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15 : Théorie de la maladie - Biologie

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15 : Théorie de la maladie

La création et la théorie des germes

Mots clés: création, germes, théorie des germes, Bible, vision du monde, maladie, infection, chrétiens, créationnistes, Anton van Leeuwenhoek, Joseph Baron Lister, Louis Pasteur, fermentations, antiseptiques, chirurgie antiseptique, Robert Koch, Postulats de Koch, Tuberculose, contagion, Lister Limb microscope, premiers microscopes optiques

Les médias d'information écrivent fréquemment que les germes causent des maladies. Les maladies infectieuses telles que la grippe porcine, Salmonelle, Escherichia coli, le SARM, la tuberculose multirésistante et le SIDA ont fait les gros titres nationaux ces derniers mois. Chaque année qui passe, ces gros titres révèlent qu'une nouvelle épidémie ou peste menace des milliers de vies. Par exemple, en 2009, le flash d'information « La grippe porcine menace le monde » a été diffusé à travers le pays, alarmant de nombreuses personnes. L'émergence d'une nouvelle souche de grippe (H1N1) aurait mis des millions de personnes en danger.

Aujourd'hui, nous tenons pour acquis que les germes causent des maladies, et beaucoup de gens les craignent. Pourtant, pendant des siècles, le concept de germe était pratiquement inconnu. La lèpre, les pestes et la peste ont été des maladies mystérieuses tout au long de l'histoire. La cause des maladies infectieuses (ou contagieuses) n'était pas connue. Beaucoup ont spéculé que les miasmes mystérieux causaient la maladie ou que des éléments mystérieux étaient générés spontanément. On pensait que les miasmes étaient une particule toxique remplie de gaz ou de vapeur de miasmes en décomposition (matière) qui causait diverses maladies et affections.

Aujourd'hui, le terme germe est bien connu et fait référence à des microbes pathogènes, c'est-à-dire des agents pathogènes. Un agent pathogène est un microbe capable de causer des dommages à la créature hôte dans laquelle il vit. L'un des thèmes centraux de la biologie est la théorie des germes de la maladie (Rutherford et Ahlgren 1990). La théorie des germes est l'un des concepts les plus importants à comprendre à l'ère de la grippe pandémique, le SARM, E. coli, Salmonelle, et d'autres maladies infectieuses mortelles.

Dans ce court article, nous présentons le contexte historique de l'émergence de la théorie des germes de la maladie dans les années 1800. Les chrétiens, les juifs et les scientifiques non religieux ont contribué à la théorie des germes au cours des 150 dernières années. L'histoire fondamentale de la théorie des germes est donnée dans de nombreux textes, donnant le plus souvent crédit aux travaux expérimentaux de Pasteur, Lister et Koch. Cependant, le rôle de la vision du monde, et le fait que beaucoup de ces scientifiques étaient chrétiens et biologistes de la création, est souvent laissé de côté (tableau 1).1 Cet article cherche à illustrer comment la création et la pensée biblique ont conduit à la théorie des germes dans une chaîne logique de développement. Dans cet article, nous aimerions montrer spécifiquement comment la vision du monde historique et biblique de la création, de la malédiction, de la corruption et de la contagion a joué un rôle important dans la chaîne de pensée qui a conduit à la théorie des germes (tableaux 1 et 2).2


Le microbiome dans le contexte de l'évolution

Nous sommes au milieu d'une révolution dans notre compréhension de l'humain microbiote (Encadré 1). Il y a dix ans, on savait très peu de choses sur l'inventaire des microbes qui habitent différentes parties du corps humain, comment ils s'assemblent en communautés de différents niveaux de complexité et comment ils se rapportent aux microbiomes d'autres espèces. Les améliorations récentes apportées à la technologie de collecte et d'analyse des données de séquences d'ADN rendent ces questions accessibles pour la première fois. Divers aspects du microbiome ont été corrélés à un nombre surprenant de maladies humaines [1], et certaines interventions centrées sur le microbiome ont montré une efficacité extraordinaire dans le traitement de troubles spécifiques tels que les troubles récurrents. Clostridium difficile infection [2]. Plus largement, cette richesse de données supplémentaires a attiré l'attention sur les liens entre les microbes et les éléments fondamentaux de la biologie et de l'écologie des organismes [3]. Compte tenu de la précipitation à appliquer les connaissances du microbiome humain dans des domaines allant de la médecine à la médecine légale, l'accent a été mis sur les applications pratiques du séquençage du microbiome, principalement auprès des populations nord-américaines et européennes. Cependant, comme dans de nombreux autres domaines de la biologie, une véritable compréhension de ces modèles et processus nécessite une perspective évolutive.

Dans cette revue, nous nous concentrons sur le microbiome intestinal, car étonnamment peu de données comparatives sont disponibles pour d'autres sites corporels dans les populations humaines ou d'autres espèces. Nous plaçons le microbiome intestinal humain dans son contexte évolutif à travers différentes populations modernes avec des régimes alimentaires, des modes de vie et des expositions environnementales variés, et relions les modèles évolutifs du microbiome intestinal chez les mammifères pour répondre à plusieurs questions clés. Comment les microbiomes humains se comparent-ils à nos ancêtres évolutionnaires ? Ces modèles sont-ils compatibles avec une hypothèse commune selon laquelle le microbiome évolue avec l'hôte ? Si oui, qu'est-ce qui évolue exactement dans un microbiome et comment ? L'histoire de l'évolution du microbiome est-elle importante pour la santé et la forme physique humaines ? Si oui, comment pouvons-nous utiliser l'histoire de l'évolution pour mieux comprendre l'assemblage et les effets du microbiome au profit de la santé humaine ?

Pour répondre à ces questions, nous décrivons d'abord le microbiome intestinal humain et son contenu. Nous plaçons ensuite ces informations dans le contexte de nos plus proches parents, les primates, et de parents plus éloignés, les mammifères. Ensuite, nous discutons des conséquences de la modification des microbiomes spécifiques aux espèces et de certains des mécanismes sous-jacents à ce processus. Enfin, nous indiquons la voie à des études sur le microbiome qui peuvent mieux prendre en compte les propriétés évolutives des hôtes, des microbes et de leurs symbioses pour améliorer nos connaissances à la fois sur la biologie sous-jacente et pour des applications pratiques en santé humaine et animale.


Pourquoi le vieillissement évolue-t-il ?

Le vieillissement, ou sénescence, se caractérise démographiquement par une mortalité croissante et une diminution du succès de reproduction avec l'âge adulte [19,20,21]. Ces effets du vieillissement et d'autres types de perte de fonction liée à l'âge ont été largement documentés dans des conditions de terrain [22]. Le vieillissement se manifeste le plus clairement dans des conditions environnementales bénignes en captivité, car dans la nature, les individus de nombreuses espèces sont difficiles à suivre tout au long de la vie (mais voir [23]), et des taux élevés de mortalité indépendante de l'âge (par exemple, en raison de prédateurs, d'agents pathogènes , pénurie alimentaire) peut masquer la tendance intrinsèque de la survie et de la fécondité des adultes à décliner avec l'âge [19, 21, 24]. L'apparition du vieillissement dans la nature pose une énigme évolutive : pourquoi un processus aussi délétère et inadapté évoluerait-il [20] ? Cette énigme est renforcée par le fait que le vieillissement n'est apparemment ni inévitable ni universel : les lignées germinales et plusieurs organismes ne présentent pas de déclin sénescent [21, 25, 26, 27].

L'énigme fondamentale expliquant pourquoi le vieillissement des organismes a été abordée dans une série d'études novatrices publiées entre les années 1930 et 1950 [19, 24, 28] : Fisher [29] et Haldane [30] ont été les premiers à réaliser que le vieillissement résulte de la la sélection a généralement un impact beaucoup plus important sur la survie et la reproduction tôt que tard dans la vie, une notion encore développée par Medawar [31, 32] et Williams [33]. Cette idée a ensuite été formalisée mathématiquement par Hamilton en 1966 [34] (voir aussi [25, 35, 36]) (Fig. 2). Il est important de noter que Hamilton a corrigé l'erreur d'utiliser la soi-disant « valeur de reproduction » de Fisher comme mesure de la sensibilité de la fitness aux changements spécifiques à l'âge en utilisant le « taux intrinsèque d'augmentation » (également appelé « paramètre malthusien ») comme une forme physique. mesure [19, 34, 37, 38]. Le moteur sous-jacent de l'évolution du vieillissement est que diverses formes de risques « extrinsèques » (c. des individus survivants dans une cohorte. Les variants génétiques qui affectent la valeur adaptative à des âges plus avancés rencontreront donc une force de sélection naturelle affaiblie, car certains de leurs porteurs mourront d'un risque extrinsèque, à un taux qui n'est pas différent des non-porteurs, jusqu'à l'âge où le variant commence à manifester son phénotypiques et affectent donc la fitness. La théorie génétique des populations du vieillissement postule que ce processus conduit à deux mécanismes non exclusifs (Fig. 2). La première est « l'accumulation de mutations » (MA), proposée par Medawar en 1952 [32]. Si la force de sélection diminue avec l'âge, des mutations délétères dont les effets sont limités à la fin de la vie peuvent s'accumuler à une fréquence plus élevée sous l'équilibre mutation-sélection, en raison d'une force de sélection naturelle progressivement affaiblie. J.B.S. Haldane a discuté de la maladie de Huntington, causée par une mutation dominante, et avec un âge moyen d'apparition de

35 ans, comme exemple d'accumulation de mutations [30]. Le deuxième mécanisme est la « pléiotropie antagoniste » (AP), un concept proposé par Medawar [31, 32] et Williams [33]. Ici, la sélection peut favoriser des mutations ou des allèles ayant des effets positifs sur les traits liés à la forme physique tôt dans la vie, même si ces mêmes variants génétiques ont des effets négatifs tard dans la vie, car la sélection agira moins fortement contre les effets délétères en fin de vie si sa force diminue. avec l'âge. La sénescence cellulaire, un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules en division normale, est un exemple potentiel de pléiotropie antagoniste. Le processus est important au cours du développement et de la cicatrisation des plaies, où il participe au remodelage tissulaire. La sénescence cellulaire est également vitale dans la protection contre le cancer, car elle se produit en réponse à des dommages à l'ADN. Cependant, au cours du vieillissement, les cellules sénescentes, au lieu d'être éliminées par le système immunitaire, s'accumulent dans les tissus et causent des dommages, en sécrétant des molécules inflammatoires, et sont donc importantes dans l'étiologie de nombreuses maladies liées au vieillissement [6, 39]. Une version physiologique de la pléiotropie antagoniste, l'hypothèse du « soma jetable » (DS), suppose qu'il existe un compromis physiologique (énergétique) entre la réparation des dommages et l'entretien somatique par rapport à l'investissement reproductif [40,41,42]. La théorie mathématique de MA et AP a été élaborée principalement par Charlesworth [19, 37, 38, 43]. Une hypothèse importante de la théorie est que le vieillissement devrait évoluer universellement chaque fois qu'il y a une distinction nette entre les parents et leur progéniture (ou entre les structures somatiques et reproductives) s'il n'y a pas une telle distinction alors la théorie ne s'applique pas [33, 38, 44] (voir aussi ci-dessous).

