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Comment relier les études in vitro de la caféine (dose exprimée en concentration) à l'apport alimentaire en caféine (dose en masse) ?

Comment relier les études in vitro de la caféine (dose exprimée en concentration) à l'apport alimentaire en caféine (dose en masse) ?



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Avoir de la difficulté à faire en sorte que les données des graphiques ci-dessous s'appliquent à la vie quotidienne. Quelle est la bonne interprétation et mise en œuvre ? Comment les résultats « in vitro » des graphiques ci-dessous sont-ils pertinents pour les niveaux que les cellules éprouveraient « in vivo » après la consommation de boissons contenant de la caféine ?

Lien vers l'article de recherche médicale dont les deux graphiques ci-dessus ont été extraits


Dans l'étude mentionnée, ils ont essayé de soutenir les preuves d'études antérieures dans lesquelles la consommation de caféine était associée au vieillissement de la peau et à une cicatrisation lente des plaies :

Nos recherches confirment nos observations antérieures selon lesquelles la caféine peut avoir un effet néfaste sur le processus de cicatrisation des plaies, ainsi que sur le processus de vieillissement de la peau humaine.

… et par "observations antérieures", ils désignent une autre étude in vitro.

Dans l'étude, ils ont utilisé des solutions de caféine 1, 2 et 5 mM. 1 tasse (~ 250 ml) de thé infusé peut contenir 95 à 165 mg de caféine (source), ce qui en fait 2 à 3,4 mM, un peu comme les solutions utilisées dans l'étude. Lorsque vous buvez 1 tasse de café (disons, une solution de caféine 2 mM), la caféine, qui est soluble dans l'eau et les lipides (StatPearls), sera dissoute dans l'eau et les graisses corporelles, ce qui peut faire environ 50 kg dans une personne de 70 kg. Donc, vous auriez besoin de boire environ 200 tasses de café (environ 20 g de caféine) en environ 2 heures (la demi-vie de la caféine est d'environ 5 heures - source) pour obtenir une solution de caféine 2 mM dans les cellules de la peau.

Je n'ai trouvé aucun essai clinique réel sur l'homme dans lequel la consommation de caféine serait associée à des effets indésirables sur la peau. Dans une revue récente : Consommation de café et santé : examen général des méta-analyses de multiples résultats pour la santé (BMJ, 2017), ils ne mentionnent même pas la cicatrisation de la peau ou des plaies et la consommation régulière de 3 à 4 tasses de café par jour n'était pas associée à un risque accru de divers problèmes de santé (sauf pendant la grossesse).


Comment relier les études in vitro de la caféine (dose exprimée en concentration) à l'apport alimentaire en caféine (dose en masse) ?

La caféine se diffuse rapidement dans l'eau du corps, à la fois intra et extracellulaire.

Par conséquent, étant donné que la caféine sera distribuée de manière relativement uniforme, vous pouvez calculer la quantité de caféine nécessaire pour atteindre une concentration molaire donnée dans une cellule particulière en connaissant l'eau totale d'une personne et la masse molaire de caféine (194,19 g/mol). Une personne de 72 kg a environ 40 litres d'eau dans son corps.

En combinant ces chiffres, atteindre 1 mM nécessite 7,7676 grammes de caféine. Atteindre 5 mM nécessite 38,838 grammes.

Comment les résultats « in vitro » des graphiques ci-dessous sont-ils pertinents pour les niveaux que les cellules éprouveraient « in vivo » après la consommation de boissons contenant de la caféine ?

Wikipedia met la DL50 de la caféine à 150-200 mg/kg, soit 10,8-14,4 g pour notre hypothétique homme de 72 kg. Ces chiffres sont probablement très approximatifs car il n'y aura pas beaucoup de données cliniques bien contrôlées sur la toxicité de la caféine chez l'homme, mais une personne atteignant ces concentrations a de bonnes chances de mourir d'une intoxication à la caféine.

Pour cette raison, je ne pense pas que ces résultats soient pertinents pour une consommation normale de caféine. J'ai interprété les concentrations élevées utilisées dans cette étude comme une tentative délibérée d'induire une lésion cellulaire, et non comme un moyen de simuler une consommation normale de caféine.


Tar86, sur le site de chimie, a déclaré que : « ils fonctionnent en concentrations, pas en dosage total ». S'il s'agit d'un jugement correct, ce qui semble être le cas, alors une concentration de 1 mM de caféine contenant 194 mg de caféine doit être réduite, car dans le test, ils utilisent un volume de solution bien inférieur à l'unité de base d'un litre.

