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Quel est le mécanisme réel par lequel ApoA-1 Milano présente son phénotype ?

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ApoA-1Milan est une variante de la protéine apolipoprotéine A-I qui a été découverte par l'Université de Milan lors du séquençage du génome de ceux originaires du village de Limone sul Garda. Il a été démontré que la mutation réduisait considérablement la survenue de maladies cardiovasculaires chez les personnes qui en sont porteuses. De nombreuses recherches ont été investies dans le développement d'un moyen d'administrer une version synthétique de cette protéine aux tissus des personnes souffrant déjà de maladies cardiovasculaires.

En règle générale, avec des variantes de protéines aussi importantes que celle-ci, il y aurait un consensus ou une théorie sur les raisons pour lesquelles la variante fonctionne de la manière dont elle le fait. Par exemple, la mutation G171V dans le gène LRP5 entraîne une variante du récepteur de la protéine LRP5 qui réduit la capacité de l'inhibiteur DKK1 à s'y lier, ce qui entraîne une plus grande signalisation Wnt canonique induite par LRP5, qui augmente la formation osseuse induite par la charge, ce qui augmente masse/densité osseuse.

Ainsi, une mutation connue avec comme conséquence une variante de protéine connue, dont la différence structurelle exacte est connue, et la conséquence intermoléculaire exacte de cette différence est connue, et enfin le phénotype résultant est également connu.

Mais dans le cas de l'ApoA-1Milan Je ne trouve aucune littérature concernant la conséquence intermoléculaire spécifique de cette variante qui confère un risque réduit de phénotype de maladie cardiovasculaire. Les grandes sociétés pharmaceutiques sont allées jusqu'à injecter la protéine variante dans des êtres humains vivants, car sa nature bénéfique est si définitive, mais il ne semble pas y avoir de consensus quant à comment cette variante est bénéfique?


Contenu

Les termes suivants sont similaires, mais distincts, tant dans l'orthographe que dans le sens, et peuvent être facilement confondus : artériosclérose, artériolosclérose et athérosclérose. Artériosclérose est un terme général décrivant tout durcissement (et perte d'élasticité) des artères moyennes ou grosses (du grec ἀρτηρία (artēria) 'artère', et (sklérose) « durcissement ») artériolosclérose est tout durcissement (et perte d'élasticité) des artérioles (petites artères) athérosclérose est un durcissement d'une artère spécifiquement dû à une plaque d'athérome (du grec ancien ἀθήρα (athûra) 'gruau'). Le terme athérogène est utilisé pour les substances ou les processus qui provoquent la formation d'athérome. [13]

L'athérosclérose est asymptomatique pendant des décennies car les artères s'agrandissent à tous les emplacements de la plaque, il n'y a donc aucun effet sur le flux sanguin. [14] Même la plupart des ruptures de plaque ne produisent pas de symptômes jusqu'à ce qu'un rétrécissement ou une fermeture suffisant d'une artère, en raison de caillots, se produise. Les signes et symptômes n'apparaissent qu'après un rétrécissement ou une fermeture sévère qui entrave suffisamment le flux sanguin vers différents organes pour induire des symptômes. [15] La plupart du temps, les patients ne réalisent qu'ils ont la maladie que lorsqu'ils présentent d'autres troubles cardiovasculaires tels qu'un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque. Cependant, ces symptômes varient toujours en fonction de l'artère ou de l'organe touché. [16]

Les anomalies associées à l'athérosclérose commencent dans l'enfance. Des lésions fibreuses et gélatineuses ont été observées dans les artères coronaires d'enfants âgés de 6 à 10 ans. [17] Des stries graisseuses ont été observées dans les artères coronaires de jeunes âgés de 11 à 15 ans, [17] bien qu'elles apparaissent à un âge beaucoup plus jeune dans l'aorte. [18]

Cliniquement, étant donné l'élargissement des artères pendant des décennies, l'athérosclérose symptomatique est généralement associée aux hommes dans la quarantaine et aux femmes dans la cinquantaine à la soixantaine. Sous-cliniquement, la maladie commence à apparaître dans l'enfance et est rarement déjà présente à la naissance. Des signes visibles peuvent commencer à se développer à la puberté. Bien que les symptômes soient rarement présentés chez les enfants, le dépistage précoce des maladies cardiovasculaires chez les enfants pourrait être bénéfique à la fois pour l'enfant et ses proches. [19] Alors que la maladie coronarienne est plus répandue chez les hommes que chez les femmes, l'athérosclérose des artères cérébrales et les accidents vasculaires cérébraux affectent également les deux sexes. [20]

Un rétrécissement marqué des artères coronaires, responsables de l'apport de sang oxygéné vers le cœur, peut produire des symptômes tels que des douleurs thoraciques d'angine de poitrine et un essoufflement, des sueurs, des nausées, des étourdissements ou des étourdissements, un essoufflement ou des palpitations. [16] Les rythmes cardiaques anormaux appelés arythmies – le cœur battant trop lentement ou trop rapidement – ​​sont une autre conséquence de l'ischémie. [21]

Les artères carotides irriguent le cerveau et le cou. [21] Un rétrécissement marqué des artères carotides peut se manifester par des symptômes tels qu'une sensation de faiblesse, une incapacité à penser correctement, des difficultés à parler, des étourdissements et des difficultés à marcher ou à se tenir droit, une vision floue, un engourdissement du visage, des bras , et les jambes, maux de tête sévères et perte de conscience. Ces symptômes sont également liés à un accident vasculaire cérébral (mort de cellules cérébrales). L'AVC est causé par un rétrécissement ou une fermeture marqué des artères allant au cerveau. Le manque d'approvisionnement en sang adéquat entraîne la mort des cellules du tissu affecté. [22]

Les artères périphériques, qui irriguent les jambes, les bras et le bassin, subissent également un rétrécissement marqué en raison de la rupture de la plaque et des caillots. Les symptômes du rétrécissement marqué sont un engourdissement dans les bras ou les jambes, ainsi que la douleur. Un autre endroit important pour la formation de plaque est les artères rénales, qui irriguent les reins. L'apparition et l'accumulation de plaques entraînent une diminution du flux sanguin rénal et une maladie rénale chronique, qui, comme toutes les autres zones, sont généralement asymptomatiques jusqu'à un stade avancé. [16]

Selon les données des États-Unis pour 2004, chez environ 66% des hommes et 47% des femmes, le premier symptôme d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse est une crise cardiaque ou une mort subite d'origine cardiaque (mort dans l'heure suivant l'apparition du symptôme). Le test d'effort cardiaque, traditionnellement la méthode de test non invasive la plus couramment utilisée pour les limitations du débit sanguin, ne détecte en général qu'un rétrécissement de la lumière 75 % ou plus, bien que certains médecins prétendent que les méthodes de stress nucléaire peuvent détecter aussi peu que 50 %. [23]

Des études de cas ont inclus des autopsies de soldats américains tués pendant la Seconde Guerre mondiale et la guerre de Corée. Un rapport très cité concernait les autopsies de 300 soldats américains tués en Corée. Bien que l'âge moyen des hommes était de 22,1 ans, 77,3 pour cent avaient « des preuves flagrantes d'artériosclérose coronarienne ». [24] D'autres études réalisées sur les soldats de la guerre du Vietnam ont montré des résultats similaires, bien que souvent pires que ceux des guerres précédentes. Les théories incluent des taux élevés de consommation de tabac et (dans le cas des soldats vietnamiens) l'avènement des aliments transformés après la Seconde Guerre mondiale. [ citation requise ]

Le processus athéroscléreux n'est pas bien compris. L'athérosclérose est associée à des processus inflammatoires dans les cellules endothéliales de la paroi vasculaire associées à des particules de lipoprotéines de basse densité (LDL) retenues. [25] Cette rétention peut être une cause, un effet, ou les deux, du processus inflammatoire sous-jacent. [26]

La présence de la plaque induit l'étirement des cellules musculaires du vaisseau sanguin, compensant ainsi le volume supplémentaire, et le revêtement endothélial s'épaissit, augmentant la séparation entre la plaque et la lumière. Cela compense quelque peu le rétrécissement causé par la croissance de la plaque, mais cela fait que la paroi se raidit et devient moins conforme à l'étirement à chaque battement de cœur. [27]

Modification modifiable

Non modifiable Modifier

Moindre ou incertain Modifier

Diététique Modifier

La relation entre les graisses alimentaires et l'athérosclérose est controversée. Écrire dans Science, Gary Taubes a expliqué que les considérations politiques jouaient un rôle dans les recommandations des organismes gouvernementaux. [48] ​​L'USDA, dans sa pyramide alimentaire, promeut un régime d'environ 64% de glucides par rapport aux calories totales. L'American Heart Association, l'American Diabetes Association et le National Cholesterol Education Program font des recommandations similaires. En revanche, le professeur Walter Willett (Harvard School of Public Health, PI de la deuxième étude sur la santé des infirmières) recommande des niveaux beaucoup plus élevés de graisses, en particulier de graisses monoinsaturées et polyinsaturées. [49] Ces recommandations diététiques font pourtant consensus contre la consommation de gras trans. [ citation requise ]

Le rôle de la consommation de graisses oxydées (graisses rances) chez l'homme n'est pas clair. Les lapins nourris avec des graisses rances développent plus rapidement l'athérosclérose. [50] Les rats nourris avec des huiles contenant du DHA ont subi des perturbations marquées de leurs systèmes antioxydants et ont accumulé des quantités importantes d'hydroperoxyde de phospholipides dans leur sang, leur foie et leurs reins. [51]

Les lapins nourris avec des régimes athérogènes contenant diverses huiles se sont avérés subir la plus grande sensibilité à l'oxydation des LDL via les huiles polyinsaturées. [52] Dans une autre étude, des lapins nourris avec de l'huile de soja chauffée « l'athérosclérose induite de manière grossière et des lésions hépatiques marquées ont été démontrées histologiquement et cliniquement ». [53] Cependant, Fred Kummerow prétend que ce n'est pas le cholestérol alimentaire, mais les oxystérols, ou cholestérols oxydés, provenant des aliments frits et du tabagisme, qui sont le coupable. [54]

Les graisses et les huiles rances ont très mauvais goût, même en petites quantités, les gens évitent donc de les manger. [55] Il est très difficile de mesurer ou d'estimer la consommation humaine réelle de ces substances. [56] Les huiles riches en oméga-3 hautement insaturées telles que l'huile de poisson lorsqu'elles sont vendues sous forme de pilules peuvent masquer le goût des graisses oxydées ou rances qui pourraient être présentes. Aux États-Unis, les compléments alimentaires de l'industrie des aliments naturels sont autoréglementés et ne relèvent pas des réglementations de la FDA. [57] Pour protéger correctement les graisses insaturées de l'oxydation, il est préférable de les garder au frais et dans des environnements sans oxygène. [ citation requise ]

L'athérogenèse est le processus de développement des plaques d'athérome. Elle se caractérise par un remodelage des artères conduisant à une accumulation sous-endothéliale de corps gras appelés plaques. L'accumulation d'une plaque d'athérome est un processus lent, développé sur une période de plusieurs années à travers une série complexe d'événements cellulaires se produisant dans la paroi artérielle et en réponse à une variété de facteurs locaux de circulation vasculaire. Une hypothèse récente suggère que, pour des raisons inconnues, les leucocytes, tels que les monocytes ou les basophiles, commencent à attaquer l'endothélium de la lumière de l'artère dans le muscle cardiaque. L'inflammation qui s'ensuit conduit à la formation de plaques d'athérome dans la tunique intima artérielle, une région de la paroi vasculaire située entre l'endothélium et la tunique média. La majeure partie de ces lésions est constituée d'un excès de graisse, de collagène et d'élastine. Au début, au fur et à mesure que les plaques se développent, seul l'épaississement de la paroi se produit sans aucun rétrécissement. La sténose est un événement tardif, qui peut ne jamais se produire et qui est souvent le résultat de ruptures répétées de plaque et de réponses de guérison, et pas seulement le processus athéroscléreux en lui-même. [ citation requise ]

Cellulaire Modifier

L'athérogenèse précoce est caractérisée par l'adhérence des monocytes circulants dans le sang (un type de globule blanc) à la paroi du lit vasculaire, l'endothélium, puis par leur migration vers l'espace sous-endothélial, et une activation supplémentaire dans les macrophages dérivés des monocytes. [58] Le principal moteur documenté de ce processus est constitué de particules de lipoprotéines oxydées dans la paroi, sous les cellules endothéliales, bien que les concentrations supérieures normales ou élevées de glucose sanguin jouent également un rôle majeur et que tous les facteurs ne soient pas entièrement compris. Des stries graisseuses peuvent apparaître et disparaître. [ citation requise ]

Les particules de lipoprotéines de basse densité (LDL) présentes dans le plasma sanguin envahissent l'endothélium et s'oxydent, créant un risque de maladie cardiovasculaire. Un ensemble complexe de réactions biochimiques régule l'oxydation des LDL, impliquant des enzymes (telles que Lp-LpA2) et des radicaux libres dans l'endothélium. [ citation requise ]

Les dommages initiaux à l'endothélium entraînent une réponse inflammatoire. Les monocytes pénètrent dans la paroi artérielle par la circulation sanguine, les plaquettes adhérant à la zone d'insulte. Ceci peut être favorisé par l'induction de signalisation redox de facteurs tels que VCAM-1, qui recrute les monocytes circulants, et M-CSF, qui est sélectivement requis pour la différenciation des monocytes en macrophages. Les monocytes se différencient en macrophages, qui prolifèrent localement, [59] ingèrent des LDL oxydées, se transformant lentement en de grandes "cellules mousseuses" - ainsi appelées en raison de leur aspect modifié résultant des nombreuses vésicules cytoplasmiques internes et de la teneur élevée en lipides qui en résulte. Au microscope, la lésion apparaît maintenant comme une traînée graisseuse. Les cellules spumeuses finissent par mourir et propagent davantage le processus inflammatoire. [ citation requise ]

En plus de ces activités cellulaires, il existe également une prolifération et une migration des muscles lisses de la média tunique vers l'intima en réponse aux cytokines sécrétées par les cellules endothéliales endommagées. Cela provoque la formation d'une capsule fibreuse recouvrant la strie graisseuse. L'endothélium intact peut empêcher cette prolifération des muscles lisses en libérant de l'oxyde nitrique. [ citation requise ]

Calcification et lipides Modifier

La calcification se forme parmi les cellules musculaires lisses vasculaires de la couche musculaire environnante, en particulier dans les cellules musculaires adjacentes aux athéromes et à la surface des plaques et des tissus d'athérome. [60] Avec le temps, à mesure que les cellules meurent, cela conduit à des dépôts de calcium extracellulaires entre la paroi musculaire et la partie externe des plaques d'athérome. La plaque d'athérome interférant avec la régulation du dépôt de calcium, elle s'accumule et cristallise. Une forme similaire de calcification intra-muros, présentant l'image d'une phase précoce de l'artériosclérose, semble être induite par de nombreux médicaments qui ont un mécanisme d'action antiprolifératif (Rainer Liedtke 2008). [ citation requise ]

Le cholestérol est délivré dans la paroi vasculaire par des particules de lipoprotéines de basse densité (LDL) contenant du cholestérol. Pour attirer et stimuler les macrophages, le cholestérol doit être libéré des particules de LDL et oxydé, une étape clé dans le processus inflammatoire en cours. Le processus est aggravé s'il n'y a pas suffisamment de lipoprotéines de haute densité (HDL), la particule de lipoprotéines qui élimine le cholestérol des tissus et le ramène au foie. [ citation requise ]

Les cellules spumeuses et les plaquettes favorisent la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses, qui à leur tour ingèrent des lipides, sont remplacées par du collagène et se transforment elles-mêmes en cellules spumeuses. Une coiffe fibreuse protectrice se forme normalement entre les dépôts graisseux et la muqueuse artérielle (l'intima). [ citation requise ]

Ces dépôts graisseux coiffés (maintenant appelés « athéromes ») produisent des enzymes qui provoquent l'agrandissement de l'artère au fil du temps. Tant que l'artère s'agrandit suffisamment pour compenser l'épaisseur supplémentaire de l'athérome, aucun rétrécissement (« sténose ») de l'ouverture (« lumière ») ne se produit. L'artère se dilate avec une section transversale en forme d'œuf, toujours avec une ouverture circulaire. Si l'élargissement est hors de proportion avec l'épaisseur de l'athérome, alors un anévrisme est créé. [61]

Caractéristiques visibles Modifier

Bien que les artères ne soient généralement pas étudiées au microscope, deux types de plaques peuvent être distingués : [62]

  1. La plaque fibro-lipidique (fibro-graisseuse) est caractérisée par une accumulation de cellules chargées de lipides sous l'intima des artères, généralement sans rétrécissement de la lumière en raison de l'expansion compensatoire de la couche musculaire limitante de la paroi artérielle. Sous l'endothélium, il y a un "coiffe fibreuse" recouvrant le "noyau" athéromateux de la plaque. Le noyau est constitué de cellules chargées de lipides (macrophages et cellules musculaires lisses) avec une teneur élevée en cholestérol et en esters de cholestérol dans les tissus, en fibrine, en protéoglycanes, en collagène, en élastine et en débris cellulaires. Dans les plaques avancées, le noyau central de la plaque contient généralement des dépôts de cholestérol extracellulaire (libérés par les cellules mortes), qui forment des zones de cristaux de cholestérol avec des fentes vides en forme d'aiguille. À la périphérie de la plaque se trouvent des cellules et des capillaires « mousseux » plus jeunes. Ces plaques produisent généralement le plus de dommages à l'individu lorsqu'elles se rompent. Les cristaux de cholestérol peuvent également jouer un rôle. [63]
  2. La plaque fibreuse est également localisée sous l'intima, dans la paroi de l'artère, entraînant un épaississement et une expansion de la paroi et, parfois, un rétrécissement localisé de la lumière avec une certaine atrophie de la couche musculaire. La plaque fibreuse contient des fibres de collagène (éosinophiles), des précipités de calcium (hématoxylinophiles) et, rarement, des cellules chargées de lipides. [citation requise]

En effet, la portion musculaire de la paroi artérielle forme de petits anévrismes juste assez gros pour contenir l'athérome présent. La portion musculaire des parois artérielles reste généralement solide, même après qu'elles se soient remodelées pour compenser les plaques d'athérome. [ citation requise ]

Cependant, les athéromes à l'intérieur de la paroi vasculaire sont mous et fragiles avec peu d'élasticité. Les artères se dilatent et se contractent constamment à chaque battement cardiaque, c'est-à-dire le pouls. De plus, les dépôts de calcification entre la partie externe de l'athérome et la paroi musculaire, au fur et à mesure de leur progression, entraînent une perte d'élasticité et un raidissement de l'artère dans son ensemble. [ citation requise ]

Les dépôts de calcification, [64] après qu'ils soient devenus suffisamment avancés, sont partiellement visibles sur la tomodensitométrie de l'artère coronaire ou la tomographie par faisceau d'électrons (EBT) sous forme d'anneaux de densité radiographique accrue, formant des halos autour des bords externes des plaques d'athérome, à l'intérieur de l'artère mur. Sur CT, >130 unités sur l'échelle de Hounsfield (certains soutiennent 90 unités) a été la densité radiographique généralement acceptée comme représentant clairement la calcification des tissus dans les artères. Ces dépôts mettent en évidence des signes non équivoques de la maladie, relativement avancés, même si la lumière de l'artère est souvent encore normale à l'angiographie. [ citation requise ]

Rupture et sténose Modifier

Bien que le processus de la maladie ait tendance à évoluer lentement sur des décennies, il reste généralement asymptomatique jusqu'à ce qu'un athérome s'ulcère, ce qui entraîne une coagulation sanguine immédiate au site de l'ulcère athérome. Cela déclenche une cascade d'événements qui conduit à l'élargissement du caillot, ce qui peut rapidement obstruer la circulation du sang. Un blocage complet entraîne une ischémie du muscle myocardique (cœur) et des dommages. Ce processus est l'infarctus du myocarde ou « crise cardiaque ». [ citation requise ]

Si la crise cardiaque n'est pas fatale, il s'ensuit une organisation fibreuse du caillot dans la lumière, recouvrant la rupture mais produisant également une sténose ou une fermeture de la lumière, ou au fil du temps et après des ruptures répétées, entraînant une sténose ou un blocage persistant, généralement localisé, de la lumière de l'artère. Les sténoses peuvent être lentement progressives, tandis que l'ulcération de la plaque est un événement soudain qui se produit spécifiquement dans les athéromes avec des coiffes fibreuses plus minces/plus faibles qui sont devenues « instables ». [ citation requise ]

Les ruptures de plaque répétées, celles qui n'entraînent pas la fermeture totale de la lumière, combinées avec le patch de caillot sur la rupture et la réponse de guérison pour stabiliser le caillot sont le processus qui produit la plupart des sténoses au fil du temps. Les zones sténosées ont tendance à devenir plus stables malgré des vitesses d'écoulement accrues au niveau de ces rétrécissements. La plupart des événements majeurs d'arrêt du flux sanguin se produisent au niveau de grandes plaques qui, avant leur rupture, produisaient très peu ou pas de sténose. [ citation requise ]

D'après les essais cliniques, 20 % est la sténose moyenne au niveau des plaques qui se rompent par la suite avec une fermeture complète de l'artère. Les événements cliniques les plus graves ne se produisent pas au niveau des plaques qui produisent une sténose de haut grade. D'après les essais cliniques, seulement 14 % des crises cardiaques surviennent à la suite de la fermeture d'une artère au niveau de plaques produisant une sténose de 75 % ou plus avant la fermeture du vaisseau. [ citation requise ]

Si la coiffe fibreuse séparant un athérome mou de la circulation sanguine dans l'artère se rompt, des fragments de tissu sont exposés et libérés. Ces fragments de tissus sont très favorisant la coagulation, contenant du collagène et du facteur tissulaire, ils activent les plaquettes et activent le système de coagulation. Le résultat est la formation d'un thrombus (caillot de sang) recouvrant l'athérome, ce qui obstrue la circulation sanguine de manière aiguë. Avec l'obstruction du flux sanguin, les tissus en aval sont privés d'oxygène et de nutriments. S'il s'agit du myocarde (muscle cardiaque), une angine de poitrine (douleur thoracique cardiaque) ou un infarctus du myocarde (crise cardiaque) se développe. [ citation requise ]