La force de sélection déclinante. La force («force») de la sélection mesure la force avec laquelle la sélection naturelle agit sur les changements de survie et/ou de fécondité. Souvent, mais pas toujours, la force de sélection diminue avec l'âge. Si tel est le cas, alors des allèles ayant des effets neutres sur la fitness tôt dans la vie mais avec des effets délétères tard dans la vie peuvent s'accumuler dans une population, sans contrôle par sélection (accumulation de mutations). De même, les allèles ayant des effets positifs sur les composants de la condition physique tôt dans la vie peuvent être sélectivement favorisés même s'ils ont des effets négatifs tard dans la vie (pléiotropie antagoniste). Les effets négatifs de fin de vie dans l'« ombre de sélection » ne peuvent pas être efficacement éliminés par la sélection, ce qui conduit à la sénescence. Alors que la force agissant sur la survie (ligne continue) ne commence à diminuer avec l'âge qu'après le début de la reproduction, la force de sélection sur la fécondité (ligne pointillée) peut augmenter ou diminuer avant le début de la reproduction (pour plus de détails, voir les références [36, 38])

Un grand nombre d'expériences, principalement chez la mouche des fruits Drosophila melanogaster, mais aussi d'autres organismes, supporte les mécanismes AP et MA (revue dans [45,46,47,48,49,50,51,52,53]). En particulier, des compromis entre la durée de vie et la fécondité (ou d'autres composants de fitness) compatibles avec la PA ont été trouvés dans des expériences de sélection artificielle ou d'« évolution expérimentale » réalisées sur des stocks de laboratoire non consanguins [54,55,56,57,58,59], dans les analyses de mutants et de transgènes [46,47,48,49,50,51, 60,61,62,63,64], et dans les études de polymorphismes ségrégeant naturellement [47, 65,66,67]. MA est également bien soutenu, principalement par des études génétiques quantitatives [49, 68, 69, 70] (mais voir [71] pour une critique). Chez l'homme, les données de la génétique médicale et des études d'association pangénomique (GWAS) indiquent que les deux mécanismes pourraient jouer un rôle dans l'explication des maladies à début tardif et des compromis entre la durée de vie et les traits liés à la forme physique [49, 72, 73, 74, 75,76,77,78,79,80]. L'AM est étayée par un grand nombre de mutations dominantes avec un âge d'apparition tardif, et par une analyse génétique quantitative récente d'une population historique humaine [73, 81]. En ce qui concerne l'AP, par exemple, les mutations dans BRCA1/2 entraînent un risque accru de cancer du sein et de l'ovaire mais ont des effets pléiotropes positifs sur la fertilité [80] cependant, comme ces mutations sont rares, il est quelque peu difficile de voir comment elles sont compatibles avec AP.

Une prédiction classique de la théorie évolutionniste du vieillissement, due à Medawar [32] et Williams [33], est qu'une faible mortalité adulte « extrinsèque » (c'est-à-dire imposée par l'environnement) conduit à l'évolution d'une faible mortalité adulte intrinsèque ), alors que le contraire est attendu en cas de forte mortalité extrinsèque des adultes. Ce postulat a été confirmé dans une expérience d'évolution expérimentale où les mouches des fruits ont été exposées à une mortalité adulte extrinsèque élevée versus faible [58]. La mortalité extrinsèque n'affecte la sénescence que si elle a des effets différentiels entre les différentes classes d'âge dans une population structurée par âge [37, 38, 82, 83, 84], un point qui était implicite dans l'accent mis par Williams en 1957 sur l'adulte (par opposition au préadulte) mortalité [33, 52]. En effet, la mortalité extrinsèque a souvent des effets dépendants de l'âge : par exemple, chez de nombreux grands mammifères, les juvéniles et les individus âgés sont plus sensibles à la mortalité extrinsèque que les individus d'âge adulte [85]. Des complications peuvent survenir si la mortalité extrinsèque affecte la croissance/densité de la population, ou si elle interagit avec l'état des organismes, les deux facteurs peuvent affecter le taux de vieillissement si la mortalité extrinsèque dépend de l'âge. Cela peut conduire à des situations où la durée de vie évolue pour être plus longue, et non plus courte, sous une mortalité extrinsèque élevée [25, 86, 87, 88]. Par exemple, une mortalité extrinsèque accrue peut sélectionner contre la sénescence d'un trait physiologique qui réduit la sensibilité à cette source de mortalité, provoquant l'évolution de l'état somatique amélioré et une durée de vie plus longue, ce qui a été confirmé chez les guppys et le ver nématode. Caenorhabditis remanei [87, 88]. Pourtant, ce qui reste vrai, c'est que les niveaux de mortalité extrinsèque chez les adultes sont un facteur clé de l'évolution du vieillissement [28].

Le vieillissement évolue donc comme un effet secondaire non adaptatif de la capacité déclinante de la sélection à maintenir la forme physique à des âges plus avancés. Chez l'homme, où les changements liés à l'âge sont particulièrement bien documentés, le vieillissement s'est avéré être un processus complexe de déclin fonctionnel et d'accumulation de diverses pathologies dans différents tissus [6, 89]. Williams a prédit en 1957 [33] que le vieillissement est probablement un trait génétiquement complexe, et que différentes lignées et taxons pourraient bien présenter différents mécanismes proches de la sénescence. En effet, la variation naturelle du taux de vieillissement est probablement influencée par de nombreux gènes [90,91,92], car la survie et la reproduction entre eux exploitent l'activité d'une grande partie du génome.


Théorie des germes

Nos rédacteurs examineront ce que vous avez soumis et détermineront s'il faut réviser l'article.

Théorie des germes, en médecine, la théorie selon laquelle certaines maladies sont causées par l'invasion du corps par des micro-organismes, des organismes trop petits pour être vus sauf au microscope. Le chimiste et microbiologiste français Louis Pasteur, le chirurgien anglais Joseph Lister et le médecin allemand Robert Koch se voient attribuer une grande partie du crédit pour le développement et l'acceptation de la théorie. Au milieu du XIXe siècle, Pasteur a montré que la fermentation et la putréfaction sont causées par des organismes présents dans l'air dans les années 1860. Koch a identifié les organismes qui causent la tuberculose et le choléra.

Bien que la théorie des germes ait longtemps été considérée comme prouvée, ses implications complètes pour la pratique médicale n'étaient pas immédiatement apparentes.


Biologie de la toxicomanie

Les personnes dépendantes perdent le contrôle de leurs actions. Ils ont soif et recherchent des drogues, de l'alcool ou d'autres substances quel qu'en soit le prix, même au risque de nuire à leurs amitiés, de blesser leur famille ou de perdre leur emploi. Qu'est-ce qui, dans la dépendance, pousse les gens à se comporter de manière aussi destructrice ? Et pourquoi est-ce si difficile d'arrêter ?

Des scientifiques financés par les NIH s'efforcent d'en savoir plus sur la biologie de la toxicomanie. Ils ont montré que la dépendance est une maladie cérébrale complexe et de longue durée, et que les traitements actuels peuvent aider les gens à contrôler leur dépendance. Mais même pour ceux qui ont réussi à arrêter de fumer, il y a toujours un risque de retour de la dépendance, ce qu'on appelle la rechute.

La base biologique de la dépendance aide à expliquer pourquoi les gens ont besoin de bien plus que de bonnes intentions ou de volonté pour briser leur dépendance.

« Une perception erronée courante est que la dépendance est un choix ou un problème moral, et tout ce que vous avez à faire est d'arrêter. Mais rien ne pourrait être plus éloigné de la vérité », a déclaré le Dr George Koob, directeur de l'Institut national des NIH sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme. « Le cerveau change en fait avec la dépendance, et il faut beaucoup de travail pour le ramener à son état normal. Plus vous avez consommé de drogues ou d'alcool, plus cela perturbe le cerveau.

Les chercheurs ont découvert qu'une grande partie du pouvoir de la dépendance réside dans sa capacité à détourner et même à détruire des régions clés du cerveau qui sont censées nous aider à survivre.

Un cerveau sain récompense les comportements sains, comme faire de l'exercice, manger ou créer des liens avec ses proches. Pour ce faire, il active des circuits cérébraux qui vous font vous sentir bien, ce qui vous motive ensuite à répéter ces comportements. En revanche, lorsque vous êtes en danger, un cerveau en bonne santé pousse votre corps à réagir rapidement par la peur ou l'alarme, de sorte que vous serez à l'abri du danger. Si vous êtes tenté par quelque chose de douteux, comme manger de la crème glacée avant le dîner ou acheter des choses que vous ne pouvez pas vous permettre, les régions antérieures de votre cerveau peuvent vous aider à décider si les conséquences en valent la peine.

Mais lorsque vous devenez accro à une substance, ce câblage normal de processus cérébraux utiles peut commencer à jouer contre vous. La drogue ou l'alcool peuvent détourner les circuits plaisir/récompense dans votre cerveau et vous inciter à en vouloir de plus en plus. La toxicomanie peut également accélérer vos circuits de détection de danger émotionnel, vous rendant anxieux et stressé lorsque vous ne consommez pas de drogues ou d'alcool. À ce stade, les gens consomment souvent des drogues ou de l'alcool pour éviter de se sentir mal plutôt que pour leurs effets agréables.

Pour ajouter à cela, l'utilisation répétée de drogues peut endommager le centre de décision essentiel à l'avant du cerveau.Cette zone, connue sous le nom de cortex préfrontal, est la région même qui devrait vous aider à reconnaître les méfaits de la consommation de substances addictives.

"Les études d'imagerie cérébrale de personnes dépendantes à la drogue ou à l'alcool montrent une diminution de l'activité dans ce cortex frontal", explique le Dr Nora Volkow, directrice du National Institute on Drug Abuse du NIH. « Lorsque le cortex frontal ne fonctionne pas correctement, les gens ne peuvent pas prendre la décision d'arrêter de prendre le médicament, même s'ils se rendent compte que le prix de la prise de ce médicament peut être extrêmement élevé et qu'ils pourraient perdre la garde de leurs enfants ou finir par en prison. Néanmoins, ils le prennent.

Les scientifiques ne comprennent pas encore pourquoi certaines personnes deviennent dépendantes alors que d'autres ne le font pas. La toxicomanie a tendance à être héréditaire et certains types de gènes sont des fragments d'ADN, une substance que vous héritez de vos parents, qui définissent des caractéristiques telles que votre risque de développer certains troubles, tels que la toxicomanie. ont été liés à différentes formes de dépendance. Mais tous les membres d'une famille touchée ne sont pas nécessairement sujets à la dépendance. "Comme pour les maladies cardiaques ou le diabète, il n'y a pas un seul gène qui vous rend vulnérable", explique Koob.

