation des protéines kinases comprenant divers facteurs de croissance et d'autres voies d'activation. Ainsi, le système d'adénylylcyclases est impliqué dans de nombreux systèmes de transduction de signaux.


Figure 5 : Effets de l'AMP cyclique en tant que messager secondaire

Certains effets de la phosphorylation des protéines par la protéine kinase dépendante de l'AMPc sont répertoriés dans le tableau ci-dessous :

Phosphorylase kinase

Phosphorylation de la phosphorylase et dégradation du glycogène

Glycogène synthétase

Inhibition de la synthèse du glycogène

Triglycéride lipase sensible aux hormones

Stimulation de la dégradation des triglycérides

Kinase à chaîne légère de myosine à chaîne lisse

Inhibition de la contraction

Phospholamban

Augmentation de l'absorption du calcium dans le réticulum sarcoplasmique du muscle cardiaque

Tableau 3: Effets de la phosphorylation des protéines par la protéine kinase dépendante de l'AMP cyclique.

II. MESSAGERS SECONDAIRES DÉRIVÉS DES LIPIDES : IP3 ET DAG
Dans ce système de signalisation en cascade, les signaux extracellulaires activent la phospholipase C au lieu de l'adénylyl cyclase via les récepteurs de la protéine G, ce qui entraîne la voie inositol-phospholipide qui se déroule comme suit :

1. La phospholipase C activée clive le PIP2 en DAG et IP3


Figure 6 : Formation de la propriété intellectuelle3 et DAG de PIP2

2. IP3 étant une molécule de sucre hydrophile diffuse dans le cytosol et se fixe au réticulum endoplasmique et ouvre les canaux calciques intégrés dans le réticulum endoplasmique pour provoquer une forte augmentation de la concentration cytosolique de calcium libre.

3. Le DAG avec le calcium libéré active la protéine kinase C (PKC) provoquant sa translocation du cytosol à la membrane plasmique.

4. La PKC phosphoryle un ensemble de protéines intracellulaires pour exercer leurs effets.


Image 7 : Activation de la propriété intellectuelle3 comme messager secondaire

QUELQUES PREMIERS MESSAGERS QUI ACTIVENT LA PANNE PI

CIBLES CIBLES

EFFETS PHYSIOLOGIQUES

Adrénaline, ATP Vasopressine

Acétylcholine

Acétylcholine

Tableau 4 : Premiers messagers qui activent la panne PI.

EFFETS DE LA LIBÉRATION DE CALCIUM DANS LE CORPS
Le calcium joue un rôle important dans le développement embryonnaire, agit sur le muscle squelettique et provoque la contraction. Il agit également sur les cellules nerveuses (cellules sécrétoires) et déclenche la sécrétion.

Le calcium agit indirectement par l'intermédiaire de protéines transductrices où le calcium se lie à la calmoduline et ce complexe active les protéines cibles.

III. SIGNALISATION c-BPF : OXYDE NITRIQUE et PEPTIDES NATURELS AURICULAIRES
Plusieurs hormones comme l'insuline, l'ocytocine élèvent les niveaux de cGMP. Les effets montrés par le cGMP sont opposés à ceux montrés par le cAMP et l'augmentation du cGMP s'accompagne souvent d'une diminution des niveaux de cGMP.

Oxyde nitrique et sinalisation cGMP:
Le complexe Ca-calmoduline entraîne l'activation de l'oxyde nitrique synthase, entraînant la libération d'oxyde nitrique (NO). L'effet du NO sur le muscle lisse est médié par le cGMP comme suit :


Figure 8: Effet du NO sur le muscle lisse médié par cGMP

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Atrial Naturetic Factor (ANF) et autres peptides :
Le facteur naturetique auriculaire est libéré des granules de tissu auriculaire cardiaque et utilise le cGMP comme second messager. Lorsque la teneur en cGMP augmente, elle active la guanylate cyclase liée à la membrane et induit la protéine kinase dépendante du cGMP, qui médie l'activation de l'ANF en modifiant la forme des sous-unités du site régulateur et catalytique. La stimulation de celle-ci provoque ensuite la relaxation du muscle lisse.