Croissance accélérée des plaques Modifier

La distribution des plaques d'athérosclérose dans une partie de l'endothélium artériel est inhomogène. Le développement multiple et focal des modifications athéroscléreuses est similaire à celui du développement des plaques amyloïdes dans le cerveau et à celui des taches de vieillesse sur la peau. La théorie du vieillissement par accumulation de mauvaise réparation suggère que les mécanismes de mauvaise réparation [65] [66] jouent un rôle important dans le développement focal de l'athérosclérose. [67] Le développement d'une plaque est le résultat de la réparation de l'endothélium lésé. En raison de l'infusion de lipides dans le sous-endothélium, la réparation doit aboutir à un remodelage altéré de l'endothélium local. C'est la manifestation d'une mauvaise réparation. Ce qui est important, c'est que ce remodelage altéré rend l'endothélium local plus fragile aux dommages et a une efficacité de réparation réduite. En conséquence, cette partie de l'endothélium a un risque accru d'être blessée et d'être mal réparée. Ainsi, l'accumulation de défauts de réparation de l'endothélium est focalisée et auto-accélérée. De cette façon, la croissance d'une plaque est également auto-accélérée. Dans une partie de la paroi artérielle, la plaque la plus ancienne est toujours la plus grande et la plus dangereuse pour provoquer le blocage d'une artère locale. [ citation requise ]

Composants Modifier

La plaque est divisée en trois éléments distincts :

  1. L'athérome (« morceau de bouillie », du grec ἀθήρα (athéra) « gruau »), qui est l'accumulation nodulaire d'une matière molle, squameuse et jaunâtre au centre de grandes plaques, composées de macrophages les plus proches de la lumière de l'artère [citation requise]
  2. Zones sous-jacentes de cristaux de cholestérol [citation requise]
  3. Calcification à la base externe des lésions plus anciennes ou plus avancées. Les lésions athérosclérotiques, ou plaques athérosclérotiques, sont séparées en deux grandes catégories : stables et instables (également appelées vulnérables). [68] La pathobiologie des lésions athéroscléreuses est très compliquée, mais généralement, les plaques athérosclérotiques stables, qui ont tendance à être asymptomatiques, sont riches en matrice extracellulaire et en cellules musculaires lisses. D'autre part, les plaques instables sont riches en macrophages et en cellules spumeuses, et la matrice extracellulaire séparant la lésion de la lumière artérielle (également appelée coiffe fibreuse) est généralement faible et sujette à la rupture. [69] Les ruptures de la coiffe fibreuse exposent un matériau thrombogène, tel que le collagène, [70] à la circulation et induisent finalement la formation de thrombus dans la lumière. Lors de la formation, les thrombus intraluminaux peuvent obstruer complètement les artères (par ex. [citation requise]

En dehors de la thromboembolie, les lésions athérosclérotiques en expansion chronique peuvent provoquer une fermeture complète de la lumière. Les lésions en expansion chronique sont souvent asymptomatiques jusqu'à ce que la sténose de la lumière soit si sévère (généralement supérieure à 80 %) que l'apport sanguin au(x) tissu(s) en aval est insuffisant, entraînant une ischémie. Ces complications de l'athérosclérose avancée sont chroniques, lentement progressives et cumulatives. Le plus souvent, la plaque molle se rompt soudainement (voir plaque vulnérable), provoquant la formation d'un thrombus qui ralentira ou arrêtera rapidement le flux sanguin, entraînant la mort des tissus alimentés par l'artère en cinq minutes environ. Cet événement est appelé un infarctus. [ citation requise ]

Les zones de rétrécissement sévère, de sténose, détectables par angiographie et, dans une moindre mesure, de "test d'effort" ont longtemps été au centre des techniques de diagnostic humain pour les maladies cardiovasculaires en général. Cependant, ces méthodes se concentrent sur la détection uniquement d'un rétrécissement sévère, et non sur la maladie athéroscléreuse sous-jacente. Comme l'ont démontré les études cliniques chez l'homme, les événements les plus graves se produisent dans des endroits avec une plaque épaisse, mais peu ou pas de rétrécissement de la lumière avant que des événements débilitants ne se produisent soudainement. La rupture de la plaque peut entraîner une occlusion de la lumière artérielle en quelques secondes à quelques minutes, et une débilité permanente potentielle, et parfois la mort subite. [ citation requise ]

Les plaques qui se sont rompues sont appelées plaques compliquées. La matrice extracellulaire de la lésion se brise, généralement au niveau de l'épaulement de la coiffe fibreuse qui sépare la lésion de la lumière artérielle, où les composants thrombogéniques exposés de la plaque, principalement le collagène, déclencheront la formation de thrombus. Le thrombus se déplace ensuite en aval vers d'autres vaisseaux sanguins, où le caillot sanguin peut bloquer partiellement ou complètement le flux sanguin. Si le flux sanguin est complètement bloqué, la mort cellulaire se produit en raison du manque d'apport d'oxygène aux cellules voisines, entraînant une nécrose. Le rétrécissement ou l'obstruction du flux sanguin peut se produire dans n'importe quelle artère du corps. L'obstruction des artères alimentant le muscle cardiaque entraîne une crise cardiaque, tandis que l'obstruction des artères alimentant le cerveau entraîne un accident vasculaire cérébral ischémique. [ citation requise ]

Une sténose de la lumière supérieure à 75 % était considérée comme la marque d'une maladie cliniquement significative dans le passé, car les épisodes récurrents d'angine de poitrine et les anomalies des tests d'effort ne sont détectables qu'à cette sévérité particulière de la sténose. Cependant, des essais cliniques ont montré qu'environ 14 % seulement des événements cliniquement débilitants surviennent sur des sites présentant plus de 75 % de sténose. La majorité des événements cardiovasculaires qui impliquent une rupture soudaine de la plaque d'athérome ne présentent aucun rétrécissement évident de la lumière. Ainsi, une plus grande attention a été portée sur la « plaque vulnérable » à partir de la fin des années 1990. [71]

Outre les méthodes de diagnostic traditionnelles telles que l'angiographie et les tests d'effort, d'autres techniques de détection ont été développées au cours des dernières décennies pour une détection plus précoce de la maladie athéroscléreuse. Certaines des approches de détection comprennent la détection anatomique et la mesure physiologique. [ citation requise ]

Des exemples de méthodes de détection anatomiques comprennent la notation du calcium coronaire par CT, la mesure de l'IMT carotidienne (épaisseur du milieu intimal) par échographie et l'échographie intravasculaire (IVUS). Des exemples de méthodes de mesure physiologiques comprennent l'analyse des sous-classes de lipoprotéines, l'HbA1c, la hs-CRP et l'homocystéine. Les méthodes anatomiques et physiologiques permettent une détection précoce avant l'apparition des symptômes, la stadification de la maladie et le suivi de la progression de la maladie. Les méthodes anatomiques sont plus chères et certaines d'entre elles sont de nature invasive, comme l'IVUS. D'autre part, les méthodes physiologiques sont souvent moins coûteuses et plus sûres. Mais ils ne quantifient pas l'état actuel de la maladie ni ne suivent directement la progression. Ces dernières années, les développements des techniques d'imagerie nucléaire telles que la TEP et la SPECT ont fourni des moyens d'estimer la gravité des plaques d'athérosclérose. [ citation requise ]

Jusqu'à 90 % des maladies cardiovasculaires peuvent être évitées si les facteurs de risque établis sont évités. [72] [73] La gestion médicale de l'athérosclérose implique d'abord la modification des facteurs de risque, par exemple via l'arrêt du tabac et les restrictions alimentaires. La prévention consiste généralement à adopter une alimentation saine, à faire de l'exercice, à ne pas fumer et à maintenir un poids normal. [4]

Régime Modifier

Des changements dans l'alimentation peuvent aider à prévenir le développement de l'athérosclérose. Des preuves provisoires suggèrent qu'un régime contenant des produits laitiers n'a aucun effet sur ou diminue le risque de maladie cardiovasculaire. [74] [75]

Une alimentation riche en fruits et légumes diminue le risque de maladies cardiovasculaires et de décès. [76] Les preuves suggèrent que le régime méditerranéen peut améliorer les résultats cardiovasculaires. [77] Il existe également des preuves qu'un régime méditerranéen peut être meilleur qu'un régime pauvre en graisses pour apporter des changements à long terme aux facteurs de risque cardiovasculaire (par exemple, une baisse du taux de cholestérol et de la pression artérielle). [78]

Exercice Modifier

Un programme d'exercice contrôlé combat l'athérosclérose en améliorant la circulation et la fonctionnalité des vaisseaux. L'exercice est également utilisé pour gérer le poids chez les patients obèses, abaisser la tension artérielle et diminuer le cholestérol. Souvent, la modification du mode de vie est associée à une thérapie médicamenteuse. Par exemple, les statines aident à abaisser le cholestérol, les médicaments antiplaquettaires comme l'aspirine aident à prévenir les caillots, et une variété de médicaments antihypertenseurs sont couramment utilisés pour contrôler la pression artérielle. Si les efforts combinés de modification des facteurs de risque et de traitement médicamenteux ne sont pas suffisants pour contrôler les symptômes ou lutter contre les menaces imminentes d'événements ischémiques, un médecin peut recourir à des procédures interventionnelles ou chirurgicales pour corriger l'obstruction. [79]

Le traitement d'une maladie établie peut inclure des médicaments pour abaisser le cholestérol tels que les statines, des médicaments pour l'hypertension ou des médicaments qui diminuent la coagulation, tels que l'aspirine. [5] Un certain nombre de procédures peuvent également être effectuées, telles qu'une intervention coronarienne percutanée, un pontage aorto-coronarien ou une endartériectomie carotidienne. [5]

Les traitements médicaux se concentrent souvent sur le soulagement des symptômes. Cependant, les mesures qui se concentrent sur la diminution de l'athérosclérose sous-jacente, par opposition au simple traitement des symptômes, sont plus efficaces. [80] Les moyens non pharmaceutiques sont généralement la première méthode de traitement, comme l'arrêt du tabac et la pratique d'exercices réguliers. [81] [82] Si ces méthodes ne fonctionnent pas, les médicaments sont généralement la prochaine étape dans le traitement des maladies cardiovasculaires et, avec des améliorations, sont devenus de plus en plus la méthode la plus efficace à long terme. [ citation requise ]

La clé des approches les plus efficaces est de combiner plusieurs stratégies de traitement différentes. [83] En outre, pour ces approches, telles que les comportements de transport des lipoprotéines, qui ont produit le plus de succès, l'adoption de stratégies de traitement combiné plus agressives prises quotidiennement et indéfiniment a généralement produit de meilleurs résultats, à la fois avant et surtout après les gens sont symptomatiques. [80]

Statines Modifier

Le groupe de médicaments appelés statines est largement prescrit pour le traitement de l'athérosclérose. Ils se sont avérés bénéfiques pour réduire les maladies cardiovasculaires et la mortalité chez les personnes ayant un taux de cholestérol élevé avec peu d'effets secondaires. [84] Un traitement de prévention secondaire, qui comprend des statines de haute intensité et de l'aspirine, est recommandé par les directives multi-sociétés pour tous les patients ayant des antécédents d'ASCVD (maladie cardiovasculaire athéroscléreuse) afin de prévenir la récurrence de la maladie coronarienne, de l'accident vasculaire cérébral ischémique ou de la maladie artérielle périphérique. . [85] [86] Cependant, la prescription et le respect de ces thérapies conformes aux directives font défaut, en particulier chez les jeunes patients et les femmes. [87] [88]

Les statines agissent en inhibant la HMG-CoA (hydroxyméthylglutaryl-coenzyme A) réductase, une enzyme hépatique limitant la vitesse de la voie de production biochimique du cholestérol. En inhibant cette enzyme limitante, le corps est incapable de produire du cholestérol de manière endogène, réduisant ainsi le LDL-cholestérol sérique. Cette production réduite de cholestérol endogène incite le corps à extraire le cholestérol d'autres sources cellulaires, améliorant ainsi le cholestérol HDL sérique. [ citation requise ]

Ces données concernent principalement les hommes d'âge moyen et les conclusions sont moins claires pour les femmes et les personnes de plus de 70 ans. [89]

Chirurgie Modifier

Lorsque l'athérosclérose est devenue sévère et a provoqué une ischémie irréversible, telle qu'une perte de tissu dans le cas d'une maladie artérielle périphérique, une intervention chirurgicale peut être indiquée. La chirurgie de pontage vasculaire peut rétablir le flux autour du segment artériel malade, et l'angioplastie avec ou sans stenting peut rouvrir les artères rétrécies et améliorer le flux sanguin. La greffe de pontage aorto-coronarien sans manipulation de l'aorte ascendante a démontré des taux d'AVC postopératoires et de mortalité réduits par rapport à la revascularisation coronaire traditionnelle à la pompe. [90]

Autre Modifier

Il existe des preuves que certains anticoagulants, en particulier la warfarine, qui inhibent la formation de caillots en interférant avec le métabolisme de la vitamine K, peuvent en fait favoriser la calcification artérielle à long terme malgré la réduction de la formation de caillots à court terme. En outre, des peptides uniques tels que le 3-hydroxybenzaldéhyde et l'aldéhyde protocatéchique ont montré des effets vasculoprotecteurs pour réduire le risque d'athérosclérose. [91] [92] [93] [94] [95]

Les maladies cardiovasculaires, qui sont principalement la manifestation clinique de l'athérosclérose, sont la principale cause de décès dans le monde. [96]

En 2011, l'athérosclérose coronarienne était l'une des dix affections les plus coûteuses observées lors des hospitalisations aux États-Unis, avec des coûts hospitaliers totaux de 10,4 milliards de dollars. [97]

Lipides Modifier

Une indication du rôle des lipoprotéines de haute densité (HDL) sur l'athérosclérose a été avec la variante génétique humaine rare Apo-A1 Milano de cette protéine HDL. Un petit essai à court terme utilisant l'Apo-A1 Milano HDL humaine synthétisée par des bactéries chez des personnes souffrant d'angor instable a produit une réduction assez spectaculaire du volume mesuré de la plaque coronaire en seulement six semaines par rapport à l'augmentation habituelle du volume de la plaque chez les personnes randomisées dans le groupe placebo. Le procès a été publié dans JAMA début 2006. [ citation requise ] Les travaux en cours commençant dans les années 1990 pourraient conduire à des essais cliniques sur l'homme, probablement vers 2008. [ besoin de mise à jour ] Ceux-ci peuvent utiliser directement Apo-A1 Milano HDL synthétisé, ou ils peuvent utiliser des méthodes de transfert de gènes pour transmettre la capacité de synthétiser la lipoprotéine Apo-A1 Milano HDL. [ citation requise ]

Des méthodes pour augmenter les concentrations de particules de HDL, qui, dans certaines études animales, inversent et éliminent en grande partie les athéromes, sont en cours de développement et de recherche. [ citation requise ] Cependant, augmenter le HDL par quelque moyen que ce soit n'est pas nécessairement utile. Par exemple, le médicament torcetrapib est l'agent le plus efficace actuellement connu pour augmenter le HDL (jusqu'à 60 %). Cependant, dans les essais cliniques, il a également augmenté les décès de 60%. Toutes les études concernant ce médicament ont été arrêtées en décembre 2006. [98]

Les actions des macrophages entraînent la progression de la plaque athéroscléreuse. Immunomodulation de l'athérosclérose est le terme désignant les techniques qui modulent la fonction du système immunitaire pour supprimer cette action des macrophages. [99]

Les recherches sur l'expression génétique et les mécanismes de contrôle progressent. Les sujets incluent :

    , connu pour être important dans la glycémie et les variantes de la production et de la fonction des lipoprotéines [citation requise]
  • Les multiples variantes des protéines qui forment les particules de transport des lipoprotéines. [citation requise]

L'implication de la réaction en chaîne de la peroxydation lipidique dans l'athérogenèse [100] a déclenché des recherches sur le rôle protecteur des acides gras polyinsaturés isotopes lourds (deutérés) (D-PUFA) qui sont moins sujets à l'oxydation que les PUFA ordinaires (H-PUFA). Les AGPI sont des nutriments essentiels - ils sont impliqués dans le métabolisme sous cette forme même lorsqu'ils sont consommés avec de la nourriture. Chez les souris transgéniques, qui sont un modèle pour le métabolisme des lipoprotéines de type humain, l'ajout de D-PUFA au régime a en effet réduit le gain de poids corporel, amélioré la gestion du cholestérol et réduit les dommages athérosclérotiques à l'aorte. [101] [102]

MiARN Modifier

Les microARN (miARN) ont des séquences complémentaires dans les 3' UTR et 5' UTR des ARNm cibles des gènes codant pour les protéines, et provoquent le clivage de l'ARNm ou la répression de la machinerie traductionnelle. Dans les vaisseaux vasculaires malades, les miARN sont dérégulés et fortement exprimés. miR-33 se trouve dans les maladies cardiovasculaires. [103] Il est impliqué dans l'initiation et la progression de l'athérosclérose, y compris le métabolisme des lipides, la signalisation de l'insuline et l'homéostasie du glucose, la progression et la prolifération des types cellulaires et la différenciation des cellules myéloïdes. Il a été découvert chez les rongeurs que l'inhibition de miR-33 augmentera le niveau de HDL et que l'expression de miR-33 est régulée à la baisse chez les humains atteints de plaques athéroscléreuses. [104] [105] [106]

miR-33a et miR-33b sont situés sur l'intron 16 du gène de la protéine 2 de liaison aux éléments régulateurs des stérols humains (SREBP2) sur le chromosome 22 et l'intron 17 du gène SREBP1 sur le chromosome 17. [107] miR-33a/b régule le cholestérol/lipide homeostatis en se liant dans les 3'UTR de gènes impliqués dans le transport du cholestérol tels que les transporteurs de cassettes de liaison d'ATP (ABC) et améliore ou réprime son expression. Des études ont montré que l'ABCA1 médie le transport du cholestérol des tissus périphériques vers l'apolipoprotéine-1 et qu'il est également important dans la voie de transport inverse du cholestérol, où le cholestérol est délivré des tissus périphériques au foie, où il peut être excrété dans la bile ou converti en bile. acides avant l'excrétion. [103] Par conséquent, nous savons qu'ABCA1 joue un rôle important dans la prévention de l'accumulation de cholestérol dans les macrophages. En améliorant la fonction miR-33, le niveau d'ABCA1 est diminué, ce qui entraîne une diminution de l'efflux de cholestérol cellulaire vers l'apoA-1. D'autre part, en inhibant la fonction miR-33, le niveau d'ABCA1 est augmenté et augmente l'efflux de cholestérol vers l'apoA-1. La suppression de miR-33 entraînera une diminution du cholestérol cellulaire et un taux de HDL plasmatique plus élevé grâce à la régulation de l'expression d'ABCA1. [108]

Le sucre, la cyclodextrine, a éliminé le cholestérol qui s'était accumulé dans les artères des souris nourries avec un régime riche en graisses. [109]

Dommages à l'ADN Modifier

Le vieillissement est le facteur de risque le plus important pour les problèmes cardiovasculaires. La base causale par laquelle le vieillissement médie son impact, indépendamment des autres facteurs de risque reconnus, reste à déterminer. Les preuves ont été examinées pour un rôle clé des dommages à l'ADN dans le vieillissement vasculaire. [110] [111] [112] Le 8-oxoG, un type courant de dommages oxydatifs dans l'ADN, s'accumule dans les cellules musculaires lisses vasculaires de la plaque, les macrophages et les cellules endothéliales, [113] reliant ainsi les dommages à l'ADN à la formation de la plaque. Les cassures de brins d'ADN ont également augmenté dans les plaques d'athérosclérose. [113] Le syndrome de Werner (WS) est une condition de vieillissement prématuré chez l'homme. [114] Le SW est causé par un défaut génétique dans une hélicase RecQ qui est utilisée dans plusieurs processus de réparation qui suppriment les dommages de l'ADN.Les patients atteints de SW développent une charge considérable de plaques d'athérosclérose dans leurs artères coronaires et leur aorte : une calcification de la valve aortique est également fréquemment observée. [111] Ces résultats relient les dommages excessifs à l'ADN non réparés au vieillissement prématuré et au développement précoce de la plaque athérosclérotique (voir la théorie du vieillissement sur les dommages à l'ADN). [ citation requise ]

Micro-organismes Modifier

Le microbiote – l'ensemble des micro-organismes du corps, peut contribuer à l'athérosclérose de plusieurs manières : modulation du système immunitaire, modifications du métabolisme, transformation des nutriments et production de certains métabolites pouvant entrer dans la circulation sanguine. [115] L'un de ces métabolites, produit par les bactéries intestinales, est le N-oxyde de triméthylamine (TMAO). Ses niveaux ont été associés à l'athérosclérose dans les études humaines et les recherches sur les animaux suggèrent qu'il peut y avoir une relation causale. Une association entre les gènes bactériens codant pour les triméthylamine lyases - les enzymes impliquées dans la génération de TMAO - et l'athérosclérose a été notée. [116] [115]

Cellules musculaires lisses vasculaires Modifier

Les cellules musculaires lisses vasculaires jouent un rôle clé dans l'athérogenèse et étaient historiquement considérées comme bénéfiques pour la stabilité de la plaque en formant une coiffe fibreuse protectrice et en synthétisant des composants de la matrice extracellulaire conférant de la force. [117] [118] Cependant, en plus de la coiffe fibreuse, les cellules musculaires lisses vasculaires donnent également naissance à de nombreux types de cellules trouvés dans le noyau de la plaque et peuvent moduler leur phénotype pour à la fois favoriser et réduire la stabilité de la plaque. [117] [119] [120] [121] Les cellules musculaires lisses vasculaires présentent une plasticité prononcée au sein de la plaque athérosclérotique et peuvent modifier leur profil d'expression génique pour ressembler à divers autres types de cellules, notamment les macrophages, les myofibroblastes, les cellules souches mésenchymateuses et les ostéochondrocytes. [122] [123] [117] Il est important de noter que les expériences de traçage de la lignée génétique ont montré sans équivoque que 40 à 90% des cellules résidentes de la plaque sont dérivées de cellules musculaires lisses vasculaires. [124] [121] Par conséquent, il est important de rechercher le rôle des cellules musculaires lisses vasculaires dans l'athérosclérose pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. [ citation requise ]


BTK, développement des lymphocytes B et agammaglobulinémie liée à l'X

La compréhension de la voie de signalisation du récepteur des cellules B (BCR) a permis de déchiffrer le rôle central de la tyrosine kinase (BTK) de Bruton&# x2019s et l'importance de son inhibition en tant que stratégie efficace pour le traitement des tumeurs malignes des cellules B (Herman et al., 2011 Smith, 2017 Pal Singh et al., 2018 Lucas et Woyach, 2019). BTK est une protéine-tyrosine kinase non réceptrice qui appartient à la famille de kinases TEC. Lors de la stimulation de la BCR, la BTK est phosphorylée par la kinase LYN de la famille SRC et la BTK activée phosphoryle son substrat, la molécule en aval phospholipase C-㬲, ce qui entraîne une augmentation du niveau de calcium intracellulaire et l'activation des facteurs de transcription impliqués dans les cellules B. prolifération, différenciation et survie (Smith et al., 2001). La BTK est exprimée dans toutes les cellules hématopoïétiques telles que les macrophages, les neutrophiles et les mastocytes, à l'exception des cellules T et plasmatiques (de Weers et al., 1993 Smith et al., 1994). mutations dans le BTK chez l'homme provoque une agammaglobulinémie liée à l'X (XLA) (Bruton, 1952 Vetrie et al., 1993), qui est une immunodéficience humorale primaire caractérisée par un arrêt du développement des cellules B, lors de la transition entre les pro-B et les stade pré-cellule B, avec une absence presque totale de production d'immunoglobulines (Campana et al., 1990 Del Pino Molina et al., 2019). Le rôle central de BTK ne se limite pas aux cellules B normales, cette kinase est également importante pour la prolifération, la migration et la survie des cellules B malignes (De Rooij et al., 2012). Par conséquent, la liaison BTK et l'obstruction des signaux de prolifération et de survie causées par des propriétés d'adhérence altérées sont supposées être le principal mécanisme des inhibiteurs de BTK (Nore et al., 2000 Bernal et al., 2001 De Rooij et al., 2012).