D'autres facteurs peuvent également augmenter vos chances de dépendance. "Grandir avec un alcoolique maltraité alors que l'enfant est exposé à un stress extraordinaire - tous ces facteurs sociaux peuvent contribuer au risque de dépendance à l'alcool ou de toxicomanie", explique Koob. "Et avec les drogues ou la consommation d'alcool chez les mineurs, plus vous commencez tôt, plus la probabilité d'avoir un trouble de la consommation d'alcool ou une dépendance plus tard dans la vie est grande."

Les adolescents sont particulièrement vulnérables à une éventuelle dépendance parce que leur cerveau n'est pas encore complètement développé, en particulier les régions frontales qui aident au contrôle des impulsions et à l'évaluation des risques. Les circuits de plaisir dans le cerveau des adolescents fonctionnent également en surmultipliée, ce qui rend la consommation de drogues et d'alcool encore plus gratifiante et attrayante.

Le NIH lance une nouvelle étude nationale pour en savoir plus sur la façon dont le cerveau des adolescents est altéré par l'alcool, le tabac, la marijuana et d'autres drogues. Les chercheurs utiliseront des scintigraphies cérébrales et d'autres outils pour évaluer plus de 10 000 jeunes sur une période de 10 ans. L'étude suivra les liens entre la consommation de substances et les changements cérébraux, la réussite scolaire, le QI, les capacités de réflexion et la santé mentale au fil du temps.

Bien qu'il y ait encore beaucoup à apprendre, nous savons que la prévention est essentielle pour réduire les méfaits de la dépendance. «L'enfance et l'adolescence sont des moments où les parents peuvent s'impliquer et enseigner à leurs enfants un mode de vie sain et des activités qui peuvent protéger contre la consommation de drogues», explique Volkow. « L'activité physique est importante, tout comme la participation à un travail, à des projets scientifiques, à l'art ou à des réseaux sociaux qui ne font pas la promotion de la consommation de drogues. »

Pour traiter la dépendance, les scientifiques ont identifié plusieurs médicaments et thérapies comportementales, en particulier lorsqu'ils sont utilisés en association, qui peuvent aider les gens à arrêter de consommer des substances spécifiques et à prévenir les rechutes. Malheureusement, aucun médicament n'est encore disponible pour traiter la dépendance aux stimulants tels que la cocaïne ou la méthamphétamine, mais les thérapies comportementales peuvent aider.

"Le traitement dépend dans une large mesure de la gravité de la dépendance et de la personne", ajoute Koob. «Certaines personnes peuvent arrêter de fumer et d'avoir des troubles liés à la consommation d'alcool par elles-mêmes. Les cas plus graves peuvent nécessiter des mois voire des années de traitement et de suivi, avec de réels efforts de la part de l'individu et généralement une abstinence complète de la substance par la suite.

Des chercheurs financés par le NIH évaluent également des thérapies expérimentales qui pourraient améliorer l'efficacité des traitements établis. La méditation de pleine conscience et la stimulation magnétique du cerveau sont évaluées pour leur capacité à renforcer les circuits cérébraux endommagés par la dépendance. Les scientifiques examinent également le potentiel des vaccins contre la nicotine, la cocaïne et d'autres drogues, qui pourraient empêcher la drogue de pénétrer dans le cerveau.

« La toxicomanie est une maladie dévastatrice, avec un taux de mortalité relativement élevé et de graves conséquences sociales », déclare Volkow. "Nous explorons plusieurs stratégies pour que les individus aient éventuellement plus d'options de traitement, ce qui augmentera leurs chances de succès pour les aider à arrêter de prendre le médicament."


Résumé

Les stigmates sont un phénomène primordial, omniprésent dans les sociétés humaines passées et présentes. Certains anthropologues évolutionnistes ont soutenu que la stigmatisation en réponse à la maladie est un comportement adaptatif, car la stigmatisation peut aider les personnes et les communautés à réduire les risques auxquels elles sont confrontées face aux maladies infectieuses et à augmenter le succès reproductif. D'un autre côté, certains anthropologues culturels et critiques sociaux soutiennent que la stigmatisation a de forts impacts négatifs sur la santé de la communauté. Une analyse récente a résolu ce conflit en émettant l'hypothèse que les stigmates avaient des avantages évolutifs individuels et collectifs dans le passé, mais qu'ils sont maintenant inadaptés en raison des transitions sociétales intervenues.

Ici, nous présentons une théorie quantitative de la stigmatisation des maladies infectieuses. En utilisant un modèle de stigmatisation à quatre compartiments contre une maladie chronique, nous montrons qu'un ratio de stigmatisation, étant le rapport des transmissions nettes par les personnes stigmatisées aux transmissions nettes par les personnes non stigmatisées, prédit l'impact de la stigmatisation sur le risque d'infection à vie. Lorsque les personnes stigmatisées sont séparées du reste de la population et qu'il n'y a pas d'interventions alternatives qui réduisent la transmission, la stigmatisation peut réduire la prévalence et le risque d'infection. Lorsque les stigmates ne conduisent pas à la ségrégation mais découragent le changement de comportement et réduisent l'accès aux interventions médicales, la stigmatisation agit pour augmenter le risque d'infection à vie dans la communauté. Nous montrons en outre que la peur de la stigmatisation peut créer une résistance politique à l'accès aux soins de santé. Les conséquences sociétales de la peur sont pires lorsqu'un traitement médical efficace est disponible. Nous concluons que la stigmatisation peut être adaptative, mais de bons soins de santé et un ostracisme qui fuit peuvent rendre la stigmatisation contre les maladies infectieuses chroniques inadaptée, et que la dépréciation de la stigmatisation est une transition naturelle dans les sociétés urbaines modernes.


Quinze ans à expliquer la douleur : le passé, le présent et le futur

Le domaine de la douleur préconise depuis un certain temps l'importance d'enseigner aux gens comment bien vivre avec la douleur. Peut-être que pour certains, et peut-être même pour beaucoup, nous pourrions à nouveau envisager la possibilité d'aider les gens à bien vivre sans douleur. Expliquer la douleur (EP) fait référence à une gamme d'interventions éducatives qui visent à changer la compréhension des processus biologiques qui sont censés sous-tendre la douleur en tant que mécanisme pour réduire la douleur elle-même. Il s'appuie sur la psychologie de l'éducation, en particulier les stratégies de changement conceptuel, pour aider les patients à comprendre la pensée actuelle en biologie de la douleur. L'objectif principal de l'approche EP du traitement est de faire passer la conceptualisation de la douleur de celle d'un marqueur de lésion tissulaire ou de maladie à celle d'un marqueur du besoin perçu de protéger les tissus corporels. Ici, nous décrivons le contexte historique et les débuts de l'EP, suggérant qu'il s'agit d'une application pragmatique du modèle biopsychosocial de la douleur, mais le différenciant de la thérapie cognitivo-comportementale et des composants éducatifs des premiers programmes multidisciplinaires de gestion de la douleur. Nous tentons de répondre aux idées fausses courantes sur l'EP qui ont émergé au cours des 15 dernières années, en soulignant que l'EP n'est pas un conseil comportemental ou cognitif, ni ne nie la contribution potentielle des signaux nociceptifs périphériques à la douleur. Nous soutenons que la PE est fondée sur des cadres théoriques solides, que ses effets ciblés sont biologiquement plausibles et que les preuves comportementales disponibles sont favorables. Nous mettons à jour les méta-analyses disponibles avec les résultats d'une revue systématique des contributions récentes dans le domaine et proposons des orientations futures par lesquelles nous pourrions améliorer les effets de l'EP dans le cadre de la rééducation multimodale de la douleur. Perspective : EP est une gamme d'interventions éducatives. EP est fondé sur le changement conceptuel et la théorie de la conception pédagogique. Il augmente la connaissance de la biologie liée à la douleur, diminue le catastrophisme et confère des réductions à court terme de la douleur et de l'invalidité. Il présente les informations biologiques qui justifient une approche biopsychosociale de la réadaptation.

Mots clés: Éducation à la douleur douleur chronique intervention cognitive douleur éducation biologie éducation thérapeutique neurosciences.

Copyright © 2015 Société américaine de la douleur. Publié par Elsevier Inc. Tous droits réservés.


Ralentissement critique dans un processus de contagion avec vaccination

Le ralentissement critique est éclairé par un examen plus approfondi d'un processus théorique de contagion. Nous commençons par le modèle standard d'épidémiologie mathématique, l'épidémie générale ou modèle SIR [14, 15], représenté schématiquement sur la figure 1. Une population finie avec une taille attendue fixe est divisée en classes d'individus sensibles, infectés et retirés, notées S, je, et R, respectivement. Les variables affectant le flux d'une classe à l'autre sont le taux de transmission ??, le « taux d'étincelles » ?? (qui imite la transmission de sources extérieures), le taux de récupération ??, Le taux de natalité b, la fraction des naissances immunisées par vaccination ??, et le taux de mortalité ?? (Fig. 1). La taille de la population étant finie, la dynamique est soumise à la stochasticité démographique [16]. Une description approximative de la dynamique des classes sensibles et infectées est donnée par les équations différentielles stochastiques (1) où wS(t) et wje(t) sont des sources de bruit blanc gaussien de moyenne nulle avec une matrice de covariance (2)

Malgré leur simplicité, ces modèles ont fourni un aperçu approfondi de nombreuses caractéristiques de la dynamique des maladies infectieuses et des processus de contagion en général [14]. Une extension de ce modèle, s'adaptant à un état infecté mais non infectieux, est le modèle SEIR (Fig. 1).

Fait intéressant, le modèle SEIR prédit avec une précision remarquable la période d'oscillations apparentes dans les séries chronologiques d'incidence de la maladie pour un certain nombre de maladies infectieuses bien connues [17]. Le tableau 1 reproduit la conclusion classique d'Anderson et May [14] montrant un accord entre les périodes d'oscillation prédites et observées pour la rougeole, la rubéole, les oreillons, la poliomyélite, la variole, la varicelle, la scarlatine, la diphtérie et la coqueluche à partir de diverses époques et lieux ( voir aussi Réf. 17). Pour ces systèmes pathologiques, dans lesquels la durée de vie de l'hôte dépasse largement la période infectieuse (????), le nombre infecté dans le modèle présente des oscillations avec une période naturelle d'environ , où UNE est l'âge moyen auquel l'infection est contractée et est la durée prévue de l'infection (c'est à dire., la somme des périodes de latence et infectieuse) [18]. Les prédictions sont donc basées sur des estimations empiriques de UNE et et l'accord entre la théorie et les données fournit la preuve que ces modèles simples capturent les principales règles qui régissent de nombreux systèmes de maladies infectieuses. Comme nous le montrerons, ce succès fournit également des preuves empiriques de la prémisse selon laquelle la vitesse de la dynamique d'un système de maladies infectieuses indique la proximité du seuil de vaccination.