Les boîtes de culture qu'ils ont utilisées ne contiennent que 3,5 ml chacune.

Dans chaque boite a été versé un mélange de 1ml de 100000 cellules dans du milieu de croissance. Laisser de la place pour 2,5 ml de solution de caféine.

2,5 ml ne représentent que 0,25% de l'unité de base de 1 litre. Cela s'avère être d'environ 0,485 mg de caféine pure. (0,25/194 ; ou 1/776 ; ou 0,13 %)

Il y a 17% de protéines dans un corps humain. Chez une personne de 80 kg, cela équivaut à environ 13,6 kg de protéines. Le collagène représente 30% de cette protéine, ce qui équivaut à environ 4 kg de collagène. Ainsi, il y a dans un corps de 80 kg environ 4 kg de collagène. C'est 1/20; ou 5%.

Une tasse de 250 ml de café à une concentration de 1 mM contient 48,5 mg de caféine. Si une double somnolence, ou 97 mg de caféine est ingérée, seulement 5%, soit 4,49 mg, atteindra le collagène. Ces 4,49 mg de caféine seront répartis sur 4 kg de collagène, devenant 0,00112 mg de caféine par mg de collagène.

Il y a 37,2 billions de cellules dans le corps. Et dans chaque boîte de culture 100 000 ont été étalés dans un milieu de croissance de 1 ml. C'est-à-dire que chaque boîte de culture contient 1/372000 de toutes les cellules du corps.

La réponse semble dépendre de :

    1. Le nombre de cellules dans 1 mg de collagène dans le corps humain
    1. Les niveaux d'impact toxique de la caféine sur les cellules du corps humain.

Effets de l'acide caféique et de la quercétine sur la perméabilité in vitro, le métabolisme et la pharmacocinétique in vivo de la mélatonine chez le rat : potentiel d'interaction plante-médicament

La mélatonine est un complément alimentaire populaire et également considéré comme un produit pharmaceutique pour les troubles du sommeil. L'acide caféique et la quercétine sont largement répandus dans les légumes à feuilles, les fruits, l'extrait de thé et les deux sont utilisés comme antioxydant naturel. Les chercheurs en santé se préoccupent énormément d'étudier les interactions herbes/aliments-médicaments de la mélatonine. Il est principalement métabolisé par le CYP1A2 chez l'homme, de sorte que les herbes/aliments contenant des inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) peuvent affecter la pharmacocinétique de la mélatonine. En considérant les aspects pharmacocinétiques, la présente étude a été entreprise pour évaluer les effets de l'acide caféique et de la quercétine sur la perméabilité des cellules Caco-2, le métabolisme, l'inhibition du CYP1A dans les systèmes de dosage in vitro et la pharmacocinétique d'une dose unique de la mélatonine in vivo chez le rat.

Méthodes

Les effets de l'acide caféique et de la quercétine sur la perméabilité à la mélatonine ont été testés dans des cellules Caco-2. La stabilité métabolique et l'activité du CYP1A ont été étudiées dans des microsomes hépatiques de rat (RLM) en utilisant des substrats de sonde (mélatonine/phénacétine in vitro). La mélatonine et la phénacétine ont été incubées dans des RLM avec ou sans acide caféique et quercétine, et l'IC50 les valeurs ont été déterminées. La pharmacocinétique de la mélatonine a été menée chez le rat après une dose unique (15 mg/kg) de prétraitement avec de l'acide caféique, de la quercétine et de l'acide caféique plus de la quercétine suivie d'une dose orale de mélatonine à 5 mg/kg. L'analyse de tous les échantillons a été effectuée par LC-MS/MS.

Résultats

L'acide caféique et la quercétine n'ont pas modifié la perméabilité Caco-2 de la mélatonine dans la direction apicale à basolatérale et vice versa. La mélatonine était métabolisée dans les microsomes hépatiques du rat, qui était inhibée à la fois par l'acide caféique et la quercétine via le CYP1A. L'administration orale concomitante de mélatonine avec 15 mg/kg d'acide caféique ou de quercétine ou d'acide caféique plus quercétine de manière significative (p < 0,05) a augmenté l'AUC0–t de mélatonine de 30,0, 66,7 et 114,0 %, respectivement. La clairance plasmatique orale apparente du rat (CL/F) de la mélatonine a également diminué de manière significative (p < 0,05) de 28,78, 47,87 et 50 % en présence d'acide caféique, de quercétine et d'acide caféique plus quercétine, respectivement.