EZH2 ET CANCER

Les modifications épigénétiques ont un rôle clé dans le développement normal des mammifères et sont nécessaires dans toutes les cellules somatiques. Dans les cellules ES et en précurseur, PRC2 contribue à faire taire les principaux gènes impliqués dans la promotion de la différenciation, empêchant l'activation prématurée des processus de différenciation et maintenant leur pluripotence[9-11]. De plus, les principales cibles d'EZH2 sont des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, comme par exemple Ink4b/Arf/Ink4alieu son inhibition empêche l'arrêt du cycle cellulaire et contribue à préserver le potentiel prolifératif[9,44-50].

En raison de son importance dans divers aspects du développement cellulaire et de la différenciation tissulaire, l'expression d'EZH2 est strictement régulée. Par exemple, des niveaux élevés sont détectés dans les cellules souches et les progéniteurs cellulaires indifférenciés, tandis que son expression diminue au cours du processus de différenciation [6,7,51]. L'activité d'EZH2 pourrait être régulée, autrement que par la transcription, également par différents mécanismes tels que plusieurs miARN et modifications post-traductionnelles (examinées dans [7]). De plus, le recrutement du complexe PRC2 au niveau des promoteurs cibles couvre un rôle très important : PRC2 se lie à l'ADN avec une faible affinité et des facteurs de recrutement sont censés être nécessaires pour conduire le complexe vers les gènes cibles [52]. Cette hypothèse pourrait également expliquer pourquoi EZH2 est recruté, dans différents tissus, à différents ensembles de gènes.

Les anomalies épigénétiques entraînent une expression génique inappropriée qui entraîne une altération de la physiologie cellulaire dans plusieurs maladies. Les premières preuves de l'implication d'EZH2 dans le cancer ont été trouvées dans le sein et la prostate[39,53] mais un certain nombre de tumeurs humaines sont aujourd'hui associées à une altération d'EZH2[7]. Fréquemment, l'expression d'EZH2 est corrélée avec des cellules cancéreuses métastatiques et un mauvais pronostic [6,7,51].

Le rôle d'EZH2 dans le cancer pourrait être lié à son activité dans la promotion de l'auto-renouvellement et dans le maintien de l'état indifférencié des cellules.

Les gènes cibles EZH2 sont généralement des régulateurs cruciaux de l'équilibre entre la différenciation cellulaire et la progression du cycle cellulaire, et leur dérégulation est capable de favoriser la progression du cancer[6]. Par exemple, silence dépendant d'EZH2 de Ink4b/Arf/Ink4alieu conduit à la régulation négative de p16, p15 et p14, entraînant une prolifération incontrôlée et une inhibition de l'apoptose [54,55]. De plus, EZH2 inhibe d'autres gènes suppresseurs de tumeurs tels que p21, PTEN, DAB2IP et Bim [56-60].

Le complexe PRC2 inhibe également plusieurs miARN impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, par exemple mir-31 dans le mélanome [61], miR-139-5p, miR-125b, miR-101, let-7c et miR-200b dans les cancers métastatiques du foie, favorisant la motilité cellulaire et les métastases [62].

L'autre classe de gènes cibles EZH2 est composée de facteurs liés à la différenciation. Des tests à l'échelle du génome ont montré que des facteurs tels que Gata, Sox, Fox, Pou, Pax, les composants de Wnt, TGF-β, Notch, FGF et les voies de l'acide rétinoïque sont réduits au silence par EZH2. L'activité d'EZH2 inhibe la différenciation et favorise la cancérogenèse [8-12]. Dans le rhabdomyosarcome embryonnaire, par exemple, des niveaux élevés d'EZH2 inhibent l'activation des gènes spécifiques du muscle et sa déplétion favorise la transcription des gènes spécifiques du muscle et une récupération partielle du programme de différenciation musculaire [63].

Activité de EZH2 indépendante de H3K27me3

L'activité d'EZH2 n'est pas limitée à la triméthylation de H3K27, en fait plusieurs études ont rapporté qu'elle est également capable de méthyler d'autres protéines [64-68].

EZH2 et d'autres sous-unités PRC2 ont été trouvées dans le cytoplasme, où elles contrôlent la polymérisation de l'actine et la prolifération cellulaire des lymphocytes T et des fibroblastes [64]. Une surexpression aberrante d'EZH2 a été détectée dans les noyaux et le cytoplasme des cellules cancéreuses de la prostate humaine. La fraction cytoplasmique, responsable de la réduction du pool d'actine F insoluble, influence l'adhésion et la migration cellulaires, contribue donc à l'invasivité et à la capacité métastatique des cellules tumorales [65].

Des études antérieures ont montré que EZH2 est également capable de méthyler d'autres histones comme l'histone H1 à la lysine 26 lorsqu'elle est associée à une isoforme différente de l'EED [66]. Récemment, il a été découvert que EZH2 est également capable de méthyler GATA4, inhibant son activité transcriptionnelle dans le cœur [67]. Il s'agit de la première preuve que PRC2 influence la fonction des facteurs de transcription impliqués dans les processus de développement non seulement en modulant leurs niveaux d'expression mais également en régulant leurs modifications post-traductionnelles.

Cette preuve est également étayée par une autre étude montrant que dans le cancer du sein, EZH2, en association avec d'autres composants de PRC2, joue un rôle essentiel dans la régulation de la voie p38. La voie de signalisation de la protéine kinase activée par le mitogène p38 est impliquée dans la promotion de la transition épithéliale-mésenchymateuse, de l'invasion cellulaire et de la motilité. EZH2 est capable de se lier à la contrepartie p38 phosphorylée et activée, augmentant sa signalisation en aval. Cette étude a mis en évidence un nouveau rôle fondamental de l'EZH2 dans le cancer du sein. La surexpression d'EZH2 augmente les niveaux de phospho-p38 tandis que le knockdown d'EZH2 induit une transition mésenchymateuse à épithéliale et diminue la motilité cellulaire. Des échantillons cliniques de cancer du sein révèlent que l'EZH2 est surexprimée et co-exprimée avec le phospho-p38 dans environ les deux tiers des cas, tandis que l'inhibition d'EZH2 entraîne une réduction des métastases spontanées du cancer du sein. in vivo[68].

Enfin, EZH2 est également capable de promouvoir l'activation transcriptionnelle en interagissant avec différents facteurs de transcription [41,42,69]. Dans le cancer du sein, par exemple, EZH2 interagit avec les composants de signalisation ERα, Wnt TCF et β-caténine au niveau du promoteur des gènes cibles, améliorant ainsi l'activation transcriptionnelle des gènes c-Myc et cycline D1, ce mécanisme est indépendant de la méthyltransférase. activité[41]. Toujours dans le cancer du sein, EZH2, indépendamment des autres sous-unités PRC2, est également capable d'activer la signalisation NF-㮫, d'interagir avec ses composants Rel A et Rel B, et d'induire l'activation de gènes impliqués dans l'oncogenèse tels que l'IL6 et le TNF[ 42]. De même, dans le cancer de la prostate résistant à la castration, les fonctions oncogènes d'EZH2 ne dépendent pas de son activité de silence transcriptionnel mais de l'activation transcriptionnelle d'un sous-ensemble de gènes. EZH2 ne lie pas ces gènes en recrutant d'autres composants de PRC2, mais plutôt par l'association avec le récepteur aux androgènes (AR), qui à son tour, après méthylation dépendante d'EZH2, conduit à augmenter l'activation transcriptionnelle de ces gènes. Il a été proposé que la méthylation de l'AR dépende de l'AKT qui phosphoryle EZH2 au niveau de la sérine 21, favorisant la liaison avec l'AR[43,70]. Fait intéressant, il a été montré que la phosphorylation dépendante d'AKT diminue l'affinité d'EZH2 avec l'histone H3, entraînant une réduction de la méthylation de H3K27 [71] cet événement peut favoriser la liaison d'EZH2 avec AR et le rôle de la méthyltrasférase comme activateur transcriptionnel .

Enfin, EZH2 est également capable de promouvoir la transcription de la cycline A[72]. La transcription du gène de la cycline A est inhibée par pRb2/p130, un membre de la famille Rb avec un rôle onco-suppresseur [73]. pRb2/p130 est capable de recruter HDAC1 au niveau du gène de la cycline A induisant le silençage génique et l'arrêt G1 [74]. EZH2 est en compétition avec HDAC1 pour sa liaison avec pRb2/p130, perturbant l'occupation des deux protéines sur le promoteur de la cycline A et induisant l'activation du gène et la progression du cycle cellulaire [72,75].

Mutation

L'activité d'EZH2 dans le cancer est également influencée par des mutations. Dans le lymphome diffus à grandes cellules B, une mutation hétérozygote de EZH2 au niveau de la Tyrosine 641, (Y641), qui affecte son domaine catalytique, était initialement associée à une perte de fonctions, mais d'autres études ont montré que cette mutation entraîne une capacité limitée à transporter sur la monométhylation H3K27 mais une capacité accrue pour la di- et tri-méthylation. Dans ces tumeurs, la Tyrosine de type sauvage peut être remplacée par différents acides aminés (Phénylalanine Y641F, Histidine Y641H, Asparagine Y641N et Sérine Y641S) et les mutants coopèrent avec la protéine de type sauvage pour augmenter l'activité EZH2 [76-78]. Une autre mutation, appelée A677G, a été découverte dans des lignées cellulaires de lymphome et des tumeurs primaires. Cette mutation, qui remplace l'Alanine par la Glycine, comme la mutation dans Y641, augmente la tryméthylation de H3K27 mais, au contraire, présente une affinité similaire pour les trois substrats : H3K27 non méthylé, mono-edy-méthylé [79]. A687V est une autre mutation de gain de fonction (GOF) découverte dans le lymphome, elle remplace l'alanine 687 par la valine, et elle est similaire à d'autres mutations car elle améliore la capacité d'EZH2 à effectuer des diméthylations, tandis que la capacité de catalyser des triméthylations reste la même [80] . Des mutations parallèles ont également été découvertes dans le mélanome, où elles contribuent à la promotion de la croissance tumorale [81,82].


Mutations de résistance

Malheureusement, 60 % des patients traités à long terme par l'ibrutinib finissent par acquérir une résistance aux inhibiteurs covalents, causée par le développement de clones qui portent le plus souvent une cystéine mutée (C481) dans le site de liaison de l'ibrutinib. La cause la plus fréquente de résistance est la substitution C481 à la sérine dans BTK (Woyach et al., 2014, 2017 Hamasy et al., 2017 Quinquenel et al., 2019). Pour surmonter cette limitation, les composés de liaison non covalents tels que le fénébrutinib (GDC-0853), l'ARQ 531 (ArQule 531) ou le LOXO-305 (RXC005, REDDX08608) représentent une alternative et se sont avérés efficaces lorsque C481 a été substitué par la sérine ou l'arginine, tandis que d'autres inhibiteurs covalents perdent également de leur puissance contre les mutants C481 (Johnson et al., 2016 Reiff et al., 2018a, b Bond et Woyach, 2019 Naeem et al., 2019).


Étude d'association à l'échelle du transcriptome

Nous avons effectué une étude d'association à l'échelle du transcriptome (TWAS) 21,22 pour lier les résultats du GWAS aux données d'expression génique spécifiques aux tissus en déduisant l'expression génique à partir de variantes génétiques connues associées à l'abondance des transcrits (eQTL). Pour cette analyse, nous avons utilisé les données GTEx v.8 pour deux tissus pertinents pour la maladie choisis a priori : des échantillons de sang total et de poumon (Fig. 2). Nous avons sélectionné des gènes avec P < 0,05 dans ces tissus et a effectué une analyse combinée méta-TWAS 23, incorporant les données eQTL d'autres tissus dans GTEx, afin d'optimiser la puissance pour détecter les différences d'expression prédite dans les poumons ou le sang.

une, graphique de Manhattan au niveau des gènes montrant des données brutes P-valeur des résultats de l'analyse méta-TWAS à travers les tissus (voir Méthodes). La ligne horizontale rouge montre la signification à l'échelle du génome au niveau du gène à -log10(5 × 10 −6 ). b, Z-scores montrant la direction de l'effet pour l'expression inférée par le génotype des transcrits qui codent pour les gènes codant pour les protéines dans le tissu pulmonaire (GTEx v.8). Les cercles rouges indiquent les gènes ayant une signification à l'échelle du génome à P < 5 × 10 −6 .

Nous avons découvert cinq gènes avec des différences significatives à l'échelle du génome dans l'expression prédite par rapport aux individus témoins (tableau supplémentaire 7). Cela comprenait quatre gènes avec une expression différentielle prédite dans le tissu pulmonaire (trois sur le chromosome 3, CCR2, CCR3 et CXCR6 et un sur le chromosome 5, MTA2B) (Tableaux supplémentaires 8 à 10).

Nous avons utilisé la méta-analyse par contenu informationnel (MAIC) 24 pour placer ces résultats dans le contexte des connaissances biologiques existantes sur les interactions hôte-virus associées à COVID-19. Nous avons combiné les 2 000 principaux gènes de metaTWAS avec des preuves expérimentales antérieures systématiquement compilées impliquant des gènes humains dans la réplication du SRAS-CoV-2 et la réponse de l'hôte. MAIC dérive une pondération basée sur les données pour chaque gène à partir d'une gamme de sources de données expérimentales sous la forme de listes de gènes, et surpasse d'autres approches pour fournir un composite de plusieurs listes 24 . Nous avons constaté que les résultats de GenOMICC TWAS se chevauchaient davantage avec les résultats des études transcriptomiques, protéomiques et CRISPR des gènes de l'hôte impliqués dans COVID-19 que toute autre source de données (Extended Data Fig. 2).


Les peroxysomes jouent un rôle majeur dans le métabolisme des lipides cellulaires humains, y compris la β-oxydation des acides gras. Le trouble peroxysomal le plus fréquent est l'adrénoleucodystrophie liée à l'X, qui est causée par des mutations dans ABCD1. La caractéristique biochimique de l'adrénoleucodystrophie liée à l'X est l'accumulation d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA) due à une altération de la β-oxydation peroxysomale. Bien que cela suggère un rôle d'ABCD1 dans l'importation de VLCFA dans les peroxysomes, aucune preuve expérimentale directe n'est disponible pour étayer cela. Pour élucider le mécanisme de transport des AGLV peroxysomaux, nous utilisons Saccharomyces cerevisiae comme organisme modèle. Ici, nous fournissons la preuve que dans cet organisme, les esters d'acyl-CoA à très longue chaîne sont hydrolysés par le complexe Pxa1p-Pxa2p avant le transport réel de leur partie acide gras dans les peroxysomes, le CoA étant vraisemblablement libéré dans le cytoplasme. Le complexe Pxa1p-Pxa2p interagit fonctionnellement avec les acyl-CoA synthétases Faa2p et/ou Fat1p sur la surface interne de la membrane peroxysomale pour une ré-estérification ultérieure des AGLBT. Fait important, le complexe Pxa1p-Pxa2p partage ce mécanisme moléculaire avec hsABCD1 et hsABCD2.

Ce travail a été soutenu par la subvention de recherche 091564 de la Fondation Europeon Leukodystrophies Association (ELA).


LE PROCESSUS D'ACTIVATION EN DEUX ÉTAPES DE LA GLUTAMATE SYNTHASE

Contrairement aux autres amidotransférases, les structures cristallographiques du Fd-GltS libre et lié au 2-OG, ainsi que du complexe covalent Fd-GltS-ONL sont similaires, de sorte qu'il n'est pas possible d'identifier les changements de conformation liés à la réduction enzymatique , liaison de 2-OG et liaison de L -Gln comme fait pour, par exemple., PRPP-AT et, plus récemment, GlmS [tel que revu dans ( 26 )]. Dans ces enzymes, des études structurelles ont révélé que le tunnel se forme uniquement lors de la liaison du substrat accepteur d'ammoniac, ce qui provoque des réarrangements importants de plusieurs segments protéiques. Cependant, la découverte d'un tunnel entièrement formé n'est pas unique à GltS. Par exemple, un tunnel est identifié dans la structure de l'IGPS sans ligand. Dans plusieurs cas, même lorsque le tunnel est formé, le site d'entrée est souvent obstrué comme c'est le cas pour GltS. C'est le cas de l'anneau conservé par l'IGPS de résidus de pontage salin avec le résidu Lys « gating » [Lys 99 dans la sous-unité HisF de Thermotoga marittima, (47)], Trp74 de GlmS ou Tyr74 de PRPP-AT (26).

Malgré les différences dans la structure et la structuration des tunnels, ainsi que dans la position et la nature des résidus obstruants, s'ils sont présents, une autre caractéristique commune émergente des amidotransférases est la présence d'un résidu du domaine synthase (non lié) établissant des contacts clés avec les résidus. du site glutaminase, qui peut transmettre la présence de la molécule accepteur d'ammoniac dans le domaine synthase au site glutaminase, déterminant son activation. Par exemple, ce résidu est Thr606 dans GlmS, Ile335 de la boucle flexible de PRPP-AT et Tyr383 de AS, ou D359 d'IGPS de levure (26, 41, 55).

Dans GltS, ce résidu est E978 de αGltS correspondant à E1013 de Fd-GltS (Fig. 2D). Ce dernier a été remplacé par les résidus D, N et A, conduisant à des protéines qui présentaient une activité considérablement réduite (∼150 fois par rapport à la protéine de type sauvage pour le variant D et 5000-10000 fois pour les variants N et A , respectivement, Fig. 3) (41).La substitution E1013 semble affecter spécifiquement la vitesse des premières étapes de la réaction de la glutaminase, peut-être en raison d'un effet spécifique sur la géométrie du trou oxyanion par un changement dans l'interaction avec N227, dont l'azote γ-amide fait partie de l'anion trou avec de l'azote amide du squelette G228 (Fig. 2D). La substitution de E1013 par D et N a conduit à deux observations intéressantes. Dans la variante E1013N, le taux de glutamate produit à partir de l'hydrolyse de la glutamine a doublé celui du glutamate produit à partir de 2-OG au site de la synthase (Fig. 3). Ce résultat est tout à fait cohérent avec les interactions établies entre le carboxylate de la chaîne latérale E1013 et la chaîne latérale Ser1011, qui sont probablement évitées chez l'espèce N1013, et qui coupleraient l'activation du site de la glutaminase et l'élargissement de l'entrée du tunnel lors de la liaison 2-OG au niveau de la site synthase à travers la boucle 4 résidus (Fig. 2D). La substitution de E1013 par D a plutôt conduit à la découverte inattendue d'une relation sigmoïde entre la vitesse initiale et la concentration de L-glutamine à des concentrations élevées de 2-OG (Fig. 3). Les données pourraient être interprétées comme indiquant que l'activation du site de glutaminase GltS est un processus d'activation en deux étapes (Fig. 4). La liaison de la 2-OG et la réduction des cofacteurs au site de la synthase peuvent conduire à une première transition conformationnelle conduisant à un site glutaminase inactif ou peu actif. La liaison de la glutamine à ce site peut provoquer un deuxième changement de conformation dans son propre site, ce qui conduit à une enzyme pleinement active. Étant donné que le Fd-GltS semble être monomérique en solution, la sigmoïdicité peut provenir d'effets cinétiques au lieu d'un effet allostérique « classique » : le changement de conformation du site de la glutaminase provoqué par la liaison 2-OG est rapide dans l'enzyme de type sauvage, conduisant à une cinétique hyperbolique. Cependant, il devient lent lorsque E1013 est remplacé par D en raison d'une altération du chemin de transduction. Dans ce cas, le niveau de l'espèce pleinement active est fixé par la concentration de L-Gln conduisant au comportement sigmoïde observé, à condition que le retour à la conformation inactive initiale soit un processus lent.

Rôle de E1013 de Fd-GltS dans l'activation et le couplage de l'hydrolyse de la glutamine et de la synthèse du glutamate à partir du 2-oxoglutarate. Les panneaux montrent la dépendance de la vitesse initiale de formation de L -[U-14 C] glutamate à partir de L -[U- 14 C] glutamine (symboles vides) ou de 2-[U-14 C] oxoglutarate (symboles fermés) catalysée par le type sauvage et les variants E1013D et E1013N de Fd-GltS à 25°C, pH 7,5 et en présence de 5 mM 2-OG, 21 M Fd, 4 mM dithionite (41).

Activation en deux étapes de la glutamate synthase. Il est proposé ici que dans l'enzyme libre (état 1), le site de la synthase est capable de se lier à la 2-OG et d'accepter des équivalents réducteurs, mais le site de la glutaminase est inactif. Un tunnel d'ammoniac obstrué est présent. La liaison de la 2-OG et la réduction des cofacteurs au site de la synthase induit un premier changement conformationnel du site de la glutaminase qui est maintenant capable de se lier à la glutamine (état 2). Un deuxième changement de conformation conduit maintenant à un site glutaminase pleinement actif et à un tunnel ouvert pour permettre le transfert de l'ammoniac vers le site synthase où la réaction est terminée (état 3). Dans l'enzyme de type sauvage, la conversion de l'état 1 en état 2, qui est provoquée par 2-OG et équivalents réducteurs, est rapide conduisant à une cinétique hyperbolique. On ne sait pas si à la fin de chaque cycle catalytique l'enzyme est jamais à l'état libre et revient à l'état 1 ou si elle cycle dans la conformation de l'état 3 (flèche ronde). Dans le E1013D, la conversion de l'état 1 à l'état 2 est devenue lente et thermodynamiquement défavorable. Si le retour de l'enzyme de l'état 3 à l'état 1 à la fin de chaque cycle catalytique est lent, la concentration de l'espèce catalytiquement active (état 3) est définie par la concentration L -Gln, qui passera à l'état 3 comme illustré par la flèche ronde, conduisant à la cinétique sigmoïde de la figure 3 (milieu). L'ovale représentant FMN et le cube représentant l'amas [3Fe-4S] sont gris lorsqu'ils sont oxydés et blancs à l'état réduit.