Pour notre théorie, le lien essentiel entre la dynamique de la maladie et la proximité à contrôler par la vaccination réside dans la stabilité de son équilibre. Pour les trajectoires qui commencent au voisinage de l'équilibre, nous simplifions les équations en les linéarisant [12]. Les solutions du système linéaire sont équivalentes à celles d'un oscillateur harmonique amorti [15], et donc on peut s'appuyer sur des systèmes physiques équivalents bien connus, comme une masse sur un ressort, pour comprendre la dynamique. La figure 2 illustre ce phénomène par analogie à une bille glissant dans un puits pour différents niveaux d'absorption du vaccin. L'augmentation de la profondeur du puits correspond à une stabilité accrue de l'équilibre. Dans la figure 2, les puits deviennent plus peu profonds à mesure que l'absorption du vaccin se rapproche du seuil. Les billes placées à une distance donnée à droite du fond des puits du diagramme se déplaceront le plus lentement dans le puits le plus proche du seuil de vaccination.

Prévalence de la maladie (je/N) est représenté par la position horizontale d'une bille glissant à travers un fluide visqueux dans un puits ayant une hauteur déterminée par la fonction de potentiel. La profondeur du puits et la viscosité du fluide dans le système physique équivalent sont affectées par la couverture vaccinale. Le puits est le moins profond près du seuil d'immunisation, ce qui illustre le ralentissement de la dynamique comme point critique (??c ≈ 0,941 ligne pointillée verte) est approché. La dynamique oscillatoire se produit à un autre niveau de vaccination (?? ≈ 0,939) correspondant au système devenant sous-amorti (région rose). Paramètres du modèle : b = 2 × 10 5 y −1 , ?? = 0,02 y −1 , ?? = 365/22 ans −1 , ?? = 2 × 10 −5 y −1 , R0 = 17. Pour écrire la fonction potentielle en termes de prévalence, nous avons mis à l'échelle les écarts du système linéarisé par la racine carrée de la taille de la population d'équilibre (c'est à dire., mis à l'échelle par ). Le ralentissement critique se voit sur cette figure dans l'amplitude relative du déplacement de la bille par rapport à la distance par rapport au niveau critique d'immunisation.


Contenu

Difficulté des études génétiques Modifier

Historiquement, les études de gènes candidats ont été un axe majeur d'étude. Cependant, comme le nombre de gènes réduit la probabilité de choisir un gène candidat correct, les erreurs de type I (faux positifs) sont très probables. Les études sur les gènes candidats présentent fréquemment un certain nombre de défauts, notamment des erreurs de génotypage fréquentes et une puissance statistique insuffisante. Ces effets sont aggravés par l'évaluation habituelle des gènes sans tenir compte des interactions gène-gène. Ces limitations se reflètent dans le fait qu'aucun gène candidat n'a atteint une signification à l'échelle du génome. [5]

Gènes candidats Modifier

5-HTTLPR Modifier

Une étude de 2003 a proposé qu'une interaction gène-environnement (GxE) puisse expliquer pourquoi le stress de la vie est un prédicteur d'épisodes dépressifs chez certains individus, mais pas chez d'autres, en fonction d'une variation allélique de la région promotrice liée au transporteur de sérotonine (5- HTTLPR). [6] Cette hypothèse a été largement discutée à la fois dans la littérature scientifique et dans les médias populaires, où elle a été surnommée le « gène de l'orchidée », mais n'a de manière concluante pas réussi à se répliquer dans des échantillons beaucoup plus grands, et les tailles d'effet observées dans des travaux antérieurs ne sont pas cohérentes. avec la polygénicité observée de la dépression. [7]

BDNF Modifier

Les polymorphismes du BDNF ont également été supposés avoir une influence génétique, mais les premiers résultats et recherches n'ont pas réussi à se reproduire dans des échantillons plus grands, et les tailles d'effet trouvées par des estimations antérieures sont incompatibles avec la polygénicité observée de la dépression. [8]

SIRT1 et LHPP Modifier

Une étude GWAS de 2015 chez des femmes chinoises Han a identifié positivement deux variantes dans les régions introniques proches de SIRT1 et LHPP avec une association significative à l'échelle du génome. [9] [10]

Polymorphismes des transporteurs de noradrénaline Modifier

Les tentatives pour trouver une corrélation entre les polymorphismes des transporteurs de noradrénaline et la dépression ont donné des résultats négatifs. [11]

Une revue a identifié plusieurs gènes candidats fréquemment étudiés. Les gènes codant pour le 5-HTT et le 5-HT2A récepteur étaient associés de manière incohérente à la dépression et à la réponse au traitement. Des résultats mitigés ont été trouvés pour les polymorphismes Val66Met du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Les polymorphismes du gène de la tryptophane hydroxylase ont été provisoirement associés à un comportement suicidaire. [12] Une méta-analyse de 182 études génétiques cas-témoins publiées en 2008 a révélé que l'apolipoprotéine E verepsilon 2 était protectrice et que les génotypes GNB3 825T, MTHFR 677T, SLC6A4 44bp et SLC6A3 40 bpVNTR 9/10 confèrent un risque. [13]

Sommeil Modifier

La dépression peut être liée à des anomalies du rythme circadien [14] ou de l'horloge biologique. Par exemple, le sommeil paradoxal (REM) - le stade auquel le rêve se produit - peut être rapide et intense chez les personnes déprimées. Le sommeil paradoxal dépend de la diminution des niveaux de sérotonine dans le tronc cérébral [15] et est altéré par des composés, tels que les antidépresseurs, qui augmentent le tonus sérotoninergique dans les structures du tronc cérébral. [15] Dans l'ensemble, le système sérotoninergique est le moins actif pendant le sommeil et le plus actif pendant l'éveil. L'éveil prolongé dû à la privation de sommeil [14] active les neurones sérotoninergiques, conduisant à des processus similaires à l'effet thérapeutique des antidépresseurs, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les personnes déprimées peuvent présenter une amélioration significative de leur humeur après une nuit de privation de sommeil. Les ISRS peuvent dépendre directement de l'augmentation de la neurotransmission sérotoninergique centrale pour leur effet thérapeutique, le même système qui a un impact sur les cycles de sommeil et d'éveil. [15]

Luminothérapie Modifier

Les recherches sur les effets de la luminothérapie sur les troubles affectifs saisonniers suggèrent que la privation de lumière est liée à une diminution de l'activité du système sérotoninergique et à des anomalies du cycle du sommeil, en particulier l'insomnie. L'exposition à la lumière cible également le système sérotoninergique, fournissant plus de soutien pour le rôle important que ce système peut jouer dans la dépression. [16] La privation de sommeil et la luminothérapie ciblent toutes deux le même système de neurotransmetteurs cérébraux et les mêmes zones cérébrales que les antidépresseurs, et sont maintenant utilisées en clinique pour traiter la dépression. [17] La ​​luminothérapie, la privation de sommeil et le déplacement du temps de sommeil (thérapie par avance de phase de sommeil) sont utilisés en combinaison rapidement pour interrompre une dépression profonde chez les personnes hospitalisées pour TDM (Trouble Dépressif Majeur). [16]

L'augmentation et la diminution de la durée du sommeil semblent être un facteur de risque de dépression. [18] Les personnes atteintes de TDM présentent parfois des variations diurnes et saisonnières de la gravité des symptômes, même en cas de dépression non saisonnière. L'amélioration de l'humeur diurne était associée à l'activité des réseaux neuronaux dorsaux. Une augmentation de la température centrale moyenne a également été observée. Une hypothèse a proposé que la dépression était le résultat d'un changement de phase. [19]

L'exposition à la lumière diurne est en corrélation avec une diminution de l'activité du transporteur de sérotonine, ce qui peut sous-tendre le caractère saisonnier de certaines dépressions. [20]

Hypothèse monoamine de la dépression Modifier

De nombreux antidépresseurs augmentent de manière aiguë les niveaux synaptiques du neurotransmetteur monoamine, la sérotonine, mais ils peuvent également augmenter les niveaux de noradrénaline et de sérotonine. L'observation de cette efficacité a conduit à la hypothèse monoamine de dépression, qui postule que le déficit de certains neurotransmetteurs est responsable de la dépression, voire que certains neurotransmetteurs sont liés à des symptômes spécifiques. Des niveaux normaux de sérotonine ont été liés à la régulation de l'humeur et du comportement, au sommeil et à la digestion, la norépinéphrine à la réponse de combat ou de fuite et la dopamine au mouvement, au plaisir et à la motivation. Certains ont également proposé la relation entre les monoamines et les phénotypes tels que la sérotonine dans le sommeil et le suicide, la noradrénaline dans la dysphorie, la fatigue, l'apathie, le dysfonctionnement cognitif et la dopamine dans la perte de motivation et les symptômes psychomoteurs.[22] La principale limitation de l'hypothèse monoamine de la dépression est le décalage thérapeutique entre le début du traitement antidépresseur et l'amélioration perçue des symptômes. Une explication de ce décalage thérapeutique est que l'augmentation initiale de la sérotonine synaptique n'est que temporaire, car la décharge des neurones sérotoninergiques dans le raphé dorsal s'adapte via l'activité de la 5-HT.1A autorécepteurs. On pense que l'effet thérapeutique des antidépresseurs provient d'une désensibilisation des autorécepteurs sur une période de temps, augmentant éventuellement l'activation des neurones sérotoninergiques. [23]

Sérotonine Modifier

Les premières études sur la sérotonine dans la dépression ont examiné des mesures périphériques telles que le métabolite de la sérotonine, l'acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA) et la liaison plaquettaire. Les résultats étaient généralement incohérents et peuvent ne pas se généraliser au système nerveux central. Cependant, les preuves provenant d'études de liaison aux récepteurs et de défis pharmacologiques fournissent des preuves d'un dysfonctionnement de la neurotransmission de la sérotonine dans la dépression. [24] La sérotonine peut influencer indirectement l'humeur en modifiant les biais de traitement émotionnel observés au niveau cognitif/comportemental et neuronal. [25] [24] La réduction pharmacologique de la synthèse de la sérotonine et l'amélioration pharmacologique de la sérotonine synaptique peuvent produire et atténuer les biais affectifs négatifs, respectivement. Ces biais de traitement émotionnel peuvent expliquer l'écart thérapeutique. [25]