Conclusion

Ces résultats suggèrent que l'acide caféique et la quercétine ont amélioré l'exposition orale de la mélatonine via la voie d'inhibition du CYP1A.


L'effet de la caféine sur l'expression génique contrôlée par les récepteurs de la vitamine D inductible par le calcitriol dans les cellules intestinales et ostéoblastiques

Certaines études épidémiologiques suggèrent que la consommation de caféine est la cause de la perte de densité minérale osseuse. Certains gènes impliqués dans ce processus sont régulés par le récepteur de la vitamine D (VDR). Par conséquent, nous avons étudié si la caféine peut affecter l'expression inductible des gènes régulés par VDR, certains d'entre eux étant impliqués dans le processus de minéralisation osseuse. En utilisant l'analyse du gène rapporteur, la réaction en chaîne par polymérase et le transfert western, nous avons surveillé l'activité et l'expression du VDR dans des cultures cellulaires d'ostéosarcome intestinal (LS180), d'ostéosarcome (HOS) et d'ostéoblastes humains normaux in vitro. Alors que la caféine a stimulé l'activité de la nanoluciférase dépendante du VDR inductible par le calcitriol dans la lignée cellulaire reporter stable IZ-VDRE (dérivée de LS180), elle a plutôt modulé les niveaux d'ARNm des gènes cibles, comme CYP24A1, BGLAP, SPP1 et TNSF11 dans les cellules LS180 et HOS. Cependant, la caféine a significativement diminué les transcrits CYP24A1, TNSF11 et SPP1 inductibles par le calcitriol dans les ostéoblastes. Cette diminution avait un profil en U non linéaire. Nos données in vitro démontrent une action biphasique de la caféine sur l'expression de certains gènes régulés par le VDR inductibles par le calcitriol dans les ostéoblastes humains normaux.

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Résultats

Effet de la consommation chronique de caféine sur la pression artérielle

Malgré une consommation d'eau et de nourriture plus faible au cours des trois premiers jours, la consommation chronique de caféine n'a eu aucun effet sur la consommation d'eau et de nourriture chez les rats Dahl-S par la suite (Fig. 1a, b), mais a significativement diminué leur poids corporel par rapport aux témoins à partir du 12e jour. de traitement (Fig. 1c). De même, bien que la consommation de caféine ait temporairement augmenté la pression artérielle le deuxième jour, la consommation de caféine à long terme a atténué l'augmentation élevée induite par le sel de la pression artérielle systolique, mais pas diastolique de manière dépendante du temps (Fig. 1d, e). De plus, la pression artérielle systolique ambulatoire sur 24 heures au 15e jour était plus faible chez les rats traités à la caféine. Cet effet antihypertenseur de la caféine chronique était plus évident la nuit lorsque les rats étaient plus actifs (Fig. 1f). La pression artérielle diastolique ambulatoire sur 24 heures ne différait pas entre les deux groupes (Fig. 1g).

La consommation chronique de caféine atténue l'hypertension induite par une forte teneur en sel.

(unec) Les analyses de l'eau, de la prise alimentaire et du poids corporel après une intervention riche en sel (témoin) ou riche en sel plus caféine (caféine) (n = 8). (,e) Analyses de la pression artérielle systolique et diastolique dans les groupes contrôle ou caféine (n = 9). (F,g) Tensions artérielles systolique et diastolique sur 24 heures chez des rats Dahl-S conscients au 15 e jour d'intervention avec de la caféine (n = 9). Toutes les données sont présentées sous forme de moyennes ± SEM. *P < 0,05 par rapport au témoin.

Effet de la consommation chronique de caféine sur l'activité nerveuse sympathique et la fonction vasculaire

Le deuxième jour, la caféine a initialement augmenté la fréquence cardiaque et l'activité locomotrice, après cela, il n'y avait pas de différence significative de fréquence cardiaque et d'activité locomotrice entre les rats Dahl-S témoins et traités à la caféine (Fig. 2a, b). En conséquence, la concentration plasmatique de catécholamines n'était pas différente entre les deux groupes (Fig. 2c). En plus de l'activité du nerf sympathique, la constriction de l'artère mésentérique induite par la stimulation du champ électrique (EFS) n'a pas été affectée par la caféine (Fig. 2d). De même, les relaxations dépendantes et indépendantes de l'endothélium des artères mésentériques étaient presque égales entre les deux groupes (Fig. 2e,f). Ces résultats indiquent que ni l'activité nerveuse sympathique ni la fonction vasculaire ne sont responsables de l'effet antihypertenseur de la consommation chronique de caféine.