Le processus d'activation en deux étapes de GltS, qui implique à la fois les « ligands » du site de la synthase (c'est à dire., 2-OG et électrons) et la fixation de la glutamine au site de la glutaminase, peut être une preuve supplémentaire du cas sophistiqué d'évolution convergente observé dans les amidotransférases. Un processus d'activation similaire en deux étapes a été proposé pour PRPP-AT sur la base des structures cristallographiques de l'enzyme dans différents états de ligature et des changements conformationnels contrôlés par fluorescence (56-58) et, récemment, en comparant les structures cristallines de diverses formes. de GlmS (59).

À cet égard, il convient de noter que l'inspection des structures cristallographiques devenant disponibles et le nombre croissant d'informations recueillies par mutagenèse dirigée de diverses amidotransférases indiquent que ce processus d'activation en deux étapes peut avoir lieu dans toutes les amidotransférases, mais aussi que plusieurs résidus sont importants pour la transmission du signal.


Modèles animaux d'insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque (IC) est une cause majeure de morbidité et de mortalité aux États-Unis. Malgré un certain nombre d'avancées thérapeutiques importantes pour le traitement de l'IC symptomatique, 1 la prévalence, la mortalité et les coûts associés à l'IC continuent de croître aux États-Unis et dans d'autres pays développés. Compte tenu du vieillissement de notre population et de la prévalence de maladies telles que le diabète sucré et l'hypertension qui prédisposent les patients à ce syndrome, il est possible que la prévalence de l'IC augmente au cours de la prochaine décennie. Les traitements actuels ralentissent principalement la progression de ce syndrome, et il existe un besoin de développer de nouvelles thérapies préventives et réparatrices. Le développement de ces nouvelles thérapies HF nécessite de tester les stratégies thérapeutiques putatives dans des modèles animaux HF appropriés.

Les objectifs de cette déclaration scientifique sont de définir les caractéristiques cliniques distinctives des principales causes d'IC ​​chez l'homme et de recommander les caractéristiques pathologiques distinctives de l'IC chez l'homme qui devraient être présentes dans un modèle animal utilisé pour identifier les causes fondamentales de l'IC ou pour tester des thérapies préventives ou réparatrices qui pourraient réduire la morbidité et la mortalité de l'IC.

L'IC est un syndrome clinique avec des symptômes primaires comprenant la dyspnée, la fatigue, l'intolérance à l'exercice et la rétention de liquide dans les poumons et les tissus périphériques. Les causes de l'IC sont multiples, mais le défaut fondamental commun est une capacité réduite du cœur à fournir un débit cardiaque suffisant pour soutenir les fonctions normales des tissus en raison d'un remplissage et/ou d'une éjection du sang altérés.

L'IC est un fardeau de santé important à la fois dans le monde développé et dans les pays émergents. Aux États-Unis, plus d'un demi-million de nouveaux diagnostics d'IC ​​surviennent chaque année, et la prévalence est de 5,8 millions d'individus âgés de plus de 20 ans. 1 HF a un fardeau sociétal substantiel, avec des coûts annuels estimés aux États-Unis à 39,2 milliards. 1 La prévalence croissante de l'IC est due en partie au vieillissement de la population, mais la prévalence de l'IC augmente également parce qu'un meilleur traitement et une survie accrue des cardiopathies ischémiques plus tôt dans la vie font en sorte que les survivants courent un risque d'IC ​​à plus long terme. L'IC est reconnue comme un syndrome progressif, et en 2005, les directives conjointes de l'American College of Cardiology/American Heart Association ont proposé une nouvelle classification de l'IC basée sur la reconnaissance de 2 stades précédant l'IC symptomatique (Figure 1) et symptomatique (stade C) et réfractaire (stade D) HF symptomatique, aussi. 3,4 Ce schéma est un cadre conceptuel non destiné à remplacer le schéma de classification bien établi de la New York Heart Association qui définit les symptômes et signes cliniques progressifs de l'IC. Le schéma de l'American College of Cardiology/American Heart Association et les classifications de la New York Heart Association devraient être utilisés par les chercheurs en HF pour éclairer l'évaluation et la classification des modèles animaux.

Figure 1. Étapes du développement de l'insuffisance cardiaque/traitement recommandé par étape. FHx CM indique des antécédents familiaux de cardiomyopathie IECA, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine HF, insuffisance cardiaque IM, infarctus du myocarde VG, VG ventricule gauche, hypertrophie ventriculaire gauche EF, fraction d'éjection. Réimprimé avec la permission de Hunt et al. 4 ©2005 American Heart Association.

Bien que la norme de soins actuelle pour l'IC améliore les résultats, le syndrome continue de progresser et il existe un besoin de nouvelles thérapies qui peuvent prévenir, ralentir davantage la progression et/ou inverser les défauts structurels et fonctionnels du cœur défaillant. La recherche visant à identifier de nouvelles cibles pour le traitement de l'IC nécessite généralement des tests précliniques dans des modèles animaux d'IC ​​appropriés. Bien que de nombreux modèles animaux soient disponibles, il existe des normes inadéquates concernant les caractéristiques cliniques qui devraient être présentes dans ces modèles, et la présence ou l'absence du phénotype HF n'est souvent pas documentée.

L'intention de cette déclaration est de définir les caractéristiques critiques de l'IC et de proposer un ensemble de paramètres que les chercheurs devraient mesurer pour s'assurer qu'ils disposent d'un modèle animal avec les caractéristiques cliniques connues pour être présentes chez les patients atteints d'IC. La déclaration traite des caractéristiques critiques qui sont présentes chez les patients atteints d'IC ​​induite par des causes spécifiques et discute des modèles animaux qui imitent ces scénarios cliniques. La déclaration vise à identifier les caractéristiques standard de l'IC chez l'animal entier (l'augmentation de l'activité du système nerveux sympathique est un exemple), dans le cœur (l'augmentation des pressions de remplissage est un exemple) et au niveau cellulaire (l'expression des gènes fœtaux est un Exemple). La déclaration passera en revue les approches de production de modèles animaux d'insuffisance cardiaque présentant des caractéristiques cliniques critiques de maladies valvulaires (surcharge de pression et de volume), d'hypertension, d'ischémie myocardique et d'autres maladies ou anomalies génétiques qui provoquent des cardiomyopathies dilatées et des cardiomyopathies restrictives. L'espoir est que les cibles thérapeutiques de l'IC identifiées et testées dans des modèles animaux présentant des caractéristiques critiques de l'IC chez l'homme auront une probabilité plus élevée de se traduire chez les patients atteints d'IC.

Il est entendu que l'IC chez l'homme est un syndrome clinique complexe qui peut être causé par diverses maladies. Dans le domaine clinique, l'hypertension chronique et les cardiopathies ischémiques sont des facteurs contributifs majeurs. 1,3 En outre, de nombreuses formes de troubles acquis, structurels et génétiquement déterminés peuvent sous-tendre la présentation clinique. Dans certains cas, les modèles animaux peuvent imiter étroitement la condition humaine. Dans d'autres, une intervention aiguë telle qu'une obstruction coronarienne peut n'imiter qu'un seul moment discret d'une maladie par ailleurs chronique qui se développe au cours de la vie. De plus, les modèles animaux sont souvent développés sur un fond génétique défini qui ne reflète pas la diversité des populations humaines, ce qui peut entraîner une variété de phénotypes du même trouble monogénique. Malgré ces limites, les modèles animaux correctement évalués ont beaucoup à offrir à l'avancement des soins cliniques. L'étude des voies moléculaires aux stades précoces ou tardifs de l'IC peut identifier de nouvelles cibles pour une intervention thérapeutique ou des biomarqueurs de la progression de la maladie. Les études sur de grands modèles animaux fournissent généralement une preuve de concept préclinique importante pour de nouvelles thérapies avant les essais cliniques approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis. Aider les chercheurs à développer des modèles animaux d'IC ​​bien caractérisés avec des caractéristiques qui reproduisent les caractéristiques clés de l'IC chez l'homme devrait aider au développement de nouvelles thérapies de l'IC.

Les sections ci-dessous décrivent 4 conditions cliniques pouvant entraîner une IC : lésions valvulaires, cardiomyopathies dilatées, cardiopathie hypertensive et cardiomyopathies restrictives. Chaque section décrira les caractéristiques critiques du phénotype clinique et recommandera les caractéristiques de la situation clinique qui devraient être présentes dans un modèle animal qui cherche à reproduire la condition humaine. Les auteurs reconnaissent que les complexités des maladies humaines qui conduisent à l'IC sont difficiles à imiter dans la plupart des modèles animaux.

Lésions valvulaires qui causent l'IC

Description de l'entité clinique globale

Les symptômes canoniques de l'IC, qui comprennent l'essoufflement, l'œdème périphérique et pulmonaire et une faible tolérance à l'exercice, peuvent provenir de défauts structurels de la valve aortique et/ou mitrale. Les lésions valvulaires qui nécessitent des interventions médicales et chirurgicales sont celles qui sont dues à une sténose (résistance anormalement élevée à l'éjection et défaut d'ouverture complète) ou à une régurgitation (échec de la coaptation complète des feuillets et de la fermeture adéquate). A des fins d'illustration et de focalisation, une lésion prototype telle qu'une sténose aortique (qui provoque une surcharge de pression ventriculaire gauche (VG) importante) et celle d'une régurgitation mitrale (qui provoque une surcharge volumique VG importante) sera discutée en fonction de la physiopathologie. et l'histoire naturelle des événements qui mènent finalement à l'IC. Bien que chacune de ces lésions puisse entraîner des pressions diastoliques/auriculaires VG élevées provoquant une rétention d'eau et de la fatigue, la physiopathologie sous-jacente de la sténose aortique (SA) et de la régurgitation mitrale (RM) est assez distincte.

Causes et caractéristiques associées de la SA

Les causes courantes de la SA comprennent la maladie athéroscléreuse avec ou sans calcification, la calcification indépendante de l'athérosclérose et les malformations de la valve aortique (c'est-à-dire la valve aortique bicuspide). Tous entraînent une rigidité accrue de la valve aortique et réduisent la surface de l'orifice. La résistance accrue à l'éjection du VG avec AS entraîne une postcharge VG accrue. L'obstruction physique à l'éjection du VG nécessite le développement d'une pression accrue pour propulser le sang à travers l'orifice aortique réduit. Dans des conditions normales, la résistance à l'éjection offerte par la valeur aortique ouverte est très faible, et il n'y a pas de gradient de pression perceptible à travers la valve pendant l'éjection. AS provoque une résistance à l'éjection supérieure à la normale, et une pression VG accrue est nécessaire tout au long de la phase d'éjection pour éjecter le volume systolique normal. En conséquence, une différence entre les pressions VG et aortique se produit pendant la phase d'éjection, qui est définie comme le gradient de pression VG-aortique. L'amplitude, la durée et la progression de ce gradient de pression sont les déterminants qui stimulent la réponse myocardique. 5,6 Plus précisément avec la SA, une augmentation significative du stress de la paroi systolique du VG se produit et provoque ainsi une croissance myocardique, une hypertrophie du VG (HVG). Dans la SA, l'HVG est caractérisée par une hypertrophie concentrique dans laquelle l'épaisseur de la paroi est augmentée tandis que les volumes VG restent les mêmes ou diminuent. Au niveau cellulaire, les myocytes subissent une hypertrophie en ajoutant des sarcomères en parallèle pour obtenir une augmentation de la largeur. De plus, les fibroblastes prolifèrent dans le myocarde et de concert avec l'activation localisée d'un certain nombre de molécules bioactives, entraînant une augmentation du dépôt de matrice extracellulaire. Les caractéristiques structurelles de la SA prolongée sont une augmentation significative de l'accumulation de collagène entre les myocytes hypertrophiés individuels et les fascicules myocytaires. 7,8

Dans les formes les plus courantes de SA, il existe une phase initiale « compensatoire » dans laquelle les indices de fonction de la pompe VG tels que la fraction d'éjection sont dans les limites normales. Cependant, cette phase est associée à une augmentation de la section transversale des myocytes et à une accumulation progressive de protéines extracellulaires myocardiques et de fibrose. Ainsi, la relaxation active du VG, qui dépend de la réséquestration du Ca 2+ myocytaire, et la relaxation passive, qui dépend de la rigidité myocardique, deviennent anormales. En particulier, une synthèse et un dépôt améliorés de la matrice myocardique sont directement associés à une augmentation de la rigidité myocardique du VG, ce qui provoque des caractéristiques de remplissage perturbées pendant la diastole. Des études cliniques sur des patients atteints de SA et d'une HVG significative suggèrent qu'une étape structurelle fondamentale dans la transition de cet état compensé aux symptômes de l'IC est la fibrose myocardique avec dysfonctionnement diastolique. 7-9 L'altération progressive de la fonction diastolique du VG avec la SA entraîne une élévation des pressions diastolique et auriculaire gauche du VG, une hypertrophie auriculaire, une augmentation des pressions veineuses pulmonaires et, par la suite, la manifestation de symptômes d'IC. Chez les patients atteints de SA, le développement d'un dysfonctionnement systolique tel qu'une chute de la fraction d'éjection du VG et d'un dysfonctionnement diastolique est également un signe pronostique extrêmement mauvais et représente une condition « décompensée ». Bien que le soulagement de la SA puisse être obtenu par remplacement de la valve aortique et entraîne une régression significative de l'HVG, les anomalies du contenu de la matrice extracellulaire myocardique persistent pendant des mois, voire des années. 9 Ainsi, dans la SA clinique, il existe une phase compensée avec une HVG et une fonction systolique du VG relativement normale. Plus tard dans le temps, avec l'augmentation de la fibrose myocardique, il y a un dysfonctionnement diastolique et, éventuellement, une décompensation avec une défaillance de la pompe et un mauvais pronostic.

Caractéristiques critiques d'un modèle animal de SA chez l'homme

Un gradient de pression VG-aortique à évolution lente (Figure 2),

Développement initial de l'HVG avec augmentation de la surface transversale des myocytes, fibrose myocardique et fraction d'éjection normale,

Progression de la fibrose myocardique et du dysfonctionnement diastolique entraînant une augmentation des pressions de remplissage qui conduisent à une hypertrophie auriculaire gauche et éventuellement à une réduction de la fonction systolique avec le développement de symptômes d'IC.

Figure 2. Le cerclage aortique progressif dans le modèle canin provoque une augmentation en fonction du temps du gradient de pression aortique VG et de la masse VG, un gradient significatif et presque le double de la masse VG se produisant après 2 mois d'augmentation progressive de la postcharge VG. Bien qu'une HVG significative ait été atteinte, une décompensation aiguë de la fraction d'éjection du VG ne s'est pas produite. LV indique ventricule gauche Ao, LVH aortique, hypertrophie ventriculaire gauche. Adapté de Tagawa et al. dix

Modèles de grands animaux de SA

Des modèles animaux de grande taille présentant une constriction aortique progressive en position supravalvulaire ont été décrits chez le chat, le chien, le mouton et le porc. Ces modèles animaux reproduisent bon nombre des caractéristiques critiques de la SA humaine, 10 à 13, notamment des augmentations progressives des gradients de pression VG-aortique et une réponse de remodelage VG compensatoire, une HVG significative avec une hypertrophie des myocytes et des anomalies de la matrice myocardique avec des signes d'IC ​​diastolique . 7 Par exemple, la constriction progressive d'une bande aortique placée chirurgicalement chez le chien sur une période de 2 mois a permis une augmentation de près de 2 fois de la masse VG et un gradient de pression VG-aortique résultant de >150 mm Hg (Figure 2). 7 Dans l'ensemble, cette augmentation progressive de la charge VG n'entraîne pas de compromis aigu sur la fraction d'éjection VG ou l'instabilité hémodynamique. Dans le modèle ovin de SA progressive, des changements dans les voies de synthèse et de dégradation de la matrice de collagène myocardique ont été identifiés, ce qui a entraîné une accumulation de collagène et un dysfonctionnement diastolique, tels que quantifiés par une augmentation de la rigidité myocardique du VG. 13 Ces grands modèles animaux de SA progressive reproduisent de nombreux aspects structurels et fonctionnels critiques du phénotype clinique de la SA et du développement éventuel de l'IC.Ces systèmes modèles devraient être utiles pour identifier le moment approprié des interventions chirurgicales et pour explorer de nouvelles thérapies pour favoriser la récupération complète du cœur après la correction chirurgicale de la SA.

Modèles de petits animaux de la SA

Le modèle le plus courant de SA chez les petits animaux est la constriction aortique transversale (TAC) chez la souris. Cette technique provoque une constriction aortique fixe et une augmentation brutale de la postcharge VG, et peut provoquer une constriction si sévère qu'il existe une instabilité hémodynamique aiguë avec une réduction de la fraction d'éjection (FE) et une mortalité postopératoire précoce. 14-16 Le degré relatif de mortalité et le déclin immédiat de la FEVG peuvent être atténués dans une certaine mesure en réduisant la sévérité du TAC. Le stimulus incitant à l'HVG produit par une surcharge de pression aiguë et sévère est susceptible d'être différent de celui des modèles animaux avec une surcharge de pression progressive lente et des patients atteints de SA. Par conséquent, l'activation des voies régulatrices de la croissance et des protéines régulatrices contractiles et Ca 2+ ainsi que le remodelage extracellulaire peuvent également avoir moins d'importance pour les humains atteints de SA. De plus, la fibrose myocardique et le dysfonctionnement diastolique qui se développent dans ces modèles pourraient représenter un défaut primaire dans le dysfonctionnement systolique du VG ou pourraient être secondaires à la décompensation cardiaque aiguë qui est souvent présente dans ce modèle. L'utilité des modèles murins est la capacité de tester les rôles de molécules spécifiques dans le dysfonctionnement cardiaque induit par le TAC chez des souris génétiquement modifiées. Les faiblesses de ces modèles incluent le fait qu'ils ne présentent pas certaines des caractéristiques clés de la maladie chez l'homme, notamment l'incapacité d'induire facilement une surcharge de pression progressive lente. Par conséquent, une approche intégrée qui identifie et teste les cibles putatives AS HF dans des modèles murins, puis valide ces cibles dans un modèle approprié pour grands animaux, pourrait fournir une plate-forme solide pour développer de nouvelles thérapies AS.

Causes et caractéristiques critiques de l'IRM

L'appareil valvulaire mitral contient les feuillets mitrales, l'anneau mitral, les cordes tendineuses et les muscles papillaires. Les maladies cardiovasculaires qui affectent une ou toutes ces structures peuvent entraîner une insuffisance mitrale importante (permettant le flux rétrograde du sang du ventricule vers les oreillettes pendant la systole [RM]). L'IRM est le trouble valvulaire le plus courant et peut résulter d'un prolapsus de la valve mitrale, d'un dysfonctionnement du muscle papillaire secondaire à une cardiopathie ischémique, à une endocardite et à une maladie rhumatismale. La dilatation du VG due à une maladie ischémique ou cardiomyopathique peut également provoquer une RM. L'anomalie de charge du VG avec l'IRM est la surcharge du volume diastolique. Au cours de la systole VG, qui comprend également la contraction isovolumétrique et les phases d'éjection, la pression développée dans le VG provoque d'abord une éjection rétrograde du sang dans l'oreillette gauche à travers la valve mitrale incompétente. Ainsi, il existe 2 voies pour l'éjection du VG : une voie à faible impédance à travers la valve mitrale et dans l'oreillette gauche et une voie à plus haute impédance à travers la valve aortique. 17 En conséquence, une vidange VG anormalement élevée se produit pendant la systole et entraîne de faibles volumes télésystoliques VG. Le volume systolique VG total est donc divisé entre le volume régurgitant (dans les oreillettes) et le volume éjecté par l'aorte (le volume systolique avant). Un calcul courant en RM est la fraction de régurgitation, qui est le rapport du volume de régurgitation et du volume systolique total exprimé en pourcentage. La sévérité de l'IRM est souvent quantifiée par la fraction de régurgitation, et ce paramètre est utilisé comme indice de la probabilité d'un remodelage myocardique progressif du VG, d'un dysfonctionnement et d'une éventuelle insuffisance cardiaque. Pendant la phase compensée (pré-HF) de l'IRM, un volume systolique vers l'avant adéquat dans l'aorte est maintenu en augmentant le volume télédiastolique VG et le volume systolique total. Une caractéristique hémodynamique unique de l'IRM compensée est que la FEVG est supranormale en raison de la voie d'éjection à faible impédance, ce qui rend difficile l'évaluation de la contractilité du muscle VG. Dans l'IRM chronique et sévère, la dilatation du ventricule gauche se poursuit, avec un élargissement progressif de l'oreillette gauche et une augmentation des pressions veineuses pulmonaires avec des signes et symptômes d'IC. Si cette maladie progresse sans correction, un dysfonctionnement contractile du myocarde du VG se produit avec une baisse rapide de l'état hémodynamique et de l'IC. 17

La force motrice mécanique fondamentale pour les changements dans la géométrie et la structure du VG avec l'IRM est une surcharge de volume chronique et souvent augmentant progressivement. Les volumes télédiastoliques du VG sont considérablement augmentés, ce qui entraîne une augmentation du stress pariétal télédiastolique et systolique avec un modèle unique d'HVG excentrique. Le remodelage myocytaire par IRM consiste en l'ajout de sarcomères en série pour obtenir une augmentation de la longueur des myocytes sans augmentation significative de la section transversale. De plus, avec une RM significative et une dilatation subséquente du VG, une perte distinctive des fibrilles de collagène entourant les myocytes individuels se produit. Ce remodelage cellulaire et extracellulaire produit un VG hautement conforme.

Caractéristiques critiques du modèle animal

Surcharge volumique VG avec augmentations significatives du volume télédiastolique et dilatation VG et LA,

Une FE supranormale avec éjection divisée entre un flux rétrograde dans les oreillettes et un flux antérograde à travers la valve aortique,

HVG excentrique avec allongement des myocytes et perturbation/perte de la matrice myocardique.

Modèles de RM pour grands animaux

Le phénotype clinique de la RM chronique peut être induit par la section des cordages tendineux, ce qui induit une RM significative. 17–19 Le modèle canin de l'IRM provoque une dilatation du VG et un motif LVH excentrique, qui s'accompagne d'un allongement des myocytes. 18,19 Contrairement à l'HVG qui se produit dans les modèles de SA sur de grands animaux, l'IRM chronique chez le chien provoque un dysfonctionnement contractile sévère de la VG au niveau de la chambre et des myocytes. Dans ce modèle d'IRM chronique, une accumulation significative de la matrice myocardique ne se produit pas, mais, au lieu de cela, l'évaluation histologique révèle une rupture de la matrice de collagène, encore une fois, significativement différente de celle de la surcharge de pression VG. Ce modèle de RM chronique a été utilisé avec succès pour examiner les effets contributifs des voies des récepteurs β-adrénergiques et de l'angiotensine II dans la progression de l'IC dans ce modèle de RM de grands animaux. 19,20 Ces modèles de RM à grands animaux reproduisent certaines caractéristiques critiques de cette forme d'IC.