Dopamine Modifier

Alors que diverses anomalies ont été observées dans les systèmes dopaminergiques, les résultats ont été incohérents. Les personnes atteintes de TDM ont une réponse de récompense accrue à la dextroamphétamine par rapport aux témoins, et il a été suggéré que cela résulte d'une hypersensibilité des voies dopaminergiques due à une hypoactivité naturelle. Alors que les polymorphismes des récepteurs D4 et D3 ont été impliqués dans la dépression, les associations n'ont pas été systématiquement reproduites. Une incohérence similaire a été trouvée dans les études post-mortem, mais divers agonistes des récepteurs de la dopamine sont prometteurs dans le traitement du TDM. [26] Il existe certaines preuves qu'il existe une diminution de l'activité de la voie nigrostriée chez les personnes atteintes de dépression mélancolique (retard psychomoteur). [27] Le rôle de la dopamine dans la dépression est étayé par la découverte constante d'une diminution du liquide céphalo-rachidien et des métabolites jugulaires de la dopamine, [28] ainsi que des découvertes post mortem d'une altération du récepteur de la dopamine D3 et de l'expression du transporteur de dopamine. [29] Des études chez les rongeurs ont soutenu un mécanisme potentiel impliquant un dysfonctionnement induit par le stress des systèmes dopaminergiques. [30]

Catécholamines Modifier

Un certain nombre de preuves indiquant une diminution de l'activité adrénergique dans la dépression ont été rapportées. Les résultats comprennent une diminution de l'activité de la tyrosine hydroxylase, une diminution de la taille du locus coeruleus, une augmentation de la densité des récepteurs alpha 2 adrénergiques et une diminution de la densité des récepteurs alpha 1 adrénergiques. [28] En outre, le knock-out du transporteur de noradrénaline dans les modèles de souris augmente leur tolérance au stress, impliquant la noradrénaline dans la dépression. [31]

Une méthode utilisée pour étudier le rôle des monoamines est l'épuisement des monoamines. L'épuisement du tryptophane (le précurseur de la sérotonine), de la tyrosine et de la phénylalanine (les précurseurs de la dopamine) entraîne une diminution de l'humeur chez les personnes prédisposées à la dépression, mais pas chez les personnes non prédisposées. D'un autre côté, l'inhibition de la synthèse de la dopamine et de la noradrénaline avec l'alpha-méthyl-para-tyrosine n'entraîne pas systématiquement une diminution de l'humeur. [32]

Monoamine oxydase Modifier

Une ramification de l'hypothèse de la monoamine suggère que la monoamine oxydase A (MAO-A), une enzyme qui métabolise les monoamines, peut être trop active chez les personnes déprimées. Cela entraînerait à son tour une baisse des niveaux de monoamines. Cette hypothèse a reçu le soutien d'une étude TEP, qui a trouvé une activité significativement élevée de la MAO-A dans le cerveau de certaines personnes déprimées. [33] Dans les études génétiques, les altérations des gènes liés à la MAO-A n'ont pas été systématiquement associées à la dépression. [34] [35] Contrairement aux hypothèses de l'hypothèse de la monoamine, une activité réduite mais non accrue de la MAO-A était associée à des symptômes dépressifs chez les adolescents. Cette association n'a été observée que chez les jeunes maltraités, ce qui indique que les facteurs biologiques (gènes MAO) et psychologiques (maltraitance) sont importants dans le développement des troubles dépressifs. [36] De plus, certaines preuves indiquent qu'un traitement perturbé de l'information au sein des réseaux neuronaux, plutôt que des changements dans l'équilibre chimique, pourrait être à l'origine de la dépression. [37]

Limitations Modifier

Depuis les années 1990, la recherche a découvert de multiples limites de l'hypothèse de la monoamine, et son insuffisance a été critiquée au sein de la communauté psychiatrique. [38] D'une part, le dysfonctionnement du système sérotoninergique ne peut pas être la seule cause de la dépression. Tous les patients traités par antidépresseurs ne présentent pas d'amélioration malgré l'augmentation généralement rapide de la sérotonine synaptique. Si des améliorations significatives de l'humeur se produisent, ce n'est souvent pas avant au moins deux à quatre semaines. Une explication possible de ce décalage est que l'amélioration de l'activité des neurotransmetteurs est le résultat d'une désensibilisation des autorécepteurs, qui peut prendre des semaines. [39] Une enquête intensive n'a pas réussi à trouver des preuves convaincantes d'un dysfonctionnement primaire d'un système monoamine spécifique chez les personnes atteintes de TDM. Les antidépresseurs qui n'agissent pas par le système des monoamines, comme la tianeptine et l'opipramol, sont connus depuis longtemps. Il y a également eu des résultats incohérents en ce qui concerne les taux sériques de 5-HIAA, un métabolite de la sérotonine. [40] Des expériences avec des agents pharmacologiques qui provoquent une déplétion en monoamines ont montré que cette déplétion ne provoque pas de dépression chez les personnes en bonne santé. [41] [42] Un autre problème qui se présente est que les médicaments qui épuisent les monoamines peuvent en fait avoir des propriétés antidépressives. De plus, certains ont avancé que la dépression peut être marquée par un état hypersérotoninergique. [43] Déjà limitée, l'hypothèse de la monoamine a encore été simplifiée à l'extrême lorsqu'elle est présentée au grand public. [44]

Liaison de récepteur Modifier

En 2012, les efforts visant à déterminer les différences dans l'expression des récepteurs des neurotransmetteurs ou pour la fonction dans le cerveau des personnes atteintes de TDM à l'aide de la tomographie par émission de positons (TEP) avaient montré des résultats incohérents. En utilisant la technologie d'imagerie TEP et les réactifs disponibles en 2012, il est apparu que le récepteur D1 pouvait être sous-exprimé dans le striatum des personnes atteintes de TDM. 5-HT1A la littérature sur la liaison aux récepteurs est incohérente, cependant, elle penche vers une diminution générale du cortex mésiotemporal. 5-HT2A la liaison aux récepteurs semble être non régulée chez les personnes atteintes de TDM. Les résultats des études sur la liaison 5-HTT sont variables, mais ont tendance à indiquer des niveaux plus élevés chez les personnes atteintes de TDM. Les résultats des études de liaison aux récepteurs D2/D3 sont trop incohérents pour tirer des conclusions. Les preuves soutiennent une activité accrue de la MAO chez les personnes atteintes de TDM, et il peut même s'agir d'un marqueur de trait (non modifié par la réponse au traitement). La liaison aux récepteurs muscariniques semble être augmentée dans la dépression et, compte tenu de la dynamique de liaison au ligand, suggère une activité cholinergique accrue. [45]

Quatre méta-analyses sur la liaison aux récepteurs dans la dépression ont été réalisées, deux sur le transporteur de la sérotonine (5-HTT), une sur la 5-HT1A, et un autre sur le transporteur de dopamine (DAT). Une méta-analyse sur le 5-HTT a rapporté que la liaison était réduite dans le mésencéphale et l'amygdale, la première étant en corrélation avec l'âge et la seconde avec la gravité de la dépression. [46] Une autre méta-analyse sur le 5-HTT comprenant à la fois des études de liaison aux récepteurs post-mortem et in vivo a rapporté que bien que les études in vivo aient trouvé une réduction du 5-HTT dans le striatum, l'amygdale et le mésencéphale, les études post-mortem n'ont trouvé aucune association significative. [47] 5-HT1A s'est avéré être réduit dans le cortex cingulaire antérieur, le lobe mésiotemporal, l'insula et l'hippocampe, mais pas dans l'amygdale ou le lobe occipital. Le 5-HT le plus utilisé1A les ligands ne sont pas déplacés par la sérotonine endogène, ce qui indique que la densité ou l'affinité des récepteurs est réduite. [48] ​​La liaison au transporteur de dopamine n'est pas modifiée dans la dépression. [49]

Biais émotionnel Modifier

Les personnes atteintes de TDM présentent un certain nombre de biais dans le traitement émotionnel, comme une tendance à évaluer les visages heureux de manière plus négative et une tendance à allouer plus de ressources attentionnelles aux expressions tristes. [50] Les personnes déprimées ont également une mauvaise reconnaissance des visages heureux, en colère, dégoûtés, craintifs et surpris, mais pas tristes. [51] La neuroimagerie fonctionnelle a démontré une hyperactivité de diverses régions du cerveau en réponse à des stimuli émotionnels négatifs et une hypoactivité en réponse à des stimuli positifs. Une méta-analyse a rapporté que les sujets déprimés présentaient une activité réduite dans le cortex préfrontal dorsolatéral gauche et une activité accrue dans l'amygdale en réponse à des stimuli négatifs. [52] Une autre méta-analyse a signalé une activité élevée de l'hippocampe et du thalamus dans un sous-groupe de sujets déprimés naïfs de médicaments, non âgés et sans comorbidité. [53] Le décalage thérapeutique des antidépresseurs a été suggéré comme étant le résultat d'antidépresseurs modifiant le traitement émotionnel conduisant à des changements d'humeur. Ceci est soutenu par l'observation que l'administration d'ISRS aigus et subchroniques augmente la réponse aux visages positifs. [54] Le traitement antidépresseur semble inverser les biais de congruence de l'humeur dans les zones limbiques, préfrontales et fusiformes. La réponse dlPFC est améliorée et la réponse de l'amygdale est atténuée pendant le traitement des émotions négatives, les premières ou qui reflètent une régulation descendante accrue. Le gyrus fusiforme et d'autres zones de traitement visuel répondent plus fortement aux stimuli positifs avec un traitement antidépresseur, ce qui est censé refléter un biais de traitement positif. [55] Ces effets ne semblent pas être uniques aux antidépresseurs sérotoninergiques ou noradrénergiques, mais se produisent également dans d'autres formes de traitement telles que la stimulation cérébrale profonde. [56]

Circuits neuronaux Modifier

Une méta-analyse de la neuroimagerie fonctionnelle dans la dépression a observé un schéma d'activité neuronale anormale supposé refléter un biais de traitement émotionnel. Par rapport aux témoins, les personnes atteintes de TDM ont montré une hyperactivité des circuits du réseau de saillance (SN), composé des noyaux pulvinaires, de l'insula et du cortex cingulaire antérieur dorsal (dACC), ainsi qu'une diminution de l'activité des circuits régulateurs composés du striatum et dlPFC. [57]