Figure 9 : GMP cyclique comme messager secondaire

LES RÉFÉRENCES
Liens Internet
1. biochem.mpg.de/. /index.html
2.universe-review.ca/F11-monocell.htm
3. biochem.mpg.de/. /index.html

Livres
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Calcium Channels and SNARE Proteins

Z.-H. Sheng , A.G.M. Leenders , in Encyclopedia of Neuroscience , 2009

Modulation of the SNARE–Synprint Interaction

Second-messenger-activated regulation of neurotransmitter release via modulation of protein interactions within the exocytotic apparatus has a potentially important role in synaptic plasticity. Several protein kinases, including PKA, PKC, PKG, and CaMKII, are expressed in presynaptic terminals. Ca 2+ channels and the SNARE proteins are phosphorylated by one or more of these kinases. Original in vitro biochemical studies by Yokoyama and colleagues revealed that phosphorylation of the synprint peptide with PKC and CaMKII strongly inhibits its binding to recombinant syntaxin-1A and SNAP-25 and also prevents its association with the native SNARE complex isolated from rat brain homogenates. Moreover, subsequent functional studies in both the Tsien and Zamponi laboratories consistently showed that PKC phosphorylation blocks the negative shift of steady-state inactivation of Cav2.2 channels, possibly by a reduced binding of syntaxin-1 to the synprint site. These studies suggest that phosphorylation of the synprint site by PKC or CaMKII may serve as a biochemical switch for the SNARE–synprint interactions, and thus phosphorylation is a candidate presynaptic mechanism for the regulation of neurotransmitter release.

Yokoyama and colleagues recently reported a more detailed analysis of these phosphorylation sites. The synprint site of Cav2.2 channels consists of two separate microdomains, each of which binds syntaxin-1 and SNAP-25 in vitro and is regulated by PKC phosphorylation at serines 774 and 898 and by CaMKII phosphorylation at serines 784 and 896. Each phosphorylation site can control syntaxin-1 and SNAP-25 binding to half of the synprint site, suggesting a bipartite structure for the synprint domain. However, phosphorylation of the intact Cav2.2 channels before exposure to syntaxin-1A reduces the binding affinity to syntaxin-1A, but does not completely prevent it or cause its dissociation. These observations are consistent with the functional study, in which PKC activation in the transfected tsA-201 cells does not completely dissociate syntaxin-1A from the channels, but does completely reverse the negative shift of steady-state inactivation caused by syntaxin-1A. Altogether, these findings support a notion that while PKC phosphorylation of Cav2.2 channels is sufficient to block the syntaxin-mediated modulation of channel function, it destabilizes but not completely disrupts its physical interaction with syntaxin-1A. As PKC phosphorylation reverses the syntaxin-1A effect on channel inactivation, this mechanism might contribute to increased Ca 2+ entry at sites near docked vesicles, thus enhancing the effectiveness of Ca 2+ influx during neurotransmission.


G-Protein Coupled Receptors

G-Protein Coupled Receptor 7TM4 (GPCR)

Another major class of signal transduction pathway involves Heterotrimeric G proteins, which are members of the superfamily of GTPases known as the G proteins. These proteins have the ability to bind and hydrolyze guanine nucleotides GTP and GDP. The monomeric G proteins are essential in a few key processes like signal transduction, translation, protein targeting, and the growth of actin microfilaments.

The signal transduction pathways that many G proteins participate in consist of three components depicted in. G protein-coupled receptors (GPCRs) are transmembrane proteins that bind hormone ligands on the extracellular side, and induce a conformation inside the cell on the cytoplasmic face of the membrane. This binding of the ligand activates the G protein to in turn activate or inhibit a transmembrane enzyme called Adenylate cyclase (AC).

Activated Adenylate cyclase synthesizes a compound called adenosine-3 ,5 -cyclic monophosphate (3’, 5’ -cyclic AMP or cAMP) from ATP. cAMP, activates numerous cellular processes by binding and activating a variety of proteins. cAMP is also known as a deuxième messager because it intracellulary transmits a signal originated by an extracellular ligand.