Surcharge de volume LV chez les petits animaux

L'induction par IRM chez les rongeurs n'a pas été réalisée à ce jour. Cependant, l'induction d'une surcharge volumique du VG soit par la création d'une insuffisance aortique soit par une fistule aorto-cave a été décrite. 21–26 Une technique de cathéter rétrograde a été utilisée chez le lapin pour induire des dommages à la valve aortique avec une régurgitation aortique importante et donc une surcharge VG. Dans ce modèle de surcharge volumique du VG, la dilatation du VG et l'HVG excentrique se produisent sur une période de quelques semaines à plusieurs mois, accompagnées d'une augmentation des pressions de remplissage du VG et des manifestations de l'IC. 21,22

Une surcharge volumique du VG peut également être induite par la création d'un petit pont entre l'aorte abdominale et la veine cave inférieure, induisant ainsi une fistule aorto-cave fonctionnelle. 21–26 Des études morphométriques détaillées du VG ont été réalisées dans le modèle rat de fistule aorto-cave et ont fourni certains des premiers aperçus du niveau de remodelage myocardique et myocytaire du VG qui se produit avec une surcharge volémique chronique. 23,24 Ce modèle rat de surcharge volumique du VG a été utilisé avec succès pour examiner les effets de l'interruption pharmacologique des voies de signalisation et protéolytiques qui contribuent probablement au remodelage du VG et à l'échec secondaire à une surcharge volumique. 25,26 Bien que ce modèle de fistule aorto-cave ne soit pas causé par des défauts valvulaires, ce type de surcharge du volume VG reproduit de nombreuses caractéristiques critiques du remodelage et de l'échec du VG induits par l'IRM.

Recommandations

Des modèles animaux qui reproduisent les caractéristiques phénotypiques de la SA (surcharge de pression, hypertrophie concentrique, augmentation de la largeur des myocytes sans changement majeur de longueur) et de la RM (surcharge de volume, hypertrophie excentrique et augmentation de la longueur des myocytes sans augmentation majeure de la largeur des myocytes) chez l'homme sont disponibles et fournir une ressource précieuse pour l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et tester de nouvelles approches pour améliorer la structure et la fonction cardiaques. Les caractéristiques critiques des modèles animaux AS sont une phase adaptative de l'HVG concentrique avec une dilatation minime ou nulle de la chambre. Cette phase compensée doit être suivie d'une fibrose, d'un dysfonctionnement diastolique et éventuellement d'une insuffisance systolique décompensée. Atteindre toutes ces caractéristiques de manière progressive dans les modèles de SA peut être difficile, en particulier dans les modèles de rongeurs. Par conséquent, les cibles putatives identifiées dans les modèles de TAC de rongeurs devraient être validées dans les modèles animaux AS avec une surcharge de pression progressive lente.

Les modèles animaux à résonance magnétique aiguë devraient produire des changements rapides et robustes dans les volumes et la géométrie du VG, avec un allongement progressif des myocytes et une perte de support de la matrice myocardique. Ces caractéristiques géométriques et structurelles phénotypiques critiques peuvent être trouvées dans des modèles de RM à grands animaux et dans des modèles animaux plus petits de surcharge volumique.

Les problèmes critiques non résolus chez les patients atteints de valvulopathie sont de savoir comment améliorer la réparation cardiaque après correction des défauts valvulaires. Des modèles animaux qui reproduisent des phénotypes humains qui se prêtent à la correction des défauts déclencheurs (décollement de l'aorte, réparation de la valve mitrale ou aortique et correction de la fistule) seraient utiles pour définir de meilleures stratégies pour améliorer le remodelage cardiaque bénéfique après avoir réparé les défauts qui produire une surcharge de pression et de volume.

Cardiomyopathie dilatée

Description de l'entité clinique

La cardiomyopathie dilatée (DCM) est caractérisée par une dilatation ventriculaire, un dysfonctionnement systolique (FE ventriculaire réduit), des anomalies du remplissage diastolique et une épaisseur de paroi normale ou réduite (c'est-à-dire, une hypertrophie excentrique de remodelage ventriculaire pathologique). Le stress de la paroi diastolique et systolique est augmenté proportionnellement au syndrome d'IC. Il existe une hypertrophie biventriculaire et biatrial, une élévation des pressions de remplissage gauche et droite et une augmentation du poids des organes et des chambres avec hypertrophie des myocytes. 27,28 En plus des changements myocardiques, le DCM est également caractérisé par une dilatation annulaire des valves mitrale et tricuspide, un déplacement apical des muscles papillaires et un allongement des feuillets mitrales, et une régurgitation de la valve auriculo-ventriculaire. 29,30 Le remodelage ventriculaire est déclenché par des agressions d'index (ci-dessous) et est perpétué à long terme par des facteurs qui incluent une augmentation du stress diastolique et systolique de la paroi, et l'activation des systèmes neurohormonaux non seulement aide à maintenir le débit cardiaque, mais aussi à conférer des effets délétères. effets sur le cœur. 31-33 Le syndrome d'IC ​​survient lorsque le cœur dysfonctionnel ne peut pas maintenir un débit suffisant vers les tissus périphériques ou ne peut le faire qu'à des pressions de remplissage élevées. 3,34 Cela se traduit par les signes et symptômes classiques de l'IC qui reflètent un faible débit cardiaque et une congestion pulmonaire et/ou systémique et comprennent la fatigue, l'intolérance à l'effort, la dyspnée d'effort, la rétention d'eau et une perfusion tissulaire réduite. 32,35

Causes et caractéristiques associées

Le phénotype DCM résulte d'une grande variété d'étiologies primaires et secondaires. Les affections primaires affectent uniquement le muscle cardiaque (DCM idiopathique) et sont liées à des mutations génétiques hétérogènes dans les protéines du cytosquelette, du sarcolemme, du sarcomérique et de l'enveloppe nucléaire. 36 Les causes secondaires sont nombreuses, les affections cliniques les plus fréquemment rencontrées étant la maladie coronarienne et les antécédents d'infarctus du myocarde (cardiomyopathie ischémique) et l'hypertension de longue date. 3,37 Les autres causes comprennent la myocardite (surtout virale), la maladie de Chagas, les médicaments chimiothérapeutiques (p. ex., anthracyclines), la tachycardie prolongée et inappropriée, les troubles auto-immuns (p. ex., lupus érythémateux disséminé), les troubles endocriniens consommation d'alcool, carences nutritionnelles, troubles neuromusculaires et cardiomyopathie péripartum. 36 Malgré la diversité des causes sous-jacentes, il existe des similitudes frappantes dans les phénotypes structurels, fonctionnels, biochimiques et moléculaires associés 31,32,35 liés aux effets cardiotoxiques à long terme de l'augmentation de la charge mécanique (augmentation du stress pariétal) et de l'activation neurohormonale . 3

Les systèmes neurohormonaux activés dans l'IC comprennent les systèmes adrénergique et rénine-angiotensine-aldostérone, l'endothéline, la vasopressine et les médiateurs inflammatoires. 3,31–33,35,38,39 Bien que ces systèmes confèrent certains effets compensatoires, leur activation à long terme semble avoir des effets biologiques néfastes qui favorisent un remodelage défavorable. Il y a aussi l'élaboration de facteurs antihypertrophiques tels que les peptides natriurétiques, y compris le facteur natriurétique auriculaire et le peptide natriurétique de type B, en réponse à l'étirement auriculaire et ventriculaire. 40,41 Les caractéristiques moléculaires du DCM comprennent l'activation du programme génétique fœtal/hypertrophique, 33,42,43 l'inflammation locale et systémique, 44-46 et le stress oxydatif. 47–49 Les changements moléculaires courants comprennent une régulation positive du facteur natriurétique auriculaire et une régulation négative de l'ATPase calcique du réticulum sarcoplasmique, de la chaîne lourde de la -myosine et de la1-récepteurs adrénergiques. 33

Les caractéristiques histopathologiques du DCM sont l'hypertrophie des myocytes (augmentation de la longueur et de la largeur des myocytes), la fibrose interstitielle et de remplacement et les altérations de la matrice extracellulaire, la mort progressive des cardiomyocytes (par apoptose, nécrose et autophagie) et la raréfaction capillaire relative. 32,33,38,50–55 Les altérations de la performance ventriculaire résultent d'une fonction systolique et diastolique dérangée au repos et d'une diminution de la réserve contractile à l'effort, ainsi que d'augmentations persistantes et progressives de l'effort de la paroi systolique. Les cœurs DCM présentent des indices isovolumiques déprimés (par exemple, pic dP/dt), de phase d'éjection (par exemple, EF) et de plan pression-volume (par exemple, élastance télésystolique) et des taux de relaxation plus lents (par exemple, tau). 56-59 Il y a une augmentation contractile émoussée avec la stimulation des catécholamines et pendant l'exercice (hyporéactivité β-adrénergique), 60-64 dépression de la réponse de force induite par l'étirement, 57,58,65 et émoussement des réponses force-fréquence. 66-68 Au niveau des myocytes, le dysfonctionnement mécanique est une manifestation de l'altération de l'absorption, du stockage et de la libération du Ca 2+, 69,70 altération de la fonction des récepteurs β-adrénergiques (β-AR) (densité β-AR réduite et découplage -AR ) 62,63 et activation des cascades de signalisation CaMKII. 71

Caractéristiques critiques du modèle animal

Les modèles animaux DCM doivent présenter de manière reproductible le phénotype structurel au niveau de la chambre chez l'homme : dilatation sphérique du VG, hypertrophie excentrique avec amincissement relatif de la paroi (rapport masse/volume réduit), diminution des performances systolique et diastolique du VG et réduction de la réserve fonctionnelle avec provocation (p. exercice ou tachycardie). Si l'équipement approprié est disponible, la taille du VG doit être évaluée par planimétrie pour mesurer la surface ou le volume de la chambre en deux dimensions en fin de systole et en fin de diastole. Les mesures linéaires du diamètre télédiastolique et télésystolique peuvent produire des résultats erronés avec les modèles de lésions régionales et doivent être utilisées avec prudence. Pour indexer l'hypertrophie, l'épaisseur de la paroi VG doit être mesurée à la fin de la diastole, et l'épaisseur relative de la paroi doit être incluse pour normaliser la taille de la chambre. La fonction systolique du VG par échocardiographie est mieux évaluée par la FEVG ou le changement de zone fractionnaire, bien qu'un raccourcissement fractionnel unidimensionnel soit également raisonnable avec des modèles de lésions globales. Les données d'imagerie doivent être étayées par des données gravimétriques pour montrer une hypertrophie de la chambre et/ou une élévation de la pression de remplissage (p.

Il existe des lacunes dans tous les modèles animaux d'IC ​​qui limitent leur pertinence pour les maladies chez l'homme. Par exemple, les manifestations de l'IC clinique (diminution du débit sanguin et pression de remplissage cardiaque élevée) sont souvent temporairement supprimées dès le début du remodelage pathologique. 35 C'est également le cas dans la plupart des modèles animaux DCM. Par conséquent, il est possible d'avoir un remodelage significatif dans un modèle animal sans signes cliniques sévères (par exemple, un dysfonctionnement du VG asymptomatique). 3,32,34 Les études chez l'animal à ces stades précoces seraient plus précisément classées comme un examen du remodelage pathologique au début de l'IC. De plus, bien que le phénotype DCM partage de multiples similitudes quelle que soit l'étiologie incitant, il existe des différences spécifiques à l'étiologie sous-jacente qui doivent être prises en compte. Par exemple, la cardiomyopathie induite par la tachycardie chez les grands animaux est réversible dans une certaine mesure lors de l'inversion de la tachycardie. 72,73 De plus, l'hypertrophie et la fibrose des myocytes n'apparaissent pas de manière prédominante dans cette forme de cardiomyopathie malgré des changements dans l'hémodynamique, l'activation neurohormonale et la structure et la fonction de la chambre qui reproduisent le DCM clinique. 73–75

Modèles animaux actuellement utilisés pour le phénotype DCM

Une variété de modèles animaux (grands et petits) ont été utilisés pour imiter le phénotype DCM humain et HF. Plusieurs de ces modèles ont fait l'objet d'examens récents. 76–80

Modèles DCM pour rongeurs

Des modèles de rongeurs sont disponibles pour les études de DCM. Ils sont relativement peu coûteux (par rapport aux modèles de grands animaux), et la manipulation de la génétique de la souris permet le gain ou la perte de fonction de gènes spécifiques dans des types de cellules spécifiques à des moments spécifiques. Ces caractéristiques permettent des conceptions expérimentales qui évaluent des mécanismes moléculaires spécifiques chez un plus grand nombre d'animaux avec une puissance statistique plus importante. Cependant, il existe des différences structurelles, fonctionnelles et moléculaires critiques entre les cœurs des petits et des grands mammifères, 81 de telle sorte que les approches thérapeutiques prometteuses nécessitent généralement des tests précliniques dans des modèles d'animaux plus grands avant la traduction humaine.

Lésion ischémique/infarctus du myocarde

Le DCM peut être induit chez les rongeurs par interruption chirurgicale des artères coronaires pour produire un infarctus du myocarde via une ligature coronarienne permanente 39,82-88 ou un infarctus reperfusé (ischémie/reperfusion). 89-92 Après un infarctus, le phénotype DCM se développe progressivement. Il est essentiel de reconnaître que, dans ces modèles, le degré de remodelage du VG à long terme et de dilatation de la chambre est directement proportionnel à la taille initiale de l'infarctus. 93 Par conséquent, il est nécessaire de démontrer l'équivalence de la taille de l'infarctus entre les groupes lors de la comparaison des réponses de remodelage ultérieures dans différents groupes d'animaux. La lésion cryogénique 94 est souvent utilisée comme technique alternative pour interrompre le flux sanguin coronaire car elle peut donner une zone de lésion plus fiable.

Modèles de surexpression et de knock-out transgéniques

Des animaux présentant une surexpression transgénique constitutive et inductible et des modèles de knock-out de gènes qui présentent un phénotype DCM sont disponibles pour étude. 80,95 La pénétrance et l'amplitude du phénotype DCM, et si le phénotype est mis en évidence spontanément au cours du vieillissement ou seulement dans des conditions de stress varie selon la modulation génétique spécifique.Ces modèles peuvent être utiles pour identifier les causes importantes du DCM ou de sa progression et pour identifier également des cibles potentielles pour le traitement.

Modèles toxiques

Un phénotype DCM a été induit avec la doxorubicine 96-98 ou l'isoprotérénol. 99-101 Ces approches peuvent produire un phénotype dilaté dose-dépendant et une insuffisance cardiaque au fil du temps après une lésion myocardique suffisante et la mort cellulaire. Ces modèles sont caractérisés par l'apoptose des myocytes et le stress oxydant. 80 Les modèles toxiques de cardiomyopathie sont des formes très spécifiques de blessures et peuvent également être utiles pour évaluer les réponses cardiaques au stress. 102

Autres causes

Des modèles de DCM pour rongeurs hypertendus, à surcharge de pression et à surcharge de volume sont également disponibles, et ceux-ci sont discutés dans d'autres parties de cette déclaration. Le rat hypertendu spontané 103 développe également une insuffisance cardiaque, et ce modèle peut être utile pour définir les causes et les nouvelles thérapies putatives.

Modèles DCM pour grands animaux

La validation préclinique de nouvelles approches thérapeutiques nécessite généralement des modèles de grands animaux, car ils se rapprochent plus étroitement de la structure et de la physiologie cardiaques humaines. 76,77 De plus, les tests de thérapies par dispositifs ne sont pas faciles à réaliser sur des modèles de petits animaux. De plus, des évaluations structurelles, hémodynamiques et physiologiques peuvent souvent être effectuées avec des approches beaucoup moins invasives chez les grands animaux. Le DCM peut être induit chez les grands animaux par un infarctus du myocarde, une microembolisation coronarienne, une tachycardie induite par la stimulation et des lésions toxiques. 76,77 Ces modèles peuvent être utilisés pour définir les changements hémodynamiques, mécaniques, neurohormonaux, cellulaires et moléculaires au cours de l'IC et pour évaluer l'efficacité potentielle de nouvelles thérapies.

Ligature coronaire/infarctus du myocarde régional

Les études sur l'infarctus du DCM (à la fois reperfusées et non reperfusées) ont utilisé des chiens, 104 porcs, 105 à 108 et des moutons 109 à 112 pour évaluer les mécanismes physiopathologiques du remodelage post-infarctus et du développement et de la progression du DCM, ainsi que la réponse aux thérapies. Des modèles d'infarctus postérieur (p. ex., ligature de l'artère descendante postérieure et des branches distales de l'artère circonflexe) ont été utilisés pour étudier le rôle de l'IRM ischémique dans le remodelage post-infarctus. 110,111 Il est important de noter que les chiens ont une circulation collatérale bien développée par rapport aux porcs, 113,114, ce qui peut entraîner une plus grande variabilité de la taille de l'infarctus et du remodelage ultérieur, ce qui rend problématique l'utilisation de modèles d'infarctus du myocarde canins. Les modèles porcins et ovins sont caractérisés par des tailles d'infarctus prévisibles et imitent étroitement la cardiomyopathie ischémique chez l'homme. 105 110

Microembolisation coronaire

La microembolisation en série de l'artère coronaire gauche avec des microsphères de polystyrène a été utilisée pour induire une cardiomyopathie ischémique dilatée chez les chiens 115–117 et les moutons. 118–120 Le myocarde microembolisé de manière aiguë présente un dysfonctionnement contractile avec une profonde inadéquation perfusion-contraction, ainsi que des réponses inflammatoires localisées et une expression du TNF. 121 La microembolisation répétée sur une période de 10 semaines induit des micro-infarctus et une dilatation progressive du VG et un dysfonctionnement contractile (FEVG <35%) ressemblant à une cardiomyopathie ischémique humaine, avec activation neurohormonale, élaboration de peptides natriurétiques, hypertrophie des myocytes, régulation à la hausse des MMP et fibrose interstitielle, et réduction du -AR réactivité. Ce modèle a fourni des informations sur les effets des thérapies pharmacologiques et basées sur des dispositifs pour l'IC.

Tachycardie induite par la stimulation

Le DCM médié par la tachycardie chronique est une affection clinique reconnue. 72,73 Chez les chiens, 122-126 porcs, 74,75,127 et moutons, 128-130 stimulation rapide de l'oreillette ou du ventricule pendant au moins 3 à 4 semaines produit un modèle progressif, fiable et reproductible de DCM et d'IC ​​chronique , qui est au moins partiellement réversible dans le temps à l'arrêt de la stimulation. Ce modèle de maladie reproduit étroitement les altérations fonctionnelles mécaniques, structurelles, neurohormonales et myocytaires du DCM chez l'homme et a été utilisé pour tester des thérapies pharmacologiques et géniques. La prévisibilité et la reproductibilité du modèle, et ses parallèles avec le phénotype hémodynamique et mécanique du DCM chez l'homme, en font un modèle attrayant. Les limites incluent l'absence d'hypertrophie et de fibrose des myocytes au niveau tissulaire 73-75 et la nature réversible de cette myopathie.

Modèles toxiques

L'administration en série de doxorubicine intracoronaire et intraveineuse induit un DCM toxique chez les chiens, 131-133 moutons, 134 135 et, plus récemment, chez les vaches. 136 Comme chez les rongeurs, la cardiotoxicité de la doxorubicine est dose-dépendante et caractérisée par une lésion des myocytes, une perte et une apoptose des myocytes et des cellules endothéliales, une insuffisance microvasculaire et un stress oxydatif. L'utilisation de ce modèle DCM chez les moutons et les vaches peut fournir une plate-forme expérimentale pour évaluer les effets des dispositifs d'assistance circulatoire mécaniques. Les limites de ce modèle incluent la variabilité de la réponse à la doxorubicine et le degré de dysfonctionnement du VG, la mortalité animale causée par les arythmies et le potentiel d'effets secondaires systémiques, gastro-intestinaux et médullaires.

Modèles de mouches et de poissons

Cette déclaration se concentre sur les modèles mammifères de HF. Les lecteurs doivent savoir que les modèles fly 137 et fish 138 sont disponibles. Ces modèles animaux sont particulièrement bien adaptés aux études explorant le(s) rôle(s) de gènes spécifiques dans le développement, la progression ou la prévention de l'IC. Ces modèles sont également utiles pour les études de la régénération cardiaque. 139 La facilité avec laquelle les gènes peuvent être modifiés chez ces animaux est leur principale force. Les limites de ces modèles sont qu'ils sont très éloignés de la complexité du cœur des mammifères adultes.

Recommandations

Les modèles animaux DCM devraient présenter les altérations structurelles et mécaniques du DCM chez l'homme et partager également de nombreuses caractéristiques neurohormonales, cellulaires et moléculaires qui ont été détaillées ci-dessus. Les caractéristiques centrales du modèle devraient inclure une dilatation ventriculaire et un amincissement relatif de la paroi avec hypertrophie excentrique, contractilité et lusitropie déprimées, et une réserve contractile/lusitrope diminuée avec le stress, tous conduisant aux manifestations systémiques de l'IC (débit/débit réduit et pression de remplissage élevée) . L'évaluation phénotypique doit généralement inclure une évaluation morphologique par échocardiographie (et/ou imagerie par résonance magnétique cardiaque [IRM] si disponible) et gravitométrie. La plupart des études devraient utiliser une mesure invasive in vivo des pressions cardiaques et de la mécanique pour évaluer de manière critique la fonction cardiaque, en particulier si l'étude cherche à évaluer des thérapies censées améliorer l'IC systémique. Des préparations de myocytes isolés, de muscles ou de cœur perfusé peuvent également être utilisées lorsque les animaux sont euthanasiés pour définir l'état de contraction des myocytes. La plupart des études devraient également inclure des études histopathologiques, biochimiques, cellulaires et moléculaires pour documenter un phénotype DCM humain et les bases de tout effet bénéfique d'une thérapeutique testée.

Les causes sous-jacentes les plus courantes du DCM acquis chez l'homme sont les cardiopathies ischémiques et l'hypertension. Par conséquent, la définition des causes critiques du DCM dans les modèles de grands animaux de DCM ischémique et dépendant de la charge est d'une grande pertinence. En outre, les tests de thérapies pharmacologiques, génétiques, cellulaires et de dispositifs dans des modèles de grands animaux bien caractérisés sont considérés comme essentiels au développement de nouvelles thérapies pour les patients souffrant de DCM. Le DCM primaire (idiopathique) est souvent le résultat de mutations génétiques, dont beaucoup ne sont pas découvertes. La découverte de mécanismes pour le DCM à base génétique est idéalement réalisée chez des souris transgéniques et knock-out, et l'évaluation initiale de nouveaux médiateurs moléculaires ou cibles dans le DCM est mieux facilitée par la génération de modèles murins génétiquement modulés pour la molécule d'intérêt. Les niveaux d'expression et la fonction de la cible spécifique doivent également être déterminés dans des modèles DCM acquis ou des cœurs humains pour aider à établir la pertinence de la maladie.