La consommation chronique de caféine n'a pas d'impact significatif sur le système nerveux sympathique et le système cardiovasculaire.

(une,b) L'activité locomotrice et les changements de fréquence cardiaque dans les groupes contrôle et caféine (n = 5). (c) Concentration plasmatique de catécholamines au 16 ème jour (n = 6). () La contraction artérielle mésentérique induite par la stimulation du champ électrique est similaire dans les groupes contrôle et caféine. Les résultats sont exprimés en pourcentage de la contraction initiale provoquée par 60 mM de KCl (n = 5). (e,F) La vasodilatation dépendante de l'endothélium induite par l'acétylcholine (Ach) n'était pas significativement différente dans le groupe témoin et le groupe caféine (n = 5). La vasodilatation indépendante de l'endothélium induite par la nitroglycérine (NTG) était également similaire dans le groupe témoin et le groupe caféine (n = 5). Les résultats sont exprimés en pourcentage de la contraction maximale provoquée par 10 -5 M de phényléphrine (PE). Toutes les données sont présentées sous forme de moyennes ± SEM. *P < 0,05 par rapport au témoin.

La consommation chronique de caféine augmente l'excrétion urinaire de sodium

Pour déterminer si la consommation chronique de caféine a un effet diurétique ou natriurétique, nous avons mesuré le volume urinaire sur 24 heures et la concentration de sodium urinaire de rats traités à la caféine et de rats témoins. Fait intéressant, bien qu'il n'altère pas le volume urinaire sur 24 heures (Fig. 3a), la consommation chronique de caféine a augmenté la concentration urinaire de sodium et l'excrétion de sodium (UNaV) (Fig. 3b,c) sans affecter la concentration plasmatique de sodium (Fig. 3d). Par conséquent, l'augmentation de l'excrétion urinaire de sodium contribuerait principalement à l'effet antihypertenseur de la caféine.

La consommation chronique de caféine augmente l'excrétion urinaire de sodium sans affecter la concentration plasmatique de sodium.

(une) Le volume urinaire sur 24 heures n'était pas significativement différent après une intervention à haute teneur en sel (témoin) ou à haute teneur en sel plus caféine (caféine) (n = 5) (b) La consommation chronique de caféine a augmenté la concentration urinaire de sodium (c) La consommation chronique de caféine augmente l'excrétion urinaire totale de sodium sur 24 heures (n = 5). () L'analyse de la concentration plasmatique de sodium n'a montré aucune différence entre le groupe témoin et le groupe caféine (n = 6). Toutes les données sont présentées sous forme de moyennes ± SEM. *P < 0.05, **P < 0,01, par rapport au témoin.

La consommation chronique de caféine inhibe la ENaC rénale

Nous avons ensuite examiné quel transporteur rénal de sodium était impliqué dans les effets de la caféine. L'administration à long terme de caféine a diminué l'expression de la protéine α-ENaC dans le canal collecteur cortical des rats Dahl-S, tandis que les quantités de protéines des sous-unités β et de l'ENaC étaient inchangées. Le niveau de protéines du cotransporteur NaCl (NCC) sensible aux thiazidiques dans le tubule distal était également inchangé par la consommation chronique de caféine (Fig. 4a et Fig. 1 supplémentaire). Pour établir l'importance de l'ENaC dans l'effet de la caféine sur l'excrétion urinaire de sodium, des rats Dahl-S ont reçu une injection intrapéritonéale d'amiloride (3 mg/kg), un inhibiteur spécifique de l'ENaC. La réabsorption du sodium dépendante de l'ENaC a été évaluée par la modification de l'excrétion urinaire du sodium après intervention à l'amiloride. Les rats Dahl-S traités à la caféine présentaient une réabsorption du sodium dépendante de l'ENaC plus faible que les témoins (Fig. 4b). En revanche, l'inhibition par l'hydrochlorothiazide (12,5 mg/kg) du transport tubulaire rénal du sodium par le NCC était similaire chez les rats témoins et traités à la caféine (Fig. 4c). Ainsi, l'effet natriurétique de la consommation chronique de caféine dépendait de l'activité -ENaC rénale plutôt que de la NCC.