“G Protein-coupled receptor” Image created by Lecturio

G Protein-coupled receptors contain seven transmembrane helices

G protein-coupled receptors (GPCRs), such as the β2-adrenergic receptor depicted in, exists as integral membrane proteins with seven transmembrane α-helices. The N-and C-terminal amino acid residues vary in sequence and participate in ligand binding on the extracellular face of the cell and confer a Heterotrimeric G protein function on the cytoplasmic side. Many of these proteins are posttranslationally modified by N-glycosylation and/or by the palmitoylation of a cysteine residue, making them lipid-linked glycoproteins.

There are few other structural similarities between GPCR binding sites other than the general location. They function much like hemoglobin, which is an allosteric protein that alternates between two discrete conformations.

Adenylate cyclase synthesizes cAMP to activate protein kinase A

Protein Kinase A (PKA) is activated when it binds four molecules of cAMP, which is a polar molecule capable of acting as a freely diffusing second messenger. Protein Kinase A is an enzyme that specifically phosphorylates serine and threonine residues of many cellular proteins containing the consensus kinase-recognition sequence Arg-Arg-X-Ser/Thr-Y, where Ser/Thr is the phosphorylation site, X is any small residue, and Y is a large hydrophobic residue.

In the absence of cAMP, PKA is an inactive heterotetramer consisting of two regulatory and two catalytic subunits, R2C2. cAMP binds to the regulatory subunits to cause the dissociation of active catalytic monomers. The intracellular concentration of cAMP, therefore, determines the fraction of PKA in its active form and thus the rate at which it phosphorylates its substrates.

The targets of PKA include enzymes involved in glycogen metabolism. For example, when epinephrine binds to the β-adrenergic receptor of a muscle cell, the sequential activation of a heterotrimeric G protein, adenylate cyclase, and PKA leads to the activation of glycogen phosphorylase, thereby making glucose- 6-phosphate available for glycolysis in a “fight-or-flight” response. In the end, signaling activity is limited by the destruction of the second messenger, cAMP.


Binding Initiates a Signaling Pathway

After the ligand binds to the cell-surface receptor, the activation of the receptor’s intracellular components sets off a chain of events that is called a signaling pathway or a signaling cascade. This process is sometimes called signal transduction. Dans un voie de signalisation, second messengers, enzymes, and activated proteins interact with specific proteins, which are in turn activated in a chain reaction that eventually leads to a change in the cell’s environment (Figure 1). The events in the cascade occur in a series, much like a current flows in a river. Interactions that occur before a certain point are defined as upstream events, and events after that point are called downstream events.

Question de pratique

Figure 1. The epidermal growth factor (EGF) receptor (EGFR) is a receptor tyrosine kinase involved in the regulation of cell growth, wound healing, and tissue repair. When EGF binds to the EGFR, a cascade of downstream events causes the cell to grow and divide. If EGFR is activated at inappropriate times, uncontrolled cell growth (cancer) may occur.

In certain cancers, the GTPase activity of the RAS G-protein is inhibited. This means that the RAS protein can no longer hydrolyze GTP into GDP. What effect would this have on downstream cellular events?

Signaling pathways can get very complicated very quickly because most cellular proteins can affect different downstream events, depending on the conditions within the cell. A single pathway can branch off toward different endpoints based on the interplay between two or more signaling pathways, and the same ligands are often used to initiate different signals in different cell types. This variation in response is due to differences in protein expression in different cell types. Another complicating element is signal integration of the pathways, in which signals from two or more different cell-surface receptors merge to activate the same response in the cell. This process can ensure that multiple external requirements are met before a cell commits to a specific response.

The effects of extracellular signals can also be amplified by enzymatic cascades. At the initiation of the signal, a single ligand binds to a single receptor. However, activation of a receptor-linked enzyme can activate many copies of a component of the signaling cascade, which amplifies the signal.


Mating of Yeast

Haploid yeast are either a-type or α-type which corresponds to a pheromone produced in order to attract the opposite type. Each yeast type have specific transcriptional programs:

  • a-specific transcriptional program (expressing STE2 /repressing STE3)
  • α-specific transcriptional program (expressing STE3/repressing STE2)

STE2 and STE3 correspond to GPCRs that recognize α-factor and a-factor respectively. When a yeast senses the cognate pheromone, the morphology is altered to migrate towards the signal. The yeast are said to adopt a “schmoo” shape during this activation. The haploid yeast will fuse and form a diploid yest.