Un modèle neuroanatomique appelé modèle limbique-cortical a été proposé pour expliquer les premiers résultats biologiques de la dépression. Le modèle tente de relier les symptômes spécifiques de la dépression à des anomalies neurologiques. Une activité élevée de l'amygdale au repos a été proposée pour sous-tendre la rumination, car il a été rapporté que la stimulation de l'amygdale était associée au rappel intrusif de souvenirs négatifs. L'ACC a été divisée en régions prégéniales (pgACC) et sous-géniales (sgACC), la première étant électrophysiologiquement associée à la peur, et la dernière étant métaboliquement impliquée dans la tristesse chez les sujets sains. L'hyperactivité des régions orbitofrontales latérales et insulaires, ainsi que des anomalies dans les régions préfrontales latérales ont été suggérées pour sous-tendre les réponses émotionnelles inadaptées, étant donné les rôles des régions dans l'apprentissage de la récompense. [59] [60] Ce modèle et un autre appelé "le modèle striatal cortical", qui s'est concentré davantage sur des anomalies dans la boucle cortico-basal ganglia-thalamo-cortical, ont été soutenus par la littérature récente. Une activité striatale réduite, une activité OFC élevée et une activité sgACC élevée étaient tous des résultats cohérents avec les modèles proposés. Cependant, l'activité amygdale a été signalée comme diminuée, contrairement au modèle limbique-cortical. De plus, seules les régions préfrontales latérales ont été modulées par le traitement, ce qui indique que les zones préfrontales sont des marqueurs d'état (c'est-à-dire qu'elles dépendent de l'humeur), tandis que les anomalies sous-corticales sont des marqueurs de traits (c'est-à-dire qu'elles reflètent une susceptibilité). [61]

Récompense Modifier

Alors que la gravité de la dépression dans son ensemble n'est pas corrélée à une réponse neuronale émoussée à la récompense, l'anhédonie est directement corrélée à une activité réduite dans le système de récompense. [62] L'étude de la récompense dans la dépression est limitée par l'hétérogénéité dans la définition et les conceptualisations de la récompense et de l'anhédonie. L'anhédonie est largement définie comme une capacité réduite à ressentir du plaisir, mais les questionnaires et les évaluations cliniques font rarement la distinction entre le « vouloir » motivationnel et le « plaisir » consommé. Alors qu'un certain nombre d'études suggèrent que les sujets déprimés évaluent les stimuli positifs de manière moins positive et moins excitante, un certain nombre d'études ne parviennent pas à trouver une différence. De plus, la réponse aux récompenses naturelles telles que le saccharose ne semble pas être atténuée. L'émoussement affectif général peut expliquer les symptômes « anhédoniques » de la dépression, car la méta-analyse des stimuli positifs et négatifs révèle une évaluation réduite de l'intensité. [63] [64] Comme l'anhédonie est un symptôme important de la dépression, la comparaison directe de sujets déprimés avec des sujets sains révèle une activation accrue du cortex cingulaire antérieur subgenual (sgACC) et une activation réduite du striatum ventral, et en particulier du noyau accumbens ( NAcc) en réponse à des stimuli positifs. [65] Bien que la découverte d'une activité NAcc réduite pendant les paradigmes de récompense soit assez cohérente, la NAcc est composée d'une gamme de neurones fonctionnellement diversifiée, et un signal dépendant du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) dans cette région pourrait indiquer une variété de des choses comprenant une activité afférente réduite ou une production inhibitrice réduite. [66] Néanmoins, ces régions sont importantes dans le traitement de la récompense, et on pense que leur dysfonctionnement dans la dépression est à la base de l'anhédonie. On suppose que l'anhédonie résiduelle qui n'est pas bien ciblée par les antidépresseurs sérotoninergiques résulte de l'inhibition de la libération de dopamine par l'activation des récepteurs 5-HT2C dans le striatum. [65] La réponse à la récompense dans le cortex orbitofrontal médial (OFC) est atténuée dans la dépression, tandis que la réponse latérale de l'OFC est renforcée à la punition. L'OFC latéral montre une réponse soutenue à l'absence de récompense ou de punition, et on pense qu'il est nécessaire pour modifier le comportement en réponse à des éventualités changeantes. L'hypersensibilité dans le lOFC peut conduire à la dépression en produisant un effet similaire à l'impuissance acquise chez les animaux. [67]

Une réponse élevée dans le sgACC est une constatation cohérente dans les études de neuroimagerie utilisant un certain nombre de paradigmes, y compris les tâches liées à la récompense. [65] [68] [69] Le traitement est également associé à une activité atténuée dans le sgACC, [70] et l'inhibition des neurones dans l'homologue rongeur du sgACC, le cortex infralimbique (IL), produit un effet antidépresseur. [71] L'hyperactivité du sgACC a été supposée conduire à la dépression en atténuant la réponse somatique à la récompense ou aux stimuli positifs. [72] Contrairement aux études de la réponse d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle dans le sgACC pendant les tâches, le métabolisme au repos est réduit dans le sgACC. Cependant, cela n'est apparent que lorsque l'on corrige la réduction importante du volume de sgACC associée à la dépression. Des anomalies structurelles sont évidentes au niveau cellulaire, car les études neuropathologiques rapportent des marqueurs cellulaires sgACC réduits. Le modèle de dépression proposé à partir de ces résultats par Drevets et al. suggère qu'une activité réduite de sgACC entraîne une amélioration de l'activité du système nerveux sympathique et un retour d'information de l'axe HPA émoussé. [73] L'activité dans le sgACC peut également ne pas être causale dans la dépression, car les auteurs d'une revue qui a examiné la neuroimagerie chez des sujets déprimés pendant la régulation émotionnelle ont émis l'hypothèse que le schéma d'activité élevée du sgACC reflétait un besoin accru de moduler les réponses émotionnelles automatiques dans la dépression. Un sgACC plus étendu et un recrutement préfrontal général au cours du traitement émotionnel positif étaient associés à une réponse sous-corticale émoussée aux émotions positives et à l'anhédonie du sujet. Ceci a été interprété par les auteurs comme reflétant une régulation négative des émotions positives par le recrutement excessif du cortex préfrontal. [74]

Alors qu'un certain nombre de résultats de neuroimagerie sont régulièrement rapportés chez les personnes atteintes de trouble dépressif majeur, l'hétérogénéité des populations déprimées présente des difficultés d'interprétation de ces résultats. Par exemple, la moyenne entre les populations peut masquer certains résultats liés au sous-groupe alors qu'une activité dlPFC réduite est signalée dans la dépression, un sous-groupe peut présenter une activité dlPFC élevée. La moyenne peut également donner des résultats statistiquement significatifs, tels que des volumes hippocampiques réduits, qui sont réellement présents dans un sous-groupe de sujets. [75] En raison de ces problèmes et d'autres, y compris la cohérence longitudinale de la dépression, la plupart des modèles neuronaux sont probablement inapplicables à toutes les dépressions. [61]

Neuroimagerie structurelle Modifier

Les méta-analyses effectuées à l'aide de la cartographie d basée sur les graines ont signalé des réductions de la matière grise dans un certain nombre de régions frontales. Une méta-analyse de la dépression générale à début précoce a signalé des réductions de la matière grise dans le cortex cingulaire antérieur (ACC) bilatéral et le cortex préfrontal dorsomédial (dmPFC). [77] Une méta-analyse sur le premier épisode de dépression a observé des modèles distincts de réduction de la matière grise dans les populations combinées, la dépression sans médicament était associée à des réductions du cortex préfrontal dorsolatéral droit, de l'amygdale droite et de l'analyse du gyrus temporal inférieur droit sur une combinaison des dépressions sans médicaments et médicamenteuses ont trouvé des réductions de l'insula gauche, de l'aire motrice supplémentaire droite et du gyrus temporal moyen droit. [78] Une autre revue distinguant les populations médicamentées et sans médicament, bien que non limitée aux personnes ayant leur premier épisode de TDM, a trouvé des réductions de la population combinée dans le gyrus frontal bilatéral supérieur, moyen droit et inférieur gauche, ainsi que le parahippocampe bilatéral. Des augmentations de la matière grise thalamique et ACC ont été rapportées respectivement dans les populations sans médicament et sous médicament. [79] Une méta-analyse réalisée à l'aide d'une « estimation de la probabilité d'activation » a signalé des réductions du cortex paracingulaire, du dACC et de l'amygdale. [80]

À l'aide d'une cartographie paramétrique statistique, une méta-analyse a reproduit les résultats précédents de réduction de la matière grise dans l'ACC, le cortex préfrontal médian, le gyrus frontal inférieur, l'hippocampe et le thalamus, mais des réductions de l'OFC et de la matière grise du cortex préfrontal ventromédian ont également été signalées. [81]

Deux études sur la dépression du consortium ENIGMA ont été publiées, l'une sur l'épaisseur corticale et l'autre sur le volume sous-cortical. Une réduction de l'épaisseur corticale a été rapportée dans l'OFC bilatéral, l'ACC, l'insula, le gyri temporal moyen, le gyri fusiforme et le cortex cingulaire postérieur, tandis que des déficits de surface ont été trouvés dans les régions occipitale médiale, pariétale inférieure, orbitofrontale et précentrale. [82] Anomalies sous-corticales, y compris des réductions des volumes de l'hippocampe et de l'amygdale, qui étaient particulièrement prononcées dans la dépression à début précoce. [83]

Plusieurs méta-analyses ont été réalisées sur des études évaluant l'intégrité de la substance blanche en utilisant l'anisotropie fractionnelle (FA).Une FA réduite a été rapportée dans le corps calleux (CC) à la fois dans les populations naïves de traitement au premier épisode [85] [86] et dans les populations dépressives majeures générales. [84] [87] L'étendue des réductions de CC diffère d'une étude à l'autre. Il a été rapporté que les personnes atteintes de TDM n'ayant jamais pris d'antidépresseurs présentaient des réductions uniquement dans le corps du CC [85] et uniquement dans le genre du CC. [86] D'autre part, il a été rapporté que les échantillons MDD généraux présentaient des réductions dans le corps du CC, [86] le corps et le genre du CC, [84] et seulement le genre du CC. [87] Des réductions de FA ont également été rapportées dans le membre antérieur de la capsule interne (ALIC) [85] [84] et le faisceau longitudinal supérieur. [85] [86]

Neuroimagerie fonctionnelle Modifier

Les études sur l'activité de l'état de repos ont utilisé un certain nombre d'indicateurs de l'activité de l'état de repos, notamment l'homogénéité régionale (ReHO), l'amplitude des fluctuations à basse fréquence (ALFF), l'amplitude fractionnaire des fluctuations à basse fréquence (fALFF), le marquage du spin artériel (ASL) et La tomographie par émission de positons mesure le débit sanguin cérébral régional ou le métabolisme.