La consommation chronique de caféine diminue l'expression et la fonction de αENaC chez les rats de Dahl.

(une) Analyse Western blot des lysats des canaux collecteurs corticaux. La consommation chronique de caféine a diminué l'expression de αENaC sans influence significative sur l'expression de βENaC, γENaC et du cotransporteur de chlorure de sodium (NCC) (n = 6). (b) Les courbes représentatives (panneau de gauche) montrent l'UNaV individuel de 24 heures des rats du groupe témoin et du groupe caféine avant et après l'injection d'amiloride (3 mg/kg, intrapéritonéale). Les colonnes (panneau de droite) montrent les changements de l'UNaV sur 24 heures après l'injection d'amiloride (n = 8). (c) Les courbes représentatives (panneau de gauche) montrent l'UNaV individuel de 24 heures des rats du groupe témoin et du groupe caféine avant et après l'injection d'hydrochlorothiazide (HCTZ) (3 mg/kg, intrapéritonéale). Les colonnes (panneau de droite) montrent les changements d'UNaV sur 24 heures après l'injection d'HCTZ (n = 8). Toutes les données sont présentées sous forme de moyennes ± SEM. *P < 0,05 par rapport au témoin.

Le traitement à la caféine atténue la fonction ENaC en activant l'AMPK

Pour étudier le mécanisme sous-jacent à l'augmentation induite par la caféine de l'excrétion urinaire de sodium médiée par l'inhibition de la α-ENaC, les expressions des protéines kinases ont été mesurées dans les cellules des canaux collecteurs corticaux (M1-CCD). L'exposition à la caféine pendant 24 heures a diminué l'expression de la protéine α-ENaC sans affecter les niveaux de protéines de SGK1, ERK1/2 et PKCα. Une exception était l'αAMPK et sa forme phosphorylée, qui a augmenté en réponse à la caféine (Fig. 5a et Fig. 2a supplémentaire). Ainsi, nous avons déterminé si l'effet de la caféine sur l'expression de la sous-unité α-ENaC dépendait de l'AMPK. La caféine a exercé des effets dose-dépendants pour augmenter les niveaux de protéines αAMPK et phosph-AMPK en association avec une réduction de α-ENaC. De plus, le composé C, un inhibiteur de l'AMPK, a aboli les effets de la caféine sur les niveaux de protéines αAMPK, phosph-AMPK et α-ENaC (Fig. 5b et Fig. 2b supplémentaire). De plus, l'évaluation électrophysiologique de l'activité ENaC dans les cellules M1-CCD a démontré que l'exposition à la caféine pendant 24 heures diminuait la probabilité ouverte d'ENaC (Fig. 5c). Ces données indiquent que le traitement à la caféine réduit les niveaux de protéines de l'-ENaC par un mécanisme impliquant l'AMPK et diminue la probabilité ouverte d'ENaC dans le canal collecteur rénal, ce qui entraîne une réduction de la réabsorption du sodium et une augmentation de l'excrétion de sodium.

La caféine diminue l'expression et l'activité de αENaC dans les cellules M1-CCD.

(une) L'analyse Western blot a montré que l'incubation avec de la caféine (10 mM) pendant 24 heures diminuait significativement l'expression de αENaC et augmentait l'expression de αAMPK sans impact significatif sur l'expression de SGK1, ERK1/2 et PKCα (n = 6). (b) Incubation avec de la caféine (Caf, 1 mM à 10 mM) expression d'ENaC décédée en fonction de la dose dans les cellules M1-CCD, mais augmentation de l'expression d'AMPK et de phosph-AMPK dans les cellules M1-CCD. Le composé C (C, 1 M) a aboli l'effet de la caféine sur l'expression d'ENaC, AMPK et phosph-AMPK. (n = 5). (c) Des traces ENaC à canal unique représentatives respectivement enregistrées à partir de deux groupes de cellules M1-CCD en utilisant une solution saline ou de la caféine pour les événements basolatérales de bain représentent les ouvertures de canaux, les courants ont été surveillés pendant au moins 30 min. (n = 8). NPo, le produit du nombre de canaux et de la probabilité d'ouverture, a été utilisé pour mesurer l'activité des canaux au sein d'un patch. Toutes les données sont présentées sous forme de moyennes ± SEM. *P < 0.05 par rapport au témoin, **P < 0.01 par rapport au témoin.