Maladie cardiaque hypertensive

Description de l'entité clinique

La cardiopathie hypertensive (CHD) est un problème majeur de santé publique qui contribue de manière importante à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires. 140 C'est particulièrement le cas dans la population noire, où l'HVG est 2 à 3 fois plus fréquente que dans la population générale. 141 Le concept dominant dans ce domaine est que, avec une hypertension persistante, ou une surcharge de pression, il y a une transition de l'hypertrophie compensée à l'IC. 140 Il existe des données substantielles, à la fois dans les études animales et humaines, qui soutiennent ce concept. 142 Le principe opératoire est que la HHD est initialement caractérisée par une hypertrophie concentrique, typiquement avec une FE normale et un volume télédiastolique normal ou diminué (semblable à la SA, comme décrit précédemment). Avec la progression du syndrome, il y a souvent une augmentation du volume télédiastolique et télésystolique du VG et une diminution de la FE (Figure 3). Ceci est un signe inquiétant et est généralement associé à des signes et symptômes d'IC ​​systolique. 142 Il est également clair que l'augmentation de la rigidité de la chambre du VG et/ou une altération de la relaxation active associée à une hypertrophie pathologique des myocytes et à un remodelage de la matrice peuvent altérer le remplissage du VG, augmenter la pression de remplissage du VG et induire le syndrome d'IC ​​sans diminution majeure de la FEVG.

Figure 3. Motifs géométriques ventriculaires gauches chez les patients hypertendus. L'échocardiographie montre que le ventricule gauche peut adapter n'importe lequel des 4 modèles géométriques en réponse à l'hypertension, reflétant les contributions relatives des surcharges de pression et de volume. L'IMVG indique l'indice de masse ventriculaire gauche VR, le ventricule droit LV, le ventricule gauche LVH, l'hypertrophie ventriculaire gauche d, le diamètre de la chambre ventriculaire gauche e, l'épaisseur de la paroi ventriculaire gauche. Réimprimé de Ganau et al, 2 avec la permission d'Elsevier.

Il existe encore de nombreuses inconnues concernant la manière dont les patients HHD passent d'une phase d'hypertrophie compensée à une insuffisance cardiaque. Des études de cohorte longitudinales à grande échelle chez des humains atteints de HHD qui ont subi une imagerie séquentielle sont nécessaires si nous voulons être mieux informés sur la probabilité relative d'une transition vers l'IC avec une FE faible par rapport à une HF avec une FE préservée chez les patients hypertendus. Il est également possible qu'une pression artérielle élevée chez l'homme conduise à un phénotype HF dilaté sans phase d'HVG concentrique. 143 Le manque d'informations critiques chez l'homme rend difficile la connaissance des caractéristiques critiques d'un modèle animal HHD approprié.

Parmi les patients HHD avec HVG concentrique, certains manifestent une fonction systolique régionale réduite, 144 145, car le raccourcissement fractionnel de la paroi médiane peut être altéré même avec une FE préservée. Une question importante sans réponse est de savoir si l'HVG avec des anomalies systoliques régionales est un prélude critique au développement d'une insuffisance systolique manifeste. Un suivi à long terme avec des études d'imagerie séquentielles serait nécessaire pour établir fermement ce concept chez l'homme afin que des modèles animaux appropriés puissent être développés.

Causes et caractéristiques associées du HHD

Le patient atteint de HHD est généralement plus âgé, généralement noir, plus susceptible d'être une femme et manifeste plus souvent une obésité et un diabète de type 2. La maladie coronarienne est courante chez ces patients et la prévalence de l'infarctus du myocarde est multipliée par 6. Parmi les patients hypertendus qui développent une HHD, le traitement a souvent été inadéquat. Certains éléments d'insuffisance rénale ne sont pas rares en raison de la néphrosclérose hypertensive, et ce risque est plus élevé en cas de diabète et/ou d'athérosclérose concomitants. Ainsi, le HHD chez l'homme est un processus multifactoriel complexe qui conduit souvent à l'IC, avec tous ses signes et symptômes classiques. L'échocardiographie peut être utilisée pour évaluer la morphologie et la masse du VG, la FEVG, la présence ou l'absence d'anomalies contractiles régionales et la présence, le schéma et le degré de dysfonctionnement diastolique. 146 147

D'autres techniques d'imagerie utilisées pour évaluer le phénotype de HHD chez les patients comprennent l'IRM, qui est particulièrement utile pour démontrer la fibrose de remplacement inégale ainsi que la plupart des résultats identifiés par échocardiographie. Un cathétérisme cardiaque avec angiographie est parfois réalisé pour évaluer la vascularisation coronaire.

Les biomarqueurs circulants augmentés dans le HHD comprennent le peptide natriurétique de type B, le peptide natriurétique de type pro-B N-terminal et les niveaux de troponine I ou de troponine T. Il est généralement admis que l'élévation de ces biomarqueurs est liée à la gravité de l'IC et est associée à un mauvais diagnostic.

Caractéristiques critiques d'un modèle animal de HHD

Parce que le spectre de la HHD chez l'homme est varié, complexe et multifactoriel (tableau 1), il est clair qu'un modèle animal donné d'IC ​​induite par la HHD ne peut reproduire que des éléments sélectionnés du phénotype. En effet, la capacité d'exploiter la cohérence relative des modèles animaux pour accroître notre compréhension d'une entité clinique variable est une justification majeure de l'expérimentation animale. De plus, étant donné que la plupart des patients souffrant d'hypertension et d'HVG sont à risque de développer une IC (stade B), les modèles animaux qui représentent les différents stades de l'HHD peuvent être utiles pour étudier la progression de la maladie et tester de nouvelles thérapies susceptibles d'améliorer la structure et la fonction cardiaques.

Tableau 1. Résultats cliniques de la cardiopathie hypertensive : phénotype humain avec insuffisance cardiaque

LVH indique une hypertrophie ventriculaire gauche LV, FE ventriculaire gauche, fraction d'éjection BNP, peptide natriurétique de type B et NT-proBNP, peptide natriurétique de type pro-B N-terminal.

Les modèles animaux de HHD devraient avoir des caractéristiques critiques de la maladie chez l'homme, y compris l'hypertension artérielle, une augmentation de la masse du VG et des changements caractéristiques de la géométrie du VG. La performance cardiaque doit initialement être maintenue, mais éventuellement un dysfonctionnement diastolique et/ou systolique doit être présent. Ces changements peuvent être démontrés par l'utilisation d'une échocardiographie, d'une IRM ou de techniques à base de cathéter telles qu'elles sont utilisées chez l'homme. Les modèles de grands animaux présentant une déficience structurelle et fonctionnelle du VG peuvent développer une insuffisance cardiaque semblable à celle de l'homme, notamment une toux, une intolérance à l'exercice et une ascite. Ces caractéristiques sont plus difficiles à démontrer fidèlement chez les petits animaux. Les biomarqueurs périphériques peuvent compléter l'évaluation des modèles animaux de HHD en identifiant les processus physiopathologiques pertinents et en clarifiant le stade et/ou la gravité de la maladie. Les changements dans la structure et/ou la fonction des myocytes, de l'interstitium et du système vasculaire doivent également être documentés (Figure 4). Au niveau myocytaire, l'hypertrophie pathologique est associée à l'activation de la calcineurine, facteur nucléaire de la signalisation des lymphocytes T activés. 148 Le lecteur doit être conscient que cette déclaration ne traite pas de l'hypertrophie et de l'insuffisance ventriculaire droite résultant de l'hypoxie ou de l'hypertension pulmonaire. 149 Ce sont des problèmes cliniques importants, et il existe des modèles animaux de ces conditions.

Figure 4. Modifications des compartiments myocytaire, interstitiel et vasculaire du cœur qui seraient attendues dans un modèle animal de maladie cardiaque hypertensive.

Modèles animaux actuels

De nombreux modèles animaux différents qui imitent la HHD ont été utilisés au fil des ans pour mieux comprendre la biologie complexe de ce problème clinique. Ces études ont montré que la transition de l'HVG concentrique à l'HF peut être démontrée dans des modèles animaux, y compris chez le rat spontanément hypertendu, 150 dans le cerclage aortique, 151 et chez la souris présentant des altérations génétiques de diverses molécules. 148

Un modèle de chien de HHD produit en enveloppant 1 rein dans de la soie et en effectuant ensuite une néphrectomie controlatérale a été utilisé précédemment. 152 Récemment, une variante de ce modèle a été utilisée 153-156 et constitue une approche bien établie pour produire un modèle de HHD sur de grands animaux.

Recommandations

Il existe encore des lacunes considérables dans notre compréhension du HHD, et bon nombre d'entre elles sont mieux comblées dans les modèles de HHD sur petits ou grands animaux. Par exemple, 1 hypothèse est que l'HVG est compensatrice et empêche le développement d'une HF dilatée. Cependant, certaines études sur des modèles animaux suggèrent que la prévention de l'HVG normalement induite par une surcharge de pression ne favorise pas l'insuffisance cardiaque dilatée 157-159 et peut prévenir l'HHD. Il s'agit d'un domaine qui peut être étudié plus avant dans des modèles de HHD à petits et grands animaux pour développer et tester de nouvelles cibles thérapeutiques. L'histoire naturelle du HHD dans les modèles animaux doit être définie longitudinalement pour déterminer quelles caractéristiques du HHD humain sont présentes. Ces études devraient définir la proportion d'animaux HHD qui développent une réduction de la FEVG et passent de HHD à HF dilatée.

Fréquemment, la HHD chez l'homme est associée à une maladie coronarienne concomitante avec un infarctus du myocarde, un diabète sucré, un syndrome métabolique, une dyssynchronie ventriculaire induite par le système de conduction ou une altération du remplissage du VG en raison d'une distensibilité réduite de la chambre. Des études animales avec des étiologies plus complexes de l'IC pourraient être développées pour résoudre ces problèmes et tester de nouvelles thérapies au fur et à mesure de leur développement.

Cardiomyopathie restrictive

Description de l'entité clinique

Les cardiomyopathies restrictives sont principalement définies par une dynamique physiologique dans laquelle des augmentations relativement faibles ou normales des volumes de remplissage ventriculaires sont associées à des augmentations exagérées des pressions diastoliques. 160 Typiquement, ce modèle de remplissage ventriculaire restrictif est associé à une FE ventriculaire normale. Anatomiquement, les tailles des chambres du ventricule gauche et du ventricule droit sont généralement normales et l'épaisseur de la paroi est normale ou légèrement augmentée. La dilatation biatriale est généralement présente en raison de l'augmentation chronique des pressions diastoliques ventriculaires dans les deux ventricules. 161 En effet, l'hypertrophie biatriale massive combinée à une taille de chambre ventriculaire normale ou réduite est un modèle morphologique classique chez les patients atteints de cardiomyopathies restrictives. Les présentations cliniques des patients atteints de cardiomyopathie restrictive sont caractérisées par une dyspnée résultant d'une pression diastolique élevée, des signes importants de rétention d'eau et souvent une fatigue et une faiblesse reflétant une réserve de débit cardiaque altérée, mais aucun signe de cardiomégalie sur la radiographie thoracique. 160 Cette présentation clinique de la cardiomyopathie restrictive acquise peut être similaire à celle de la péricardite constrictive, bien que l'origine sous-jacente du syndrome soit très distincte.

Causes et caractéristiques associées

Les étiologies de la cardiomyopathie restrictive comprennent la sarcoïdose, la cardiomyopathie éosinophile, la fibrose endomyocardique, la sclérodermie, la fibrose radio-induite, les cardiomyopathies restrictives familiales, l'amylose, l'hémochromatose et la cardiomyopathie restrictive idiopathique. 160 Une caractéristique commune à de nombreuses étiologies de cardiomyopathie restrictive acquise est un remodelage prédominant de la matrice extracellulaire myocardique via soit un dépôt pathologique de protéines, soit un processus fibrotique agressif résultant de la mort cellulaire diffuse des myocytes. Bien que potentiellement présents, les défauts de la physiologie des myocytes cardiaques en soi n'ont pas été décrits chez les patients atteints de ces cardiomyopathies restrictives acquises. Cependant, pour les cardiomyopathies restrictives héréditaires, plusieurs études récentes démontrent que des mutations spécifiques de protéines sarcomériques sont associées à des anomalies de la fonction myocardique et à une sensibilité accrue au calcium des myofilaments.162 Les mutations impliquant la troponine I cardiaque (cTnI), la troponine T cardiaque 163-167, la desmine 165-169, 170-174 et la -β-cristalline 175 ont été le plus souvent associées à un phénotype de cardiomyopathie restrictive, bien que des mutations alternatives de ces protéines puissent produisent également un phénotype de cardiomyopathie hypertrophique. 166,176,177 Les anomalies histologiques observées dans les cardiomyopathies restrictives varient en fonction de l'étiologie sous-jacente et en sont souvent le diagnostic. 160,178 Par exemple, la démonstration de dépôts d'amyloïde ou de fer dans le myocarde est un diagnostic d'amylose et d'hémochromatose, respectivement.

L'apparition d'une cardiomyopathie restrictive pendant l'enfance en l'absence d'anomalies extracardiaques suggère fortement une étiologie génétique primaire. Cependant, certaines cardiomyopathies familiales restrictives ne sont apparentes qu'à l'âge adulte. 162 La fibrillation auriculaire est associée à de nombreuses étiologies de cardiomyopathie restrictive. Les arythmies ventriculaires sont particulièrement fréquentes chez les patients atteints de sarcoïdose et de certaines des mutations associées à la cardiomyopathie restrictive familiale. Des défauts de conduction cardiaque accompagnent souvent l'amylose. Bien que les patients atteints de cardiomyopathie restrictive puissent présenter une IC aiguë après des arythmies ou une surcharge volémique, la plupart des étiologies impliquées exercent leurs effets néfastes sur les performances myocardiques au cours de plusieurs mois ou années. A l'exception de quelques cas de cardiomyopathie de surcharge en fer après traitement par chélation du fer et du contrôle de certains cas d'amylose cardiaque avec greffe de cellules souches et/ou chimiothérapie, la grande majorité des cardiomyopathies restrictives sont évolutives et associées à un mauvais pronostic. La survie est de <50% à 5 ans après le diagnostic. 161 164 178-180

Caractéristiques critiques d'un modèle animal de cardiomyopathie restrictive

Un modèle animal cliniquement pertinent de cardiomyopathie restrictive doit avoir une augmentation documentée de la rigidité de la chambre ventriculaire qui se manifeste par une augmentation exagérée de la pression diastolique VG en réponse à un défi de volume. L'augmentation de la rigidité passive myocardique au cours des tests in vitro doit également être documentée. L'élargissement auriculaire est une autre caractéristique critique qui devrait être présente pour documenter que les augmentations des pressions de remplissage ventriculaires se sont maintenues au fil du temps.

Étant donné qu'une rigidité accrue de la chambre peut être observée dans les cas graves d'hypertrophie ou de DCM, l'absence d'hypertrophie myocardique marquée (augmentation de la tension sur l'ECG, augmentation de l'épaisseur de la paroi sans hypertrophie substantielle des myocytes) et l'absence de dilatation du VG sont des critères de distinction essentiels supplémentaires pour les modèles animaux de cardiomyopathie restrictive.

Pour qu'un modèle animal de cardiomyopathie restrictive soit considéré comme un modèle d'insuffisance cardiaque, preuve d'une altération progressive de la réserve fonctionnelle cardiaque, augmentation de la mortalité attribuable à des causes cardiaques et caractéristiques extracardiaques du syndrome d'insuffisance cardiaque telles que la rétention d'eau (augmentation du poids des poumons par rapport au poids corporel, œdème, ascite) et l'activation neurohormonale telle qu'une augmentation des peptides natriurétiques doivent être documentées. Si possible, il devrait y avoir des études qui montrent que l'augmentation restrictive caractéristique de la rigidité de la chambre VG est associée à une tolérance à l'effort réduite ou à une réponse pathologique (natriurèse réduite et/ou œdème pulmonaire) suite à une provocation volémique. La documentation de toutes ces caractéristiques d'une cardiomyopathie restrictive dans un modèle animal permettrait aux nouvelles caractéristiques mécanistes à l'étude d'être liées aux caractéristiques phénotypiques caractéristiques de la maladie chez l'homme ou aux thérapeutiques d'être liées à ces mêmes caractéristiques.

Cardiomyopathie restrictive : modèles animaux actuels

Parce que diverses étiologies peuvent produire des cardiomyopathies restrictives, les modèles animaux potentiels associés à ce phénotype sont également divers. Comme illustré dans le tableau 3, la majorité des modèles animaux de cardiomyopathie restrictive décrits à ce jour sont des modèles de rongeurs avec relativement peu de modèles de grands animaux rapportés. Il est commode de séparer ces modèles entre ceux qui sont liés aux cardiomyopathies restrictives acquises et ceux modélisant les cardiomyopathies familiales. En théorie, la pertinence clinique d'un modèle animal de cardiomyopathie restrictive acquise est renforcée lorsqu'il reproduit la relation entre une exposition et une anomalie tissulaire (p. est observée en milieu clinique. D'autre part, la pertinence clinique d'un modèle animal d'une cardiomyopathie restrictive familiale est probablement plus grande lorsque la mutation produite dans une souche de souris génétiquement modifiée est identique ou analogue à une mutation connue pour être associée à une cardiomyopathie restrictive familiale chez l'homme.

Tableau 2. Caractéristiques critiques d'un modèle animal HHD

HHD indique une maladie cardiaque hypertensive LVH, hypertrophie ventriculaire gauche LV, FE ventriculaire gauche, fraction d'éjection BNP, peptide natriurétique de type B et NT-proBNP, peptide natriurétique de type pro-B N-terminal.


Contenu

Au cours des dernières décennies, les scientifiques se sont tournés vers la modélisation du comportement des essaims pour mieux comprendre ce comportement.

Modèles mathématiques Modifier

Les premières études sur le comportement des essaims utilisaient des modèles mathématiques pour simuler et comprendre le comportement. Les modèles mathématiques les plus simples d'essaims d'animaux représentent généralement des animaux individuels selon les trois règles suivantes :

  • Se déplacer dans la même direction que leurs voisins
  • Rester proche de ses voisins
  • Éviter les collisions avec leurs voisins

Le programme informatique Boids, créé par Craig Reynolds en 1986, simule le comportement d'un essaim en suivant les règles ci-dessus. [4] De nombreux modèles ultérieurs et actuels utilisent des variantes de ces règles, les mettant souvent en œuvre au moyen de « zones » concentriques autour de chaque animal. Dans la "zone de répulsion", très proche de l'animal, l'animal focal cherchera à s'éloigner de ses voisins pour éviter les collisions. Un peu plus loin, dans la "zone d'alignement", l'animal focal cherchera à aligner sa direction de mouvement avec ses voisins. Dans la "zone d'attraction" la plus extérieure, qui s'étend aussi loin de l'animal focal qu'il est capable de le sentir, l'animal focal cherchera à se déplacer vers un voisin.

La forme de ces zones sera nécessairement affectée par les capacités sensorielles d'un animal donné. Par exemple, le champ visuel d'un oiseau ne s'étend pas derrière son corps. Les poissons dépendent à la fois de la vision et des perceptions hydrodynamiques relayées par leurs lignes latérales, tandis que le krill antarctique repose à la fois sur la vision et les signaux hydrodynamiques relayés par les antennes.

Cependant, des études récentes sur des troupeaux d'étourneaux ont montré que chaque oiseau modifie sa position, par rapport aux six ou sept animaux qui l'entourent directement, quelle que soit la proximité ou la distance de ces animaux. [5] Les interactions entre les étourneaux floqués sont donc basées sur une règle topologique plutôt que métrique. Reste à savoir si cela s'applique à d'autres animaux. Une autre étude récente, basée sur une analyse de séquences de caméras à haute vitesse de troupeaux au-dessus de Rome et en supposant des règles comportementales minimales, a simulé de manière convaincante un certain nombre d'aspects du comportement des troupeaux. [6] [7] [8] [9]

Modèles évolutifs Modifier

Afin de comprendre pourquoi les animaux développent des comportements d'essaimage, les scientifiques se sont tournés vers des modèles évolutifs qui simulent des populations d'animaux en évolution. Généralement, ces études utilisent un algorithme génétique pour simuler l'évolution sur plusieurs générations. Ces études ont examiné un certain nombre d'hypothèses tentant d'expliquer pourquoi les animaux développent des comportements d'essaimage, comme la théorie du troupeau égoïste [10] [11] [12] [13] l'effet de confusion des prédateurs, [14] [15] l'effet de dilution, [16] [17] et la théorie des nombreux yeux. [18]

Agents Modifier

  • Mach, Robert Schweitzer, Frank (2003). "Modèle multi-agents d'essaimage biologique". Avancées dans la vie artificielle. Notes de cours en informatique. 2801. p. 810-820. CiteSeerX10.1.1.87.8022 . doi:10.1007/978-3-540-39432-7_87. ISBN978-3-540-20057-4.

Auto-organisation Modifier

Émergence Modifier

Le concept d'émergence - que les propriétés et les fonctions trouvées à un niveau hiérarchique ne sont pas présentes et ne sont pas pertinentes aux niveaux inférieurs - est souvent un principe de base derrière les systèmes auto-organisés. [19] Un exemple d'auto-organisation en biologie conduisant à l'émergence dans le monde naturel se produit dans les colonies de fourmis. La reine ne donne pas d'ordres directs et ne dit pas aux fourmis quoi faire. [ citation requise ] Au lieu de cela, chaque fourmi réagit aux stimuli sous la forme d'odeurs chimiques de larves, d'autres fourmis, d'intrus, de nourriture et d'accumulation de déchets, et laisse derrière elle une traînée chimique qui, à son tour, stimule les autres fourmis. Ici, chaque fourmi est une unité autonome qui ne réagit qu'en fonction de son environnement local et des règles génétiquement codées de sa variété. Malgré l'absence de prise de décision centralisée, les colonies de fourmis présentent des comportements complexes et ont même pu démontrer leur capacité à résoudre des problèmes géométriques. Par exemple, les colonies trouvent régulièrement la distance maximale de toutes les entrées de la colonie pour se débarrasser des cadavres.

Stigmargie Modifier

Un autre concept clé dans le domaine de l'intelligence en essaim est la stigmergie. [20] [21] La stigmatisation est un mécanisme de coordination indirecte entre des agents ou des actions. Le principe est que la trace laissée dans l'environnement par une action stimule l'exécution d'une action suivante, par le même agent ou par un autre agent. De cette façon, les actions ultérieures tendent à se renforcer et à s'appuyer les unes sur les autres, conduisant à l'émergence spontanée d'une activité cohérente, apparemment systématique. La stigmatisation est une forme d'auto-organisation. Il produit des structures complexes, apparemment intelligentes, sans besoin de planification, de contrôle ou même de communication directe entre les agents. En tant que tel, il favorise une collaboration efficace entre des agents extrêmement simples, qui manquent de mémoire, d'intelligence ou même de conscience les uns des autres. [21]

Intelligence en essaim Modifier

L'intelligence en essaim est le comportement collectif de systèmes décentralisés, auto-organisés, naturels ou artificiels. Le concept est utilisé dans les travaux sur l'intelligence artificielle. L'expression a été introduite par Gerardo Beni et Jing Wang en 1989, dans le contexte des systèmes robotiques cellulaires. [22]

Les systèmes d'intelligence en essaim sont généralement constitués d'une population d'agents simples tels que des boids interagissant localement les uns avec les autres et avec leur environnement. Les agents suivent des règles très simples, et bien qu'il n'y ait pas de structure de contrôle centralisée dictant comment les agents individuels doivent se comporter, les interactions locales et dans une certaine mesure aléatoires entre ces agents conduisent à l'émergence d'un comportement global intelligent, inconnu des agents individuels.