Des études utilisant ALFF et fALFF ont signalé des élévations de l'activité de l'ACC, le premier rapportant principalement des résultats plus ventraux et le dernier des résultats plus dorsaux. [88] Une analyse conjointe des études ALFF et CBF a convergé sur l'insula gauche, les personnes non traitées auparavant ayant une activité insula accrue. Une CBF caudée élevée a également été rapportée [89] Une méta-analyse combinant plusieurs indicateurs d'activité au repos a rapporté une activité cingulaire antérieure, striatale et thalamique élevée et une activité insula gauche, gyrus post-central et gyrus fusiforme réduite. [90] Une méta-analyse d'estimation de la probabilité d'activation (ALE) des études d'état de repos TEP/SPECT a rapporté une activité réduite dans l'insula gauche, le cortex cingulaire antérieur prégenuel et dorsal et une activité élevée dans le thalamus, le caudé, l'hippocampe antérieur et l'amygdale. [91] Par rapport à la méta-analyse ALE des études PET/SPECT, une étude utilisant une analyse de densité multi-noyaux a rapporté une hyperactivité uniquement dans les noyaux pulvinaires du thalamus. [57]

Régions du cerveau Modifier

La recherche sur le cerveau des personnes atteintes de TDM montre généralement des schémas d'interaction perturbés entre plusieurs parties du cerveau. Plusieurs zones du cerveau sont impliquées dans des études cherchant à mieux comprendre la biologie de la dépression :

Cingulate subgenual Modifier

Des études ont montré que la zone 25 de Brodmann, également connue sous le nom de cingulaire subgenual, est métaboliquement hyperactive dans la dépression résistante au traitement. Cette région est extrêmement riche en transporteurs de sérotonine et est considérée comme un régulateur pour un vaste réseau impliquant des zones comme l'hypothalamus et le tronc cérébral, qui influence les changements d'appétit et de sommeil l'amygdale et l'insula, qui affectent l'humeur et l'anxiété l'hippocampe, qui joue un rôle rôle important dans la formation de la mémoire et certaines parties du cortex frontal responsables de l'estime de soi. Ainsi, des perturbations dans cette zone ou une taille plus petite que la normale de cette zone contribuent à la dépression. La stimulation cérébrale profonde a été ciblée sur cette région afin de réduire son activité chez les personnes souffrant de dépression résistante au traitement. [92] : 576–578 [93]

Cortex préfrontal Modifier

Une revue a signalé une hypoactivité dans le cortex préfrontal des personnes souffrant de dépression par rapport aux témoins. [94] Le cortex préfrontal est impliqué dans le traitement et la régulation des émotions, et le dysfonctionnement de ce processus peut être impliqué dans l'étiologie de la dépression. Une étude sur le traitement antidépresseur a révélé une augmentation de l'activité des PFC en réponse à l'administration d'antidépresseurs. [95] Une méta-analyse publiée en 2012 a révélé que les zones du cortex préfrontal étaient hypoactives en réponse à des stimuli négatifs chez les personnes atteintes de TDM. [57] Une étude a suggéré que les zones du cortex préfrontal font partie d'un réseau de régions comprenant le cingulaire dorsal et prégenuel, le gyrus frontal moyen bilatéral, l'insula et le gyrus temporal supérieur qui semblent être hypoactifs chez les personnes atteintes de TDM. Cependant, les auteurs ont averti que les critères d'exclusion, le manque de cohérence et les petits échantillons limitent les résultats. [91]

Amygdale Modifier

L'amygdale, une structure impliquée dans le traitement émotionnel, semble être hyperactive chez les personnes atteintes d'un trouble dépressif majeur. [93] L'amygdale chez les personnes déprimées non médicamentées avait tendance à être plus petite que chez celles qui étaient médicamentées, mais les données globales ne montrent aucune différence entre les personnes déprimées et les personnes en bonne santé. [96] Pendant les tâches de traitement émotionnel, l'amygdale droite est plus active que la gauche, mais il n'y a pas de différences pendant les tâches cognitives, et au repos, seule l'amygdale gauche semble être plus hyperactive. [97] Une étude, cependant, n'a trouvé aucune différence dans l'activité de l'amygdale pendant les tâches de traitement émotionnel. [98]

Hippocampe Modifier

Une atrophie de l'hippocampe a été observée au cours de la dépression, en accord avec des modèles animaux de stress et de neurogenèse. [99] [100]

Le stress peut provoquer une dépression et des symptômes similaires à la dépression par le biais de changements monoaminergiques dans plusieurs régions clés du cerveau, ainsi que par la suppression de la neurogenèse hippocampique. [101] Cela conduit à une altération des régions cérébrales liées aux émotions et à la cognition, ainsi qu'à un dysfonctionnement de l'axe HPA. À travers le dysfonctionnement, les effets du stress peuvent être exacerbés, y compris ses effets sur la 5-HT. De plus, certains de ces effets sont inversés par l'action antidépressive, qui peut agir en augmentant la neurogenèse hippocampique. Ceci conduit à une restauration de l'activité HPA et de la réactivité au stress, rétablissant ainsi les effets délétères induits par le stress sur la 5-HT. [102]

L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est une chaîne de structures endocriniennes qui sont activées lors de la réponse du corps à des facteurs de stress de toutes sortes. L'axe HPA implique trois structures, l'hypothalamus qui libère de la CRH qui stimule l'hypophyse pour libérer l'ACTH qui stimule les glandes surrénales pour libérer du cortisol. Le cortisol a un effet rétroactif négatif sur l'hypophyse et l'hypothalamus. Chez les personnes atteintes de TDM, l'activation montre souvent une augmentation chez les personnes déprimées, mais le mécanisme derrière cela n'est pas encore connu. [103] Des niveaux de cortisol basal accrus et une réponse anormale aux défis de la dexaméthasone ont été observés chez les personnes atteintes de TDM. [104] Le stress au début de la vie a été supposé être une cause potentielle de dysfonctionnement de l'HPA. [105] [106] La régulation de l'axe HPA peut être examinée par des tests de suppression de dexaméthasone, qui testent les mécanismes de rétroaction. La non-suppression de la dexaméthasone est une constatation courante dans la dépression, mais elle n'est pas suffisamment cohérente pour être utilisée comme outil de diagnostic. [107] Les changements de l'axe HPA sont responsables de certains des changements tels que la diminution de la densité minérale osseuse et l'augmentation du poids chez les personnes atteintes de TDM. Un médicament, le kétoconazole, actuellement en cours de développement s'est révélé prometteur dans le traitement du TDM. [108]

Neurogenèse hippocampique

Une neurogenèse hippocampique réduite entraîne une réduction du volume hippocampique. Un hippocampe génétiquement plus petit a été lié à une capacité réduite à traiter les traumatismes psychologiques et le stress externe, et à une prédisposition ultérieure à la maladie psychologique. [109] La dépression sans risque familial ou traumatisme de l'enfance a été liée à un volume hippocampique normal mais à un dysfonctionnement localisé. [110]

Un certain nombre de modèles animaux existent pour la dépression, mais ils sont limités dans la mesure où la dépression implique principalement des changements émotionnels subjectifs. Cependant, certains de ces changements se reflètent dans la physiologie et le comportement, ce dernier étant la cible de nombreux modèles animaux. Ces modèles sont généralement évalués selon quatre facettes de validité le reflet des symptômes de base dans le modèle la validité prédictive du modèle la validité du modèle en ce qui concerne les caractéristiques humaines de l'étiologie [111] et la plausibilité biologique. [112] [113]

Différents modèles pour induire des comportements dépressifs ont été utilisés. , le stress au début de la vie et l'impuissance acquise. [114] La validité de ces modèles dans la production de comportements dépressifs peut être évaluée avec un certain nombre de tests comportementaux. L'anhédonie et les déficits de motivation peuvent, par exemple, être évalués en examinant le niveau d'engagement d'un animal avec des stimuli gratifiants tels que le saccharose ou l'auto-stimulation intracrânienne. Les symptômes anxieux et irritables peuvent être évalués avec un comportement exploratoire en présence d'un environnement stressant ou nouveau, tel que le test en plein champ, l'alimentation supprimée par la nouveauté ou le labyrinthe plus élevé. La fatigue, la pauvreté psychomotrice et l'agitation peuvent être évaluées par l'activité locomotrice, l'activité de toilettage et des tests en plein champ.

Les modèles animaux possèdent un certain nombre de limitations dues à la nature de la dépression. Certains symptômes de base de la dépression, tels que la rumination, la faible estime de soi, la culpabilité et l'humeur dépressive ne peuvent pas être évalués chez les animaux car ils nécessitent un rapport subjectif. [113] D'un point de vue évolutif, les corrélats comportementaux des défaites de la perte sont considérés comme une réponse adaptative pour empêcher une nouvelle perte. Par conséquent, les tentatives pour modéliser la dépression qui cherche à induire la défaite ou le désespoir peuvent en fait refléter l'adaptation et non la maladie. De plus, alors que la dépression et l'anxiété sont fréquemment comorbides, la dissociation des deux dans les modèles animaux est difficile à réaliser. [111] L'évaluation pharmacologique de la validité est souvent déconnectée de la pharmacothérapie clinique en ce que la plupart des tests de dépistage évaluent les effets aigus, tandis que les antidépresseurs prennent normalement quelques semaines pour agir chez l'homme. [115]

Neurocircuits Modifier

Les régions impliquées dans la récompense sont des cibles courantes de manipulation dans les modèles animaux de dépression, y compris le noyau accumbens (NAc), l'aire tegmentale ventrale (VTA), le pallidum ventral (VP), l'habenula latéral (LHb) et le cortex préfrontal médial (mPFC). Des études provisoires d'IRMf chez l'homme démontrent une activité élevée de LHb dans la dépression. [116] L'habenula latérale se projette sur le RMTg pour inhiber les neurones dopaminergiques dans le VTA lors de l'omission de récompense. Dans des modèles animaux de dépression, une activité élevée a été rapportée dans les neurones LHb qui se projettent dans l'aire tegmentale ventrale (réduction ostensiblement de la libération de dopamine). La LHb projette également d'aversion les neurones mPFC réactifs, ce qui pourrait fournir un mécanisme indirect pour produire des comportements dépressifs. [117] La ​​potentialisation induite par l'impuissance apprise des synapses de LHb est inversée par un traitement antidépresseur, fournissant une validité prédictive. [116] Un certain nombre d'entrées de la LHb ont été impliquées dans la production de comportements dépressifs. Faire taire les projections GABAergiques de la NAc à la LHb réduit la préférence de place conditionnée induite dans l'agression sociale, et l'activation de ces terminaux induit la CPP. La décharge ventrale du pallidum est également élevée par la dépression induite par le stress, un effet pharmacologiquement valide, et le silence de ces neurones atténue les corrélats comportementaux de la dépression. [116] Des preuves in vivo provisoires provenant de personnes atteintes de TDM suggèrent des anomalies dans la signalisation de la dopamine. [118] Cela a conduit aux premières études sur l'activité et les manipulations de la VTA dans des modèles animaux de dépression. La destruction massive des neurones VTA améliore les comportements dépressifs, tandis que les neurones VTA réduisent le déclenchement en réponse au stress chronique. Cependant, des manipulations spécifiques plus récentes de la VTA produisent des résultats variables, le modèle animal spécifique, la durée de la manipulation de la VTA, la méthode de manipulation de la VTA et la sous-région de la manipulation de la VTA pouvant tous conduire à des résultats différents. [119] Les symptômes dépressifs induits par le stress et la défaite sociale, y compris l'anhédonie, sont associés à la potentialisation des entrées excitatrices des neurones épineux moyens exprimant le récepteur de la dopamine D2 (D2-MSN) et à la dépression des entrées excitatrices des neurones épineux moyens exprimant le récepteur de la dopamine D1 ( D1-MSN). L'excitation optogénétique des D1-MSN atténue les symptômes dépressifs et est gratifiante, tandis que la même chose avec les D2-MSN améliore les symptômes dépressifs. L'excitation des apports glutaminergiques de l'hippocampe ventral réduit les interactions sociales, et l'amélioration de ces projections produit une susceptibilité à la dépression induite par le stress. [119] Les manipulations de différentes régions du mPFC peuvent produire et atténuer des comportements dépressifs. Par exemple, l'inhibition des neurones mPFC spécifiquement dans le cortex intralimbique atténue les comportements dépressifs. Les résultats contradictoires associés à la stimulation mPFC, par rapport aux résultats relativement spécifiques dans le cortex infralimbique, suggèrent que le cortex prélimbique et le cortex infralimbique peuvent médier des effets opposés. [71] Les projections de mPFC vers les noyaux du raphé sont largement GABAergiques et inhibent l'activation des neurones sérotoninergiques. L'activation spécifique de ces régions réduit l'immobilité dans le test de nage forcée mais n'affecte pas le comportement en champ libre ou en nage forcée. L'inhibition du raphé déplace le phénotype comportemental du stress non contrôlé vers un phénotype plus proche de celui du stress contrôlé. [120]