Résultats

Cohorte Moli-sani

Sur un suivi moyen de 4,24 ± 1,35 ans, 100 nouveaux cas de cancer de la prostate ont été identifiés et les 50 % d'entre eux avaient un score de Gleason total supérieur à 7. Des métastases étaient évidentes dans 8 cas et des métastases régionales dans 6 autres. Les patients étaient âgés. en moyenne 67 ± 8 ans tandis que les participants sans cancer de la prostate étaient âgés de 63 ± 9 ans (p < 0,001). Les consommateurs de café représentaient 90,5% de l'ensemble de l'échantillon et le pourcentage ne différait pas entre les patients et la population sans maladie (p = 0.86).

La figure 1 illustre la consommation moyenne de divers types de café selon le statut de suivi. Les participants ayant un cancer de la prostate nouvellement diagnostiqué présentaient des apports inférieurs en café préparé en barre (10,9 ± 24,0 g/jour) et une consommation totale de café (60,1 ± 51,3 g/jour) par rapport à la population sans maladie (19,0 ± 35,5 et 74,0 ± 51,7 g /jour, en conséquence) (p pour les deux < 0,05).De plus, 28,4 % des participants sans cancer de la prostate ont présenté une consommation élevée de café (c.p = 0,004). La consommation moyenne de caféine était également plus faible chez les patients (133 ± 95 mg/jour) par rapport aux individus en bonne santé (163 ± 110 mg/jour) (p = 0,008). Aucune différence significative n'a été observée pour la consommation de café et de caféine chez les patients ayant un score de Gleason total élevé (>7) ou faible (≤7) (p pour les deux > 0,05).

Consommation moyenne de différents types de café selon le statut de suivi. [La figure en couleur peut être consultée sur wileyonlinelibrary.com]

Une analyse plus approfondie de l'effet de la consommation de café à l'italienne sur l'incidence du cancer de la prostate est illustrée à la figure 2. Les estimations d'incidence non paramétriques de Kaplan-Meier selon les groupes de consommation totale de café ont montré des taux d'incidence plus faibles pour la population à la consommation la plus élevée (>3 tasses/jour) (p = 0.003).

Estimations non paramétriques de l'incidence du cancer de la prostate de Kaplan-Meier selon des groupes de consommation totale de café à l'italienne. [La figure en couleur peut être consultée sur wileyonlinelibrary.com]

Les résultats dérivés de l'analyse de régression de Cox brute et multi-ajustée sont présentés dans le tableau 1. Les résultats des courbes de Kaplan-Meier ont été confirmés puisqu'un effet inverse de la consommation élevée de café à l'italienne sur l'incidence du cancer de la prostate a été observé. En fait, une analyse multi-ajustée a montré que les sujets ayant la consommation la plus élevée (>3 tasses/jour) présentaient un risque de cancer de la prostate 53% inférieur à celui des participants ayant la consommation la plus faible (0-2 tasses/jour) (p = 0.02).

  • une Rapports de risque pour une augmentation de 10 g/jour de la consommation de café et une augmentation de 10 mg/jour de la consommation de caféine.

La consommation de caféine a montré presque le même effet sur le risque de cancer de la prostate que le café, également en termes de RH (tableau 1).

Effets du café ordinaire et décaféiné sur les cellules cancéreuses de la prostate

Pour comprendre les mécanismes par lesquels le café à l'italienne exerce un tel effet protecteur, l'activité antiproliférative d'extraits aqueux de café ordinaire (contenant de la caféine) et décaféiné sur les cellules prostatiques humaines DU145 et PC-3 a d'abord été examinée, afin d'évaluer le rôle antinéoplasique potentiel de caféine. Les deux cellules cancéreuses exposées à l'extrait de café ordinaire pendant 72 heures présentaient une réduction significative du taux de prolifération par rapport aux cellules traitées avec l'extrait décaféiné (Fig. 3).

Effet antiprolifératif des extraits aqueux de cafés décaféinés et réguliers (contenant de la caféine) sur les cellules cancéreuses de la prostate DU145 et PC-3. Les données représentent la moyenne de trois déterminations différentes ± SD (*p < 0.05).