La recherche sur l'intelligence en essaim est multidisciplinaire. Il peut être divisé en recherche sur les essaims naturels étudiant les systèmes biologiques et recherche sur les essaims artificiels étudiant les artefacts humains. Il existe également un volet scientifique qui tente de modéliser les systèmes d'essaim eux-mêmes et de comprendre leurs mécanismes sous-jacents, et un volet d'ingénierie axé sur l'application des connaissances développées par le volet scientifique pour résoudre des problèmes pratiques dans d'autres domaines. [23]

Algorithmes Modifier

Les algorithmes Swarm suivent une approche lagrangienne ou une approche eulérienne. [24] L'approche eulérienne considère l'essaim comme un champ, en travaillant avec la densité de l'essaim et en dérivant les propriétés du champ moyen. C'est une approche hydrodynamique, et peut être utile pour modéliser la dynamique globale de grands essaims. [25] [26] [27] Cependant, la plupart des modèles fonctionnent avec l'approche lagrangienne, qui est un modèle à base d'agents suivant les agents individuels (points ou particules) qui composent l'essaim. Les modèles de particules individuelles peuvent suivre des informations sur le cap et l'espacement qui sont perdues dans l'approche eulérienne. [24] [28]

Optimisation des colonies de fourmis Modifier

L'optimisation des colonies de fourmis est un algorithme largement utilisé qui a été inspiré par les comportements des fourmis et a été efficace pour résoudre des problèmes d'optimisation discrets liés à l'essaimage. [30] L'algorithme a été initialement proposé par Marco Dorigo en 1992, [31] [32] et s'est depuis diversifié pour résoudre une classe plus large de problèmes numériques. Les espèces qui ont plusieurs reines peuvent avoir une reine quittant le nid avec quelques ouvrières pour fonder une colonie sur un nouveau site, un processus semblable à l'essaimage des abeilles mellifères. [33] [34]

  • Les fourmis ont un comportement peu sophistiqué, elles effectuent collectivement des tâches complexes. Les fourmis ont une communication très développée et sophistiquée basée sur les signes.
  • Les fourmis communiquent en utilisant des pistes de phéromones qui peuvent être suivies par d'autres fourmis.
  • Les fourmis à problème de routage laissent tomber différentes phéromones utilisées pour calculer le chemin "le plus court" de la source à la ou aux destinations.
  • Rauch, EM Millonas, MM Chialvo, DR (1995). « Formation de modèle et fonctionnalité dans les modèles d'essaim ». Lettres de physique A. 207 (3–4) : 185. arXiv : adap-org/9507003 . Code Bib : 1995PhLA..207..185R. doi:10.1016/0375-9601(95)00624-c. S2CID120567147.

Particules automotrices Modifier

Le concept de particules automotrices (SPP) a été introduit en 1995 par Tamás Vicsek et al. [36] comme cas particulier du modèle des boids introduit en 1986 par Reynolds. [4] Un essaim SPP est modélisé par un ensemble de particules qui se déplacent à vitesse constante et répondent à des perturbations aléatoires en adoptant à chaque incrément la direction moyenne de mouvement des autres particules dans leur voisinage local. [37]

Les simulations démontrent qu'une "règle du plus proche voisin" appropriée aboutit finalement à ce que toutes les particules se rassemblent ou se déplacent dans la même direction. Cela apparaît, même s'il n'y a pas de coordination centralisée, et même si les voisins de chaque particule changent constamment au cours du temps. [36] Les modèles SPP prédisent que les animaux en essaim partagent certaines propriétés au niveau du groupe, quel que soit le type d'animaux dans l'essaim. [38] Les systèmes d'essaimage donnent lieu à des comportements émergents qui se produisent à de nombreuses échelles différentes, dont certaines sont à la fois universelles et robustes. C'est devenu un défi en physique théorique de trouver des modèles statistiques minimaux qui capturent ces comportements. [39] [40]

Optimisation de l'essaim de particules Modifier

L'optimisation des essaims de particules est un autre algorithme largement utilisé pour résoudre les problèmes liés aux essaims. Il a été développé en 1995 par Kennedy et Eberhart et visait d'abord à simuler le comportement social et la chorégraphie des volées d'oiseaux et des bancs de poissons. [41] [42] L'algorithme a été simplifié et il a été observé qu'il effectuait une optimisation. Le système sème initialement une population avec des solutions aléatoires. Il recherche ensuite dans l'espace du problème à travers les générations successives en utilisant l'optimisation stochastique pour trouver les meilleures solutions. Les solutions qu'il trouve sont appelées particules. Chaque particule stocke sa position ainsi que la meilleure solution qu'elle a obtenue jusqu'à présent. L'optimiseur d'essaim de particules suit la meilleure valeur locale obtenue jusqu'à présent par n'importe quelle particule dans le voisinage local. Les particules restantes se déplacent ensuite dans l'espace du problème en suivant l'exemple des particules optimales. À chaque itération, l'optimiseur d'essaim de particules accélère chaque particule vers ses emplacements optimaux selon des règles mathématiques simples. L'optimisation des essaims de particules a été appliquée dans de nombreux domaines. Il a peu de paramètres à ajuster, et une version qui fonctionne bien pour des applications spécifiques peut également bien fonctionner avec des modifications mineures dans une gamme d'applications connexes. [43] Un livre de Kennedy et Eberhart décrit certains aspects philosophiques des applications d'optimisation des essaims de particules et de l'intelligence des essaims. [44] Une étude approfondie des applications est effectuée par Poli. [45] [46]

Altruisme Modifier

Des chercheurs suisses ont développé un algorithme basé sur la règle de sélection de parenté de Hamilton. L'algorithme montre comment l'altruisme dans un essaim d'entités peut, au fil du temps, évoluer et aboutir à un comportement d'essaim plus efficace. [47] [48]

Les premières preuves du comportement des essaims chez les animaux remontent à environ 480 millions d'années. Fossiles du trilobite Ampyx priscus ont été récemment décrits comme regroupés en lignes le long du fond océanique. Les animaux étaient tous des adultes matures et faisaient tous face dans la même direction comme s'ils avaient formé une ligne de conga ou un peloton. Il a été suggéré qu'ils s'alignent de cette manière pour migrer, tout comme les langoustes migrent dans des files d'attente à file unique. [49] Ou peut-être qu'ils se réunissent pour l'accouplement, [50] comme avec la mouche Torrens à leptoconops. Les résultats suggèrent que le comportement collectif animal a des origines évolutives très précoces. [51]

    National Geographic. Article de fond, juillet 2007.
  • Beekman M, Sword GA et Simpson SK (2008) Fondements biologiques de l'intelligence en essaim. Dans Intelligence en essaim : introduction et applications, Eds Blum C et Merkle D. ??, pages 3-43. 978-3-540-74088-9
  • Parrish JK, Edelstein-Keshet L (1999). "Complexité, modèle et compromis évolutifs dans l'agrégation animale" (PDF) . Science. 284 (5411) : 99-101. Code bibliographique : 1999Sci. 284. 99P. CiteSeerX10.1.1.560.5229 . doi:10.1126/science.284.5411.99. PMID10102827. Archivé de l'original (PDF) le 2011-07-20.

Insectes sociaux Modifier

Le comportement des insectes sociaux (insectes qui vivent en colonies, comme les fourmis, les abeilles, les guêpes et les termites) a toujours été une source de fascination pour les enfants, les naturalistes et les artistes. Les insectes individuels semblent faire leur propre chose sans aucun contrôle central, mais la colonie dans son ensemble se comporte de manière très coordonnée. [64] Les chercheurs ont découvert que la coopération au niveau de la colonie est en grande partie auto-organisée. La coordination de groupe qui se dégage n'est souvent qu'une conséquence de la façon dont les individus de la colonie interagissent. Ces interactions peuvent être remarquablement simples, comme une fourmi suivant simplement la piste laissée par une autre fourmi. Pourtant mis ensemble, l'effet cumulatif de tels comportements peut résoudre des problèmes très complexes, tels que la localisation du chemin le plus court dans un réseau de chemins possibles vers une source de nourriture. Le comportement organisé qui émerge de cette manière est parfois appelé intelligence en essaim, une forme d'émergence biologique. [64]

Fourmis Modifier

Les fourmis individuelles ne présentent pas de comportements complexes, mais une colonie de fourmis accomplit collectivement des tâches complexes telles que construire des nids, prendre soin de leurs petits, construire des ponts et chercher de la nourriture. Une colonie de fourmis peut sélectionner collectivement (c'est-à-dire envoyer la plupart des ouvrières vers) la meilleure source de nourriture, ou la plus proche, parmi plusieurs à proximité. [65] De telles décisions collectives sont prises en utilisant des mécanismes de rétroaction positive. La sélection de la meilleure source de nourriture est réalisée par les fourmis suivant deux règles simples. Premièrement, les fourmis qui trouvent de la nourriture retournent au nid en déposant une phéromone chimique. Plus de phéromone est déposée pour des sources de nourriture de meilleure qualité. [66] Ainsi, si deux sources alimentaires équidistantes de qualités différentes sont trouvées simultanément, la piste des phéromones vers la meilleure sera plus forte. Les fourmis dans le nid suivent une autre règle simple, privilégier les sentiers plus forts, en moyenne.Plus de fourmis suivent alors la piste la plus forte, donc plus de fourmis arrivent à la source de nourriture de haute qualité, et un cycle de rétroaction positive assure, résultant en une décision collective pour la meilleure source de nourriture. S'il y a deux chemins entre le nid de fourmis et une source de nourriture, la colonie choisit généralement le chemin le plus court. En effet, les fourmis qui retournent d'abord au nid à partir de la source de nourriture sont plus susceptibles d'être celles qui ont emprunté le chemin le plus court. D'autres fourmis reviennent ensuite sur le chemin le plus court, renforçant ainsi la piste des phéromones. [67]

Les fourmis légionnaires, contrairement à la plupart des espèces de fourmis, ne construisent pas de nids permanents. Une colonie de fourmis légionnaires se déplace presque sans cesse au cours du temps où elle existe, restant dans un état essentiellement perpétuel d'essaimage. Plusieurs lignées ont développé indépendamment le même syndrome comportemental et écologique de base, souvent appelé « comportement légionnaire », et peuvent être un exemple d'évolution convergente. [68]

Les techniques efficaces utilisées par les colonies de fourmis ont été étudiées en informatique et en robotique pour produire des systèmes distribués et tolérants aux pannes pour résoudre des problèmes. Ce domaine de la biomimétique a conduit à des études sur la locomotion des fourmis, des moteurs de recherche utilisant des "sentiers de recherche de nourriture", un stockage tolérant aux pannes et des algorithmes de mise en réseau. [69]

Abeilles à miel Modifier

Dans les climats tempérés, les abeilles mellifères forment généralement des essaims à la fin du printemps. Un essaim contient généralement environ la moitié des ouvrières avec l'ancienne reine, tandis que la nouvelle reine reste avec les ouvrières restantes dans la ruche d'origine. Lorsque les abeilles sortent d'une ruche pour former un essaim, elles peuvent se rassembler sur une branche d'arbre ou sur un buisson à quelques mètres seulement de la ruche. Les abeilles se regroupent autour de la reine et envoient 20 à 50 éclaireurs pour trouver de nouveaux emplacements de nidification appropriés. Les éclaireurs sont les butineuses les plus expérimentées de la grappe. Si un éclaireur trouve un endroit approprié, elle retourne dans le groupe et en fait la promotion en dansant une version de la danse frétillante. Cette danse transmet des informations sur la qualité, la direction et la distance du nouveau site. Plus elle est excitée par ses découvertes, plus elle danse vigoureusement. Si elle peut convaincre les autres, ils peuvent partir et vérifier le site qu'elle a trouvé. S'ils approuvent, ils peuvent également en faire la promotion. Dans ce processus de prise de décision, les scouts vérifient plusieurs sites, abandonnant souvent leur propre site d'origine pour promouvoir le site supérieur d'un autre scout. Plusieurs sites différents peuvent être promus par différents scouts au début. Après quelques heures et parfois des jours, un emplacement privilégié émerge finalement de ce processus de prise de décision. Lorsque tous les éclaireurs se mettent d'accord sur l'emplacement final, l'ensemble de l'amas s'envole et s'y précipite. Parfois, si aucune décision n'est prise, l'essaim se séparera, certaines abeilles allant dans un sens d'autres, allant dans un autre. Cela se traduit généralement par un échec, les deux groupes mourant. Un nouvel emplacement est généralement à un kilomètre ou plus de la ruche d'origine, bien que certaines espèces, par exemple, Apis dorsata, [70] peuvent établir de nouvelles colonies à moins de 500 mètres du nid natal. Ce processus de prise de décision collective réussit remarquablement à identifier le nouveau site de nidification le plus approprié et à garder l'essaim intact. Un bon site de ruche doit être suffisamment grand pour accueillir l'essaim (environ 15 litres de volume), doit être bien protégé des éléments, recevoir un ensoleillement optimal, être à une certaine hauteur au-dessus du sol, avoir une petite entrée et être capable de résister aux infestations de fourmis - c'est pourquoi les cavités des arbres sont souvent sélectionnées. [71] [72] [73] [74] [75]

Insectes non-sociaux Modifier

Contrairement aux insectes sociaux, les essaims d'insectes non sociaux qui ont été étudiés semblent principalement fonctionner dans des contextes tels que l'accouplement, l'alimentation, l'évitement des prédateurs et la migration.

Papillons Modifier

Les papillons peuvent présenter un accouplement synchronisé, au cours duquel les phéromones libérées par les femelles initient un comportement de recherche et d'essaimage chez les mâles. [76] Les mâles détectent les phéromones avec des antennes sensibles et peuvent suivre les femelles jusqu'à plusieurs kilomètres. [77] L'accouplement en essaim implique le choix des femelles et la compétition des mâles. Un seul mâle de l'essaim, généralement le premier, réussira à s'accoupler. [78] Les femmes maximisent les avantages pour la condition physique et minimisent les coûts en régissant l'apparition et l'ampleur de la phéromone déployée. Alors que trop peu de phéromones n'attireront pas un partenaire, trop de phéromones permet aux mâles moins en forme de détecter le signal. [79] Après la copulation, les femelles pondent les œufs sur une plante hôte. La qualité de la plante hôte peut être un facteur influençant l'emplacement de l'essaimage et de la ponte. Dans un cas, les chercheurs ont observé des teignes du chêne à rayures roses (Anisota virginiensis) essaimage sur un site de charognes, où la décomposition a probablement augmenté les niveaux de nutriments du sol et la qualité de la plante hôte. [80]

Mouches Modifier

Les moucherons, tels que Tokunagayusurika akamusi, former des essaims, dansant dans les airs. L'essaimage sert à plusieurs fins, y compris la facilitation de l'accouplement en attirant les femelles à s'approcher de l'essaim, un phénomène connu sous le nom d'accouplement lek. De tels essaims ressemblant à des nuages ​​se forment souvent en début de soirée lorsque le soleil se couche, à la pointe d'un buisson, au sommet d'une colline, au-dessus d'une mare d'eau ou même parfois au-dessus d'une personne. La formation de tels essaims n'est pas due à l'instinct, mais à un comportement adaptatif - un "consensus" - entre les individus au sein des essaims. Il est également suggéré que l'essaimage est un rituel, car il y a rarement un moucheron mâle seul et non en essaim. Cela pourrait s'être formé en raison de l'avantage de réduire la consanguinité en ayant des mâles de divers gènes rassemblés en un seul endroit. [81] Le genre Culicoïdes, également connus sous le nom de moucherons piqueurs, ont montré un comportement d'essaimage qui est censé causer de la confusion chez les prédateurs. [82]

Cafards Modifier

Les blattes laissent des traces chimiques dans leurs excréments et émettent des phéromones en suspension dans l'air pour l'accouplement. D'autres cafards suivront ces sentiers pour découvrir des sources de nourriture et d'eau, et découvrir également où se cachent d'autres cafards. Ainsi, des groupes de cafards peuvent présenter un comportement émergent [83] dans lequel le comportement de groupe ou d'essaim émerge d'un simple ensemble d'interactions individuelles.

Les blattes sont principalement nocturnes et s'enfuient lorsqu'elles sont exposées à la lumière. Une étude a testé l'hypothèse selon laquelle les cafards n'utilisent que deux informations pour décider où aller dans ces conditions : à quel point il fait noir et combien d'autres cafards il y a. L'étude menée par José Halloy et ses collègues de l'Université libre de Bruxelles et d'autres institutions européennes a créé un ensemble de minuscules robots qui apparaissent aux cafards comme d'autres cafards et peuvent ainsi modifier la perception des cafards de la masse critique. Les robots étaient également spécialement parfumés pour être acceptés par les vrais cafards. [84]

Criquets Modifier

Les criquets sont la phase d'essaimage des sauterelles à cornes courtes de la famille des Acrididae. Certaines espèces peuvent se reproduire rapidement dans des conditions appropriées et devenir par la suite grégaires et migratrices. Ils forment des bandes sous forme de nymphes et d'essaims sous forme d'adultes, qui peuvent tous deux parcourir de grandes distances, décapant rapidement les champs et endommageant considérablement les cultures. Les plus gros essaims peuvent couvrir des centaines de kilomètres carrés et contenir des milliards de criquets. Un criquet peut manger son propre poids (environ 2 grammes) de plantes chaque jour. Cela signifie qu'un million de criquets peuvent manger plus d'une tonne de nourriture chaque jour et que les plus gros essaims peuvent en consommer plus de 100 000 tonnes par jour. [85]

L'essaimage des criquets a été associé à des niveaux accrus de sérotonine, ce qui fait que les criquets changent de couleur, mangent beaucoup plus, s'attirent mutuellement et se reproduisent beaucoup plus facilement. Les chercheurs proposent que le comportement d'essaimage soit une réponse à la surpopulation et des études ont montré qu'une stimulation tactile accrue des pattes arrière ou, chez certaines espèces, la simple rencontre d'autres individus provoque une augmentation des niveaux de sérotonine. La transformation du criquet en variété grouillante peut être induite par plusieurs contacts par minute sur une période de quatre heures. [86] [87] [88] [89] Notamment, une prédisposition innée à l'agrégation a été trouvée chez les nouveau-nés du criquet pèlerin, Schistocerca gregaria, indépendamment de leur phase parentale. [90]

La réponse d'un criquet individuel à une perte d'alignement dans le groupe semble augmenter le caractère aléatoire de son mouvement, jusqu'à ce qu'un état aligné soit à nouveau atteint. Cet alignement induit par le bruit semble être une caractéristique intrinsèque du mouvement cohérent collectif. [91]

Comportement migratoire Modifier

La migration des insectes est le mouvement saisonnier des insectes, en particulier ceux des espèces de libellules, de coléoptères, de papillons et de mites. La distance peut varier d'une espèce à l'autre, mais dans la plupart des cas, ces déplacements impliquent un grand nombre d'individus. Dans certains cas, les individus qui migrent dans une direction peuvent ne pas revenir et la génération suivante peut plutôt migrer dans la direction opposée. Il s'agit d'une différence significative par rapport à la migration des oiseaux.

Les papillons monarques sont particulièrement connus pour leur longue migration annuelle. En Amérique du Nord, ils effectuent des migrations massives vers le sud à partir d'août jusqu'aux premières gelées. Une migration vers le nord a lieu au printemps. Le monarque est le seul papillon qui migre à la fois vers le nord et le sud, comme le font régulièrement les oiseaux. Mais aucun individu ne fait tout l'aller-retour. Les monarques femelles déposent des œufs pour la génération suivante au cours de ces migrations. [92] La durée de ces voyages dépasse la durée de vie normale de la plupart des monarques, qui est inférieure à deux mois pour les papillons nés au début de l'été. La dernière génération de l'été entre dans une phase non reproductive connue sous le nom de diapause et peut vivre sept mois ou plus. [93] Pendant la diapause, les papillons volent vers l'un des nombreux sites d'hivernage. La génération qui hiverne ne se reproduit généralement pas avant de quitter le site d'hivernage en février et mars. Ce sont les deuxième, troisième et quatrième générations qui retournent dans leurs régions nordiques aux États-Unis et au Canada au printemps. La façon dont l'espèce parvient à revenir aux mêmes endroits d'hivernage sur un intervalle de plusieurs générations est toujours un sujet de recherche, les modèles de vol semblent être hérités, basés sur une combinaison de la position du soleil dans le ciel [94] et -compas solaire compensé qui dépend d'une horloge circadienne basée sur leurs antennes. [95] [96]

Oiseaux Modifier

  • Nagy, M Akos Zs, Biro D Vicsek, T (2010). « Dynamique de groupe hiérarchique dans les troupeaux de pigeons » (PDF) . La nature. 464 (7290) : 890–893. arXiv : 1010.5394 . Code Bib : 2010Natur.464..890N. doi: 10.1038/nature08891. PMID20376149. S2CID4430488. Archivé de l'original (PDF) le 2010-07-06. PDF supplémentaire

Migration des oiseaux Modifier

Environ 1800 des 10 000 espèces d'oiseaux du monde sont des migrateurs de longue distance. [97] La ​​principale motivation de la migration semble être la nourriture, par exemple, certains colibris choisissent de ne pas migrer s'ils sont nourris pendant l'hiver. De plus, les jours plus longs de l'été nordique offrent aux oiseaux nicheurs plus de temps pour nourrir leurs petits. Cela aide les oiseaux diurnes à produire des couvées plus importantes que les espèces non migratrices apparentées qui restent sous les tropiques. Au fur et à mesure que les jours raccourcissent en automne, les oiseaux retournent dans des régions plus chaudes où l'approvisionnement alimentaire disponible varie peu selon la saison. Ces avantages compensent le stress élevé, les coûts d'effort physique et d'autres risques de la migration tels que la prédation.