Functions and Types of Hormones

The information below was adapted from OpenStax Biology 37.2, and OpenStax Biology 9.2

The rest of this reading focuses on chemical signaling via hormones (endocrine signaling). Though we tend to think of them as associated with animals, hormones function in cell signaling in all multicellular organisms and, arguably, even in single-celled microbes (more on that at the end of this reading). Hormones are defined by shared fonction rather than shared structure. A molecule is a hormone if it:

  • is secreted from a cell or gland into the vascular system (or environment, in the case of microbes)
  • acts on distant cells in other locations in the body (or community, in the case of microbes)
  • causes large effects even with only small amounts of the molecule
  • causes a response only in specific target cells
  • causes a characteristic response (always the same response in a given set of circumstances)
  • is part of a feedback loop (either positive or negative)

Hormones regulate many different functions, including homeostasis, development, reproduction, and stress. They cause responses via a number of pathways, including changes in gene expression and/or activity levels of proteins already present in the cell. Hormones are also highly specific: even though hormones circulate throughout the body and come into contact with many different cell types, they only affect cells that possess the necessary receptors. Receptors for a specific hormone may be found on many different cells or may be limited to a small number of specialized cells. Cells can have many receptors for the same hormone but often also possess receptors for different types of hormones. The number of receptors that respond to a hormone determines the cell’s sensitivity to that hormone, and the resulting cellular response. Additionally, the number of receptors that respond to a hormone can change over time, resulting in increased or decreased cell sensitivity.

As noted above, hormones are defined by a common function rather than a common structure, and there are four general structural classes of hormones:

  • peptide hormones are small proteins
  • amino acid-derived hormones are modified amino acids (the building blocks of proteins)
  • hormones stéroïdes are small organic compounds with characteristic carbon ring structures
  • gashormones are gases capable of acting like ligands

Why do these categories matter? It has to do with how and where the hormone interacts with the cell receptor. Peptide and amino acid-derived hormones tend to be hydrophilic (soluble in water), and thus cannot cross the cell’s hydrophobic plasma membrane. Thus these hormones bind to receptors on the cell’s surface. In contrast, steroid and gas hormones are both able to cross the plasma membrane because they are petit et nonpolar their receptors are located within the cell.


Suggestions

You would rightly ascertain that we highly recommend this book. As with any book, some room for improvements in the next version of the book are apparent. More coverage should be devoted to acetylation of proteins other than histones as this modification has been shown to be as ubiquitous as phosphorylation. The authors do acknowledge this when they state that “given the importance of this [acetylation] modification to a variety of other proteins, the terms lysine acetyl transferase (KAT) and lysine deacetylase (KDAC) are more accurate [compared to the term histone acetyl transferase].” Given its importance, Chapter 3, Signaling Enzymes and Their Allosteric Regulation, should be broken into two chapters. This would be less intimidating to students. One suggestion would be to include enzyme catalysis and its regulation by allosterism and phosphorylation state as one chapter, and G protein signaling and its regulation in a second.

As mentioned above, questions at the end of all chapters are too generic and could be improved by writing questions based on the signal transduction research literature. The book would also benefit by placing Chapter 13, Methods for Studying Signaling Proteins and Networks, immediately after Chapter 3. More discussion and problems should be devoted to interpreting Western blots, pull downs, and immunoprecipitation assays in deciphering the complexities of the interactome. Chapter 12 could benefit from a section on neural signaling, a topic of immense interest to students who increasingly express interest in the neurosciences. Likewise, Chapter 9, Regulated Protein Degradation, would benefit from a treatment of caspase activation by the inflammasome. Finally, mathematical modeling of signaling pathways using free programs (such as COPASI and Cell Designer) should be discussed. Those who adopt this book could easily include their own supplementary materials to address these issues.

In summary, we would highly recommend this book to faculty who wish to teach a coordinated and cohesive course in signal transduction. It could be used as a text for upper division undergraduate or graduate students with appropriate supplementation with research articles for each. It is also a great resource for faculty who wish to refresh their understanding of this complicated field. It could be used in support, but not as a primary text, for modern courses in systems or chemical biology. From a student perspective, this text was useful in identifying common patterns in the molecular events that mediate signaling pathways. This provides the basis for an intuitive understanding of pathways that allows for a better understanding of the complex ones found in the literature.


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