La caféine affecte la croissance des cellules cancéreuses de la prostate

Pour étudier plus avant l'effet de la caféine sur la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate humaine, les cellules DU145 et PC-3 ont été traitées avec différentes concentrations de cette méthylxantine pendant 24, 48 et 72 heures. Comme le montre la figure 4une, la caféine a montré un effet inhibiteur dépendant de la dose et du temps sur la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. En particulier, après 72 h de traitement à la caféine 2 mM, les valeurs de réduction de la croissance cellulaire étaient d'environ 73 % dans DU145 et 57 % dans PC-3, par rapport au témoin (p < 0.05). La caféine préchauffée a également été testée, pour rendre les effets observés du composant purifié plus comparables à la modalité de consommation de café dans la population, surtout par rapport au protocole habituellement appliqué, en cafétéria ou à la maison, pour préparer le café à l'italienne. , dans les deux cas nécessitant de l'eau chaude. Aucune différence n'a été observée dans la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate (données non présentées) entre les effets de la caféine préchauffée (80 °C pendant 5 min) ou non chauffée.

Effets de la caféine sur la croissance des cellules cancéreuses de la prostate et la distribution du cycle cellulaire. La caféine réduit la prolifération cellulaire de manière dépendante du temps et de la dose. (une) Courbe de croissance cellulaire des cellules DU145 et PC-3 traitées avec 0,5, 1 et 2 mM de caféine pendant 24, 48 et 72 h. Les cellules témoins ont été incubées avec du tampon phosphate salin uniquement. La caféine induit un arrêt du cycle cellulaire chez G0/G1 phase. (b) Images représentatives montrant la densité cellulaire et la distribution du cycle cellulaire de DU145 et PC-3 après 72 heures de traitement avec 2 mM de caféine. Barre d'échelle : 50 µm. (c) Analyse par cytométrie en flux de cellules flottantes et adhérentes. Le graphique montre la distribution du cycle cellulaire des cellules DU145 et PC-3. Signification statistique versus contrôle : *p < 0.05.

Le mécanisme d'inhibition de la croissance cellulaire par la caféine a ensuite été étudié et la teneur en ADN a été mesurée par cytométrie en flux après coloration PI des noyaux. L'exposition à 2 mM de caféine a entraîné une altération de la distribution du cycle cellulaire dans les cellules DU145 et PC-3 (Fig. 4b), avec une accumulation de cellules dans G0/G1 et réduction subséquente de S et G2/M phases (Fig. 4c). Une légère induction de la mort cellulaire (sous-G1 population) dans les cellules DU145 après 72 heures de traitement à la caféine a été observée.

La caféine inhibe l'adhésion cellulaire et la motilité des cellules cancéreuses de la prostate

Les cellules cancéreuses de la prostate sont caractérisées par une capacité significative à se propager de la prostate à d'autres parties du corps (à savoir les os et les ganglions lymphatiques). Par conséquent, nous avons examiné les effets de la caféine sur certaines étapes cruciales de la cascade métastatique. L'interaction des cellules tumorales avec les protéines de la membrane basale joue un rôle central dans la métastatisation des cellules tumorales. Figure 5une illustre le modèle d'adhésion des cellules DU145 et PC-3 sur des substrats recouverts de MG. Comme indiqué, la caféine réduit la capacité d'adhésion des cellules cancéreuses d'environ 40 %, par rapport au témoin, dans les deux lignées cellulaires. Nous avons ensuite examiné les effets de la caféine sur la motilité cellulaire et la capacité de migration à travers le in vitro essai de cicatrisation. Comme le montre la figure 5b, une différence dans la fermeture de la plaie pendant 24 heures a été détectée à la fois dans les cellules témoins et les cellules traitées. Après 24 heures d'exposition à la méthylxanthine, il y avait une réduction significative de la migration cellulaire par rapport au témoin (Fig. 5c). De plus, également dans le test de migration en chambre de Boyden (Fig. 5), les cellules DU145 et PC-3 ont diminué significativement leur capacité à migrer de 41% (p < 0.05) et 68% (p < 0,01), respectivement (Fig. 5e). Prises ensemble, ces données ont confirmé la capacité potentielle de la caféine à interférer de manière marquée avec les premières étapes de la cascade métastatique.