Des études récentes ont attiré l'attention sur le rôle de la neuroplasticité altérée dans la dépression. Une revue a trouvé une convergence de trois phénomènes :

  1. Le stress chronique réduit la plasticité synaptique et dendritique
  2. Les sujets déprimés présentent des signes de neuroplasticité altérée (par exemple, raccourcissement et complexité réduite des arbres dendritiques)
  3. Les médicaments antidépresseurs peuvent améliorer la neuroplasticité au niveau moléculaire et dendritique.

La conclusion est que la neuroplasticité perturbée est une caractéristique sous-jacente de la dépression et est inversée par les antidépresseurs. [121]

Les taux sanguins de BDNF chez les personnes atteintes de TDM augmentent de manière significative avec un traitement antidépresseur et sont en corrélation avec une diminution des symptômes. [122] Des études post mortem et des modèles de rats démontrent une diminution de la densité neuronale dans l'épaisseur du cortex préfrontal chez les personnes atteintes de TDM. Les modèles de rats démontrent des changements histologiques compatibles avec les résultats de l'IRM chez l'homme, mais les études sur la neurogenèse chez l'homme sont limitées. Les antidépresseurs semblent inverser les changements dans la neurogenèse à la fois chez les modèles animaux et chez les humains. [123]

Diverses revues ont montré que l'inflammation générale peut jouer un rôle dans la dépression. [124] [125] Une méta-analyse des cytokines chez les personnes atteintes de TDM a révélé des niveaux accrus de niveaux pro-inflammatoires d'IL-6 et de TNF-a par rapport aux témoins. [126] Les premières théories ont vu le jour lorsqu'on a remarqué que la thérapie par interféron provoquait une dépression chez un grand nombre de personnes qui la recevaient. [127] La ​​méta-analyse des niveaux de cytokines chez les personnes atteintes de TDM a démontré des niveaux accrus d'IL-1, IL-6, protéine C réactive, mais pas d'IL-10. [128] [129] Un nombre accru de cellules T présentant des marqueurs d'activation, des niveaux de néoptérine, d'IFN gamma, de récepteurs sTNFR et IL-2 ont été observés dans la dépression. [130] Diverses sources d'inflammation dans la maladie dépressive ont été émises et comprennent les traumatismes, les problèmes de sommeil, l'alimentation, le tabagisme et l'obésité. [131] Les cytokines, en manipulant les neurotransmetteurs, sont impliquées dans la génération de comportements de maladie, qui partagent un certain chevauchement avec les symptômes de la dépression. Les neurotransmetteurs supposés être affectés comprennent la dopamine et la sérotonine, qui sont des cibles courantes pour les médicaments antidépresseurs. L'induction de l'indolamine-2,3 dioxygénase par des cytokines a été proposée comme mécanisme par lequel un dysfonctionnement immunitaire provoque une dépression. [132] Une revue a trouvé une normalisation des niveaux de cytokines après un traitement réussi de la dépression. [133] Une méta-analyse publiée en 2014 a révélé que l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires tels que les AINS et les inhibiteurs de cytokines expérimentaux réduisait les symptômes dépressifs. [134] L'exercice peut agir comme un facteur de stress, diminuant les niveaux d'IL-6 et de TNF-a et augmentant ceux d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire. [135]

L'inflammation est également intimement liée aux processus métaboliques chez l'homme. Par exemple, de faibles niveaux de vitamine D ont été associés à un risque accru de dépression. [136] Le rôle des biomarqueurs métaboliques dans la dépression est un domaine de recherche actif. Des travaux récents ont exploré la relation potentielle entre les stérols plasmatiques et la gravité des symptômes dépressifs. [137]

Un marqueur de l'oxydation de l'ADN, la 8-Oxo-2'-désoxyguanosine, s'est avéré être augmenté à la fois dans le plasma et l'urine des personnes atteintes de TDM. Ceci, ainsi que la découverte d'une augmentation des taux d'isoprostanes F2 dans le sang, l'urine et le liquide céphalo-rachidien, indiquent des dommages accrus aux lipides et à l'ADN chez les personnes atteintes de TDM. Les études avec la 8-Oxo-2' Deoxyguanosine variaient selon les méthodes de mesure et le type de dépression, mais le niveau de F2-Isoprostane était constant pour tous les types de dépression. Les auteurs ont suggéré des facteurs liés au mode de vie, une dérégulation de l'axe HPA, du système immunitaire et du système nerveux autonome comme causes possibles. [138] Une autre méta-analyse a trouvé des résultats similaires en ce qui concerne les produits de dommages oxydatifs ainsi qu'une diminution de la capacité oxydative. [139] Les dommages oxydatifs à l'ADN peuvent jouer un rôle dans le TDM. [140]

Dysfonctionnement mitochondrial :

Des marqueurs accrus de stress oxydatif par rapport aux témoins ont été trouvés chez les personnes atteintes de TDM. [141] Ces marqueurs comprennent des niveaux élevés de RNS et de ROS qui influencent l'inflammation chronique, endommageant la chaîne de transport d'électrons et les cascades biochimiques dans les mitochondries. Cela diminue l'activité des enzymes de la chaîne respiratoire, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial. [142] Le cerveau est très énergivore et a peu de capacité à stocker le glucose sous forme de glycogène et dépend donc fortement des mitochondries. Le dysfonctionnement mitochondrial a été lié à la neuroplasticité amortie observée dans les cerveaux déprimés. [143]

Au lieu d'étudier une région du cerveau, l'étude des réseaux cérébraux à grande échelle est une autre approche pour comprendre les troubles psychiatriques et neurologiques, [144] soutenue par des recherches récentes qui ont montré que plusieurs régions du cerveau sont impliquées dans ces troubles. Comprendre les perturbations dans ces réseaux peut fournir des informations importantes sur les interventions pour traiter ces troubles. Des travaux récents suggèrent qu'au moins trois réseaux cérébraux à grande échelle sont importants en psychopathologie : [144]

Réseau exécutif central Modifier

Le réseau exécutif central est composé de régions fronto-pariétales, y compris le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex pariétal postérieur latéral. [145] [146] Ce réseau est impliqué dans des fonctions cognitives de haut niveau telles que le maintien et l'utilisation des informations dans la mémoire de travail, la résolution de problèmes et la prise de décision. [144] [147] Les déficiences de ce réseau sont courantes dans la plupart des troubles psychiatriques et neurologiques majeurs, y compris la dépression. [148] [149] Parce que ce réseau est crucial pour les activités de la vie quotidienne, ceux qui sont déprimés peuvent montrer une déficience dans les activités de base comme passer des tests et être décisif. [150]

Réseau en mode par défaut Modifier

Le réseau en mode par défaut comprend des hubs dans le cortex préfrontal et le cingulaire postérieur, avec d'autres régions proéminentes du réseau dans le lobe temporal médian et le gyrus angulaire. [144] Le réseau en mode par défaut est généralement actif pendant l'errance mentale et la réflexion sur des situations sociales.En revanche, lors de tâches spécifiques sondées en sciences cognitives (par exemple, de simples tâches d'attention), le réseau par défaut est souvent désactivé. [151] [152] La recherche a montré que les régions du réseau de mode par défaut (y compris le cortex préfrontal médian et le cingulaire postérieur) montrent une plus grande activité lorsque les participants déprimés ruminent (c'est-à-dire lorsqu'ils s'engagent dans une réflexion auto-centrée répétitive) que lorsqu'ils sont typiques, les participants en bonne santé ruminent. [153] Les personnes atteintes de TDM présentent également une connectivité accrue entre le réseau en mode par défaut et le cingulaire subgenual et le cortex préfrontal ventromédian adjacent par rapport aux personnes en bonne santé, aux personnes atteintes de démence ou d'autisme. De nombreuses études suggèrent que le cingulaire subgenual joue un rôle important dans le dysfonctionnement qui caractérise la dépression majeure. [154] L'activation accrue du réseau en mode par défaut pendant la rumination et la connectivité atypique entre les régions centrales du mode par défaut et le cingulaire subgenual peuvent être à l'origine de la tendance des personnes déprimées à rester « coincées » dans les pensées négatives et centrées sur elles-mêmes qui caractérisent souvent la dépression. . [155] Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre comment ces interactions de réseau correspondent à des symptômes spécifiques de la dépression.

Réseau de saillance Modifier

Le réseau de saillance est un réseau d'opercule cingulaire-frontal qui comprend des nœuds centraux dans le cingulaire antérieur et l'insula antérieure. [145] Un réseau de saillance est un réseau cérébral à grande échelle impliqué dans la détection et l'orientation des plus pertinents des stimuli externes et des événements internes présentés. [144] Les individus qui ont tendance à éprouver des états émotionnels négatifs (scores élevés sur les mesures de névrosisme) présentent une augmentation de l'insula antérieure droite lors de la prise de décision, même si la décision a déjà été prise. [156] On pense que cette activité anormalement élevée dans l'insula antérieure droite contribue à l'expérience de sentiments négatifs et inquiétants. [157] Dans le trouble dépressif majeur, l'anxiété fait souvent partie de l'état émotionnel qui caractérise la dépression. [158]


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Commentaires:

  1. Voodoorisar

    Selon moi, vous êtes en tort.

  2. Voodoor

    Un message très drôle

  3. Katlyne

    Il faut lui dire - une faute grave.

  4. Zulutaxe

    Site intéressant

  5. Gillermo

    C'est intéressant. Pouvez-vous me dire où je peux lire à ce sujet?



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