De nombreux oiseaux migrent en groupes. Pour les oiseaux plus gros, on suppose que voler en groupes réduit les coûts énergétiques. La formation en V est souvent censée augmenter l'efficacité et la portée des oiseaux en vol, en particulier sur les longues routes migratoires. Tous les oiseaux, à l'exception du premier, volent dans le courant ascendant de l'un des tourbillons de bout d'aile de l'oiseau devant. L'upwash aide chaque oiseau à supporter son propre poids en vol, de la même manière qu'un planeur peut grimper ou maintenir sa hauteur indéfiniment dans l'air ascendant. Les oies volant en formation en V économisent de l'énergie en volant dans le courant ascendant du vortex de bout d'aile généré par l'animal précédent de la formation. Ainsi, les oiseaux qui volent derrière n'ont pas besoin de travailler aussi dur pour atteindre la portance. Des études montrent que les oiseaux dans une formation en V se placent à peu près à la distance optimale prédite par la théorie aérodynamique simple. [98] Les oies dans une formation en V peuvent conserver 12 à 20 % de l'énergie dont elles auraient besoin pour voler seules. [99] [100] Dans les études radar, on a découvert que les bécasseaux maubèches et les bécasseaux volaient 5 km/h plus vite en groupes que lorsqu'ils volaient seuls. [101] Les oiseaux qui volent aux extrémités et à l'avant subissent une rotation cyclique en temps opportun pour répartir la fatigue du vol de manière égale parmi les membres du troupeau. La formation facilite également la communication et permet aux oiseaux de maintenir un contact visuel les uns avec les autres.

D'autres animaux peuvent utiliser des techniques de rédaction similaires lors de la migration. Les homards, par exemple, migrent en « trains de homards » en file indienne, parfois sur des centaines de kilomètres.

La Méditerranée et d'autres mers présentent un obstacle majeur aux oiseaux planeurs, qui doivent traverser aux points les plus étroits. Un nombre massif de grands rapaces et de cigognes traversent des zones telles que Gibraltar, Falsterbo et le Bosphore au moment de la migration. Des espèces plus communes, comme la buse à miel européenne, se comptent par centaines de milliers en automne. D'autres barrières, telles que les chaînes de montagnes, peuvent également provoquer un effet d'entonnoir, en particulier des grands migrateurs diurnes. Il s'agit d'un facteur notable du goulot d'étranglement migratoire en Amérique centrale. Cette concentration d'oiseaux pendant la migration peut mettre des espèces en péril. Certains migrateurs spectaculaires ont déjà disparu, le plus notable étant le pigeon voyageur. Pendant la migration, les troupeaux mesuraient 1,6 km de large et 500 km de long, mettant plusieurs jours à passer et contenant jusqu'à un milliard d'oiseaux.

Vie marine Modifier

Poisson Modifier

Le terme « banc » peut être utilisé pour décrire n'importe quel groupe de poissons, y compris les groupes d'espèces mixtes, tandis que « banc » est utilisé pour des groupes plus soudés de la même espèce nageant de manière hautement synchronisée et polarisée.

Les poissons tirent de nombreux avantages du comportement en bancs, notamment la défense contre les prédateurs (grâce à une meilleure détection des prédateurs et en diluant les chances de capture), un meilleur succès de recherche de nourriture et un meilleur succès pour trouver un partenaire. [103] Il est également probable que les poissons bénéficient de l'appartenance aux bancs grâce à une efficacité hydrodynamique accrue. [104]

Les poissons utilisent de nombreux traits pour choisir leurs coéquipiers. En général, ils préfèrent les bancs plus grands, les coéquipiers de leur propre espèce, les coéquipiers de taille et d'apparence similaires à eux-mêmes, les poissons en bonne santé et les parents (lorsqu'ils sont reconnus). L'« effet bizarrerie » postule que tout membre du banc qui se démarque en apparence sera préférentiellement ciblé par les prédateurs. Cela peut expliquer pourquoi les poissons préfèrent se regrouper avec des individus qui leur ressemblent. L'effet de bizarrerie aurait ainsi tendance à homogénéiser les hauts-fonds. [105]

Un aspect déroutant de la sélection des bancs est de savoir comment un poisson peut choisir de rejoindre un banc d'animaux similaires à lui, étant donné qu'il ne peut pas connaître sa propre apparence. Des expériences avec le poisson zèbre ont montré que la préférence pour les bancs est une capacité apprise, pas innée. Un poisson zèbre a tendance à s'associer à des bancs qui ressemblent aux bancs dans lesquels il a été élevé, une forme d'empreinte. [106]

D'autres questions ouvertes sur le comportement des hauts-fonds incluent l'identification des individus responsables de la direction du mouvement des hauts-fonds. Dans le cas des mouvements migratoires, la plupart des membres d'un banc semblent savoir où ils vont. Dans le cas du comportement de recherche de nourriture, les bancs captifs de méné doré (une sorte de vairon) sont dirigés par un petit nombre d'individus expérimentés qui savaient quand et où la nourriture était disponible. [107]

Radakov a estimé que les bancs de hareng dans l'Atlantique Nord peuvent occuper jusqu'à 4,8 kilomètres cubes avec des densités de poissons comprises entre 0,5 et 1,0 poisson/mètre cube. C'est plusieurs milliards de poissons dans un banc. [108]

  • Partridge BL (1982) "La structure et la fonction des bancs de poissons"Scientifique américain, juin : 114-123.
  • Parrish JK, Viscido SV, Grunbaum D (2002). "Écoles de poissons auto-organisées: un examen des propriétés émergentes" (PDF) . Biol. Taureau. 202 (3) : 296-305. CiteSeerX10.1.1.116.1548 . doi:10.2307/1543482. JSTOR1543482. PMID12087003. S2CID377484.

Migration des poissons Modifier

Entre mai et juillet, un grand nombre de sardines fraient dans les eaux fraîches du banc des Agulhas, puis suivent un courant d'eau froide vers le nord le long de la côte est de l'Afrique du Sud. Cette grande migration, appelée sardine run, crée des frénésie alimentaire spectaculaires le long du littoral alors que les prédateurs marins, tels que les dauphins, les requins et les fous de Bassan attaquent les bancs.

Krill Modifier

La plupart des krills, petits crustacés ressemblant à des crevettes, forment de grands essaims, atteignant parfois des densités de 10 000 à 60 000 animaux par mètre cube. [110] [111] [112] L'essaimage est un mécanisme défensif, déroutant les petits prédateurs qui voudraient choisir des individus isolés. Les plus gros essaims sont visibles depuis l'espace et peuvent être suivis par satellite. [113] Un essaim a été observé pour couvrir une superficie de 450 kilomètres carrés (175 milles carrés) d'océan, à une profondeur de 200 mètres (650 pieds) et on a estimé qu'il contenait plus de 2 millions de tonnes de krill. [114] Des recherches récentes suggèrent que le krill ne dérive pas simplement passivement dans ces courants mais les modifie en réalité. [114] Le krill suit généralement une migration verticale diurne. En se déplaçant verticalement à travers l'océan sur un cycle de 12 heures, les essaims jouent un rôle majeur dans le mélange d'eau plus profonde et riche en nutriments avec de l'eau pauvre en nutriments à la surface. [114] Jusqu'à récemment, on supposait qu'ils passent la journée à de plus grandes profondeurs et remontent la nuit vers la surface. Il a été constaté que plus ils vont en profondeur, plus ils réduisent leur activité, [115] apparemment pour réduire les rencontres avec les prédateurs et économiser l'énergie.

Des travaux ultérieurs ont suggéré que l'activité de nage dans le krill variait avec la plénitude de l'estomac. Les animaux rassasiés qui s'étaient nourris à la surface nagent moins activement et s'enfoncent donc sous la couche de mélange. [116] Au fur et à mesure qu'ils coulent, ils produisent des matières fécales, ce qui peut signifier qu'ils ont un rôle important à jouer dans le cycle du carbone antarctique. Le krill à jeun nageait plus activement et se dirigeait ainsi vers la surface. Cela implique que la migration verticale peut être une occurrence bi- ou tri-quotidienne. Certaines espèces forment des essaims de surface pendant la journée à des fins d'alimentation et de reproduction même si un tel comportement est dangereux car il les rend extrêmement vulnérables aux prédateurs. [117] Les essaims denses peuvent provoquer une frénésie alimentaire chez les poissons, les oiseaux et les mammifères prédateurs, en particulier près de la surface. Lorsqu'il est dérangé, un essaim se disperse et certains individus ont même été observés en train de muer instantanément, laissant l'exuvie derrière eux comme un leurre. [118] En 2012, Gandomi et Alavi ont présenté ce qui semble être un algorithme stochastique réussi pour modéliser le comportement des essaims de krill. L'algorithme est basé sur trois facteurs principaux : " (i) le mouvement induit par la présence d'autres individus (ii) l'activité de recherche de nourriture, et (iii) la diffusion aléatoire." [119]

Copépodes Modifier

Les copépodes sont un groupe de minuscules crustacés trouvés dans la mer et les lacs.De nombreuses espèces sont planctoniques (dérivant dans les eaux marines) et d'autres sont benthiques (vivant au fond de l'océan). Les copépodes mesurent généralement de 1 à 2 millimètres (0,04 à 0,08 po) de long, avec un corps en forme de larme et de grandes antennes. Bien que, comme les autres crustacés, ils aient un exosquelette blindé, ils sont si petits que chez la plupart des espèces, cette fine armure, et tout le corps, est presque totalement transparent. Les copépodes ont un œil unique composé et médian, généralement rouge vif, au centre de la tête transparente.

Les copépodes pullulent également. Par exemple, des essaims monospécifiques ont été observés régulièrement autour des récifs coralliens et des herbiers marins, et dans les lacs. Les densités d'essaims étaient d'environ un million de copépodes par mètre cube. Les essaims typiques mesuraient un ou deux mètres de diamètre, mais certains dépassaient 30 mètres cubes. Les copépodes ont besoin d'un contact visuel pour rester ensemble et se dispersent la nuit. [120]

Le printemps produit des floraisons de phytoplancton en essaim qui fournissent de la nourriture aux copépodes. Les copépodes planctoniques sont généralement les membres dominants du zooplancton et sont à leur tour des organismes alimentaires majeurs pour de nombreux autres animaux marins. En particulier, les copépodes sont la proie des poissons fourrages et des méduses, qui peuvent tous deux se rassembler en de vastes essaims de plusieurs millions de personnes. Certains copépodes ont des réponses de fuite extrêmement rapides lorsqu'un prédateur est détecté et peuvent sauter à grande vitesse sur quelques millimètres (voir l'image animée ci-dessous).

Photo : Banc de béliers harengs se nourrissant d'un essaim de copépodes.

Animation montrant comment la chasse aux harengs de manière synchronisée peut capturer le copépode très alerte et évasif (cliquez pour voir).

Des essaims de méduses se nourrissent également de copépodes

Les copépodes planctoniques sont importants pour le cycle du carbone. Certains scientifiques disent qu'ils forment la plus grande biomasse animale sur terre. [121] Ils rivalisent pour ce titre avec le krill antarctique. Cependant, en raison de leur plus petite taille et de leurs taux de croissance relativement plus rapides, et parce qu'ils sont répartis de manière plus uniforme dans un plus grand nombre d'océans du monde, les copépodes contribuent presque certainement beaucoup plus à la productivité secondaire des océans du monde et au puits de carbone océanique mondial que krill, et peut-être plus que tous les autres groupes d'organismes ensemble. Les couches superficielles des océans sont actuellement considérées comme le plus grand puits de carbone au monde, absorbant environ 2 milliards de tonnes de carbone par an, l'équivalent peut-être d'un tiers des émissions de carbone humaines, réduisant ainsi leur impact. De nombreux copépodes planctoniques se nourrissent près de la surface la nuit, puis s'enfoncent dans des eaux plus profondes pendant la journée pour éviter les prédateurs visuels. Leurs exosquelettes mués, leurs boulettes fécales et leur respiration en profondeur amènent du carbone dans les grands fonds.

Fleurs d'algues Modifier

De nombreux organismes unicellulaires appelés phytoplancton vivent dans les océans et les lacs. Lorsque certaines conditions sont présentes, telles que des niveaux élevés de nutriments ou de lumière, ces organismes se reproduisent de manière explosive. L'essaim dense de phytoplancton qui en résulte est appelé prolifération d'algues. Les fleurs peuvent couvrir des centaines de kilomètres carrés et sont facilement visibles sur les images satellites. Le phytoplancton individuel vit rarement plus de quelques jours, mais les efflorescences peuvent durer des semaines. [122] [123]

Plantes Modifier

Les scientifiques attribuent le comportement des essaims aux plantes depuis des centaines d'années. Dans son livre 1800, Phytologia : ou, La philosophie de l'agriculture et du jardinage, Erasmus Darwin a écrit que la croissance des plantes ressemblait à des essaims observés ailleurs dans la nature. [124] Alors qu'il faisait référence à des observations plus larges de la morphologie des plantes et qu'il se concentrait à la fois sur le comportement des racines et des pousses, des recherches récentes ont soutenu cette affirmation.

Les racines, en particulier, présentent un comportement d'essaim observable, se développant selon des schémas qui dépassent le seuil statistique de probabilité aléatoire, et indiquent la présence d'une communication entre les apex racinaires individuels. La fonction principale des racines des plantes est l'absorption des nutriments du sol, et c'est cet objectif qui détermine le comportement des essaims. Les plantes poussant à proximité ont adapté leur croissance pour assurer une disponibilité optimale des nutriments. Ceci est accompli en poussant dans une direction qui optimise la distance entre les racines voisines, augmentant ainsi leurs chances d'exploiter les réserves de nutriments inexploitées. L'action de ce comportement prend deux formes : la maximisation de la distance et la répulsion par les apex des racines voisines. [125] La zone de transition d'une pointe de racine est en grande partie responsable de la surveillance de la présence d'hormones transmises par le sol, signalant des modèles de croissance réactifs, le cas échéant. Les réponses des plantes sont souvent complexes, intégrant plusieurs entrées pour informer une réponse autonome. Les intrants supplémentaires qui informent la croissance des essaims comprennent la lumière et la gravité, qui sont également surveillées dans la zone de transition de l'apex d'une racine. [126] Ces forces agissent pour informer un nombre quelconque de racines "principales" en croissance, qui présentent leurs propres libérations indépendantes de produits chimiques inhibiteurs pour établir un espacement approprié, contribuant ainsi à un modèle de comportement en essaim. La croissance horizontale des racines, que ce soit en réponse à une teneur élevée en minéraux dans le sol ou en raison de la croissance des stolons, produit une croissance ramifiée qui s'établit pour former également leurs propres essaims de racines indépendants. [127]

Bactéries Modifier

L'essaimage décrit également des groupements de certains types de bactéries prédatrices telles que les myxobactéries. Les myxobactéries se regroupent en "meutes de loups", se déplaçant activement à l'aide d'un processus appelé glissement bactérien et se tenant ensemble à l'aide de signaux moléculaires intercellulaires. [56] [128]

Mammifères Modifier

  • Parrish JK, Edelstein-Keshet L (1999). "Complexité, modèle et compromis évolutifs dans l'agrégation animale" (PDF) . Science. 284 (5411) : 99-101. Code bibliographique : 1999Sci. 284. 99P. CiteSeerX10.1.1.560.5229 . doi:10.1126/science.284.5411.99. PMID10102827. Archivé de l'original (PDF) le 2011-07-20.

Un groupe de personnes peut également présenter un comportement en essaim, comme des piétons [131] ou des soldats envahissant les parapets [ douteux - discuter ] . À Cologne, en Allemagne, deux biologistes de l'Université de Leeds ont démontré un comportement semblable à celui d'un troupeau chez l'homme. Le groupe de personnes présentait un comportement similaire à celui d'un troupeau, où si cinq pour cent du troupeau changeait de direction, les autres suivraient. Si une personne était désignée comme un prédateur et que tout le monde devait l'éviter, le troupeau se comportait beaucoup comme un banc de poissons. [132] [133] Comprendre comment les humains interagissent dans les foules est important si la gestion des foules doit effectivement éviter les pertes sur les terrains de football, les concerts de musique et les stations de métro. [134]

La modélisation mathématique du comportement de flocage est une technologie courante et a trouvé des utilisations dans l'animation. Les simulations de flocage ont été utilisées dans de nombreux films [135] pour générer des foules qui se déplacent de manière réaliste. de Tim Burton Le retour de Batman a été le premier film à utiliser la technologie des essaims pour le rendu, décrivant de manière réaliste les mouvements d'un groupe de chauves-souris à l'aide du système des boids. Le Seigneur des Anneaux La trilogie cinématographique a utilisé une technologie similaire, connue sous le nom de Massive, pendant les scènes de bataille. La technologie Swarm est particulièrement intéressante car elle est bon marché, robuste et simple.

Une simulation informatique basée sur les fourmis utilisant seulement six règles d'interaction a également été utilisée pour évaluer le comportement d'embarquement des avions. [136] Les compagnies aériennes ont également utilisé le routage basé sur les fourmis pour attribuer les arrivées d'avions aux portes d'aéroport. Un système aérien développé par Douglas A. Lawson utilise la théorie de l'essaim, ou l'intelligence de l'essaim, l'idée qu'une colonie de fourmis fonctionne mieux qu'une seule. Chaque pilote agit comme une fourmi à la recherche de la meilleure porte d'aéroport. "Le pilote apprend de son expérience ce qui est le mieux pour lui, et il s'avère que c'est la meilleure solution pour la compagnie aérienne", explique Lawson. De ce fait, la « colonie » de pilotes se rend toujours aux portes d'embarquement, ils peuvent arriver et repartir rapidement. Le programme peut même alerter un pilote des sauvegardes de l'avion avant qu'elles ne se produisent. "Nous pouvons anticiper que cela va se produire, nous aurons donc une porte disponible", a déclaré Lawson. [137]

Le comportement en essaim se produit également dans la dynamique du flux de trafic, comme la vague de trafic. Un trafic bidirectionnel peut être observé dans les pistes de fourmis. [138] [139] Ces dernières années, ce comportement a été étudié pour mieux comprendre les modèles de piétons et de trafic. [140] [141] Des simulations basées sur des modèles de piétons ont également été appliquées à des foules qui se bousculent à cause de la panique. [142]

Le comportement grégaire dans le marketing a été utilisé pour expliquer les dépendances du comportement mutuel des clients. L'économiste ont rapporté une récente conférence à Rome sur le thème de la simulation du comportement humain adaptatif. [143] Il partageait des mécanismes pour augmenter les achats impulsifs et amener les gens « à acheter plus en jouant sur l'instinct grégaire ». L'idée de base est que les gens achèteront plus de produits qui sont considérés comme populaires, et plusieurs mécanismes de rétroaction pour obtenir des informations sur la popularité des produits aux consommateurs sont mentionnés, y compris la technologie des cartes à puce et l'utilisation de la technologie des étiquettes d'identification par radiofréquence. Un modèle de « mouvements en essaim » a été introduit par un chercheur du Florida Institute of Technology, qui est attrayant pour les supermarchés car il peut « augmenter les ventes sans qu'il soit nécessaire d'accorder des remises aux gens ».

  • Helbing D, Keltsch J, Molnar P (1997). "Modélisation de l'évolution des systèmes de sentiers humains". La nature. 388 (6637) : 47-50. arXiv : cond-mat/9805158 . Code Bib : 1997Natur.388. 47H. doi: 10.1038/40353. PMID9214501. S2CID4364517.
  • Helbing D, Farkas I, Vicsek T (2000). « Simuler les caractéristiques dynamiques de la panique d'évasion ». La nature. 407 (6803) : 487-490. arXiv : cond-mat/0009448 . Code Bib : 2000Natur.407..487H. doi: 10.1038/35035023. PMID11028994. S2CID310346.
  • Helbing D, Farkas IJ, Vicsek T (2000). "Congélation par chauffage dans un système mésoscopique entraîné". Lettres d'examen physique. 84 (6) : 1240-1243. arXiv : cond-mat/9904326 . Code Bib : 2000PhRvL..84.1240H. doi: 10.1103/PhysRevLett.84.1240. PMID11017488. S2CID18649078.

L'application des principes de l'essaim aux robots est appelée robotique en essaim, tandis que l'intelligence en essaim fait référence à l'ensemble plus général d'algorithmes.

Vidéo externe
Un essaim de nano-quadrotors – Youtube [144]
Marche des robots microscopiques Nature Vidéo, Youtube

Partiellement inspirés par des colonies d'insectes telles que les fourmis et les abeilles, les chercheurs modélisent le comportement d'essaims de milliers de minuscules robots qui, ensemble, effectuent une tâche utile, comme trouver quelque chose de caché, nettoyer ou espionner. Chaque robot est assez simple, mais le comportement émergent de l'essaim est plus complexe. [1] L'ensemble des robots peut être considéré comme un seul système distribué, de la même manière qu'une colonie de fourmis peut être considérée comme un super-organisme, présentant une intelligence en essaim. Le plus grand essaim créé à ce jour est l'essaim de 1024 robots Kilobot. [145] D'autres grands essaims incluent l'essaim iRobot, le projet SRI International/ActivMedia Robotics Centibots, [146] et l'essaim Open-source Micro-robotic Project, qui sont utilisés pour rechercher des comportements collectifs. [147] [148] Les essaims sont également plus résistants à l'échec. Alors qu'un gros robot peut échouer et ruiner une mission, un essaim peut continuer même si plusieurs robots échouent. Cela pourrait les rendre attrayantes pour les missions d'exploration spatiale, où l'échec est normalement extrêmement coûteux. [149] En plus des véhicules terrestres, la robotique en essaim comprend également la recherche d'essaims de robots aériens [144] [150] et d'équipes hétérogènes de véhicules terrestres et aériens. [151] [152]

L'essaimage militaire est un comportement où des unités d'action autonomes ou partiellement autonomes attaquent un ennemi dans plusieurs directions différentes, puis se regroupent. Pulsation, où les unités déplacent le point d'attaque, fait également partie de l'essaimage militaire. L'essaimage militaire implique l'utilisation d'une force décentralisée contre un adversaire, d'une manière qui met l'accent sur la mobilité, la communication, l'autonomie de l'unité et la coordination ou la synchronisation. [153] Historiquement, les forces militaires utilisaient les principes de l'essaimage sans vraiment les examiner explicitement, mais maintenant la recherche active examine consciemment les doctrines militaires qui tirent des idées de l'essaimage.

Simplement parce que plusieurs unités convergent vers une cible, elles ne pullulent pas nécessairement. Les opérations de siège n'impliquent pas d'essaimage, car il n'y a pas de manœuvre il y a convergence mais sur la fortification assiégée. Les embuscades de la guérilla ne constituent pas non plus des essaims, car ce sont des « hit-and-run ». Même si l'embuscade peut avoir plusieurs points d'attaque contre l'ennemi, les guérilleros se retirent lorsqu'ils ont infligé des dégâts adéquats ou lorsqu'ils sont en danger.

En 2014, l'Office of Naval Research des États-Unis a publié une vidéo montrant les tests d'un essaim de petits bateaux d'attaque de drones autonomes qui peuvent diriger et mener des actions offensives coordonnées en tant que groupe. [154]

Les salpes disposées en chaînes forment d'énormes essaims. [155]

Les gens qui pullulent par une sortie ne se comportent pas toujours comme un fluide. [156] [157]