La caféine interfère avec les capacités d'adhésion et de migration des cellules cancéreuses de la prostate. (une) Effets de 2 mM de caféine sur l'adhésion à la MG (membrane basale reconstituée). (b) Images représentatives du test de cicatrisation des plaies (grossissement d'origine × 100). (c) Une inhibition significative de la couverture de la plaie a été observée après 72 heures de traitement avec de la méthylxanthine (2 mM). Les valeurs ont été calculées en pourcentage du contrôle, exprimées en tant que 100 %. Un essai de migration en chambre de Boyden confirme la réduction de la capacité de migration des cellules cancéreuses de la prostate après un traitement à la caféine. () Des micrographies représentatives montrant des cellules ont migré vers la surface inférieure du filtre dans le test de la chambre de Boyden (grossissement d'origine × 100). (e) Le pourcentage de migration (contrôle 100 %) calculé (logiciel ImageJ) à partir de plusieurs champs est tracé. *p < 0.05, **p < 0,01 par rapport aux témoins.


La caféine dans les aliments et les compléments alimentaires : examen de l'innocuité : résumé de l'atelier (2014)

En plus de son impact potentiel sur la santé cardiaque, les experts en santé publique s'inquiètent de l'effet de niveaux élevés d'exposition à la caféine sur le système nerveux central et le comportement. Dans le panel du Jour 1, Session 4, modéré par Thomas J. Gould, Ph.D., Département de Psychologie, Temple University, Philadelphie, Pennsylvanie, les panélistes ont exploré les preuves scientifiques des effets de l'exposition à la caféine sur le système nerveux central. Dans le panel du Jour 1, Session 5, modéré par Richard H. Adamson, Ph.D., TPN Associates, les panélistes ont examiné les effets comportementaux de la consommation de caféine. Ce chapitre résume les présentations des panélistes lors des deux sessions et les discussions qui ont suivi. En raison de la similitude des sujets, ce chapitre comprend également un résumé de la présentation d'Andrew Smith du Jour 2, Session 2. L'Encadré 6-1 décrit les points clés soulevés par chaque orateur.

Présenté par Sergi Ferré, Ph.D., M.D., National Institute on Drug Abuse

La caféine est un psychostimulant ayant les mêmes effets centraux que les psychostimulants classiques du système nerveux, la cocaïne et l'amphétamine, selon Sergi Ferré. C'est-à-dire qu'il augmente l'activité motrice et a à la fois des effets d'excitation et de renforcement, bien que ses effets de renforcement ne soient pas aussi forts que ceux des psychostimulants classiques. Mais son mécanisme de

l'action est différente. Ferré a dressé un panorama des recherches menées depuis le début des années 1990 sur le mécanisme d'action de la caféine sur le système nerveux central.

&bull Sergi Ferré a décrit la caféine comme un psychostimulant ayant les mêmes effets sur le système nerveux central que les psychostimulants classiques tels que la cocaïne et les amphétamines. C'est-à-dire qu'il augmente l'activité motrice, induit l'excitation et crée des effets de renforcement. Son mécanisme d'action est cependant différent. Ferré a expliqué comment la caféine exerce ses effets psychostimulants en bloquant les récepteurs de l'adénosine.

&bull Jennifer Temple a noté que la plupart des études sur les effets psychopharmacologiques et autres effets physiologiques de la caféine ont été menées sur des adultes. Temple a décrit les travaux de son groupe de recherche sur les effets comportementaux et cardiaques chez les enfants et les adolescents. Bon nombre de ses résultats sont cohérents avec ce qui a été trouvé chez les adultes, à l'exception d'un manque de différence dans la réponse entre les consommateurs faibles et ceux qui consomment beaucoup de caféine. Il est à noter que les garçons semblent être plus sensibles à la caféine que les filles.

&bull Roland Griffiths a souligné que les scientifiques ont mené de nombreuses études sur les effets comportementaux de l'exposition à la caféine, y compris ses effets de renforcement (l'auto-administration de caféine), la tolérance (réactivité réduite en raison de l'exposition à la drogue), la dépendance physique (sevrage), et la dépendance (&ldquoDSM [Manuel diagnostique et statistique] syndrome de dépendance»).

&bull Griffiths et Charles O&rsquoBrien ont expliqué comment la base de preuves croissante du sevrage de la caféine a conduit à sa reconnaissance comme diagnostic dans la cinquième édition du DSM (DSM-5). Griffiths s'est dit préoccupé par le fait que les jeunes sensibles au sevrage qui subissent des retards ou des perturbations dans leur schéma habituel d'admission subiront probablement des conséquences émotionnelles, cognitives et comportementales négatives.

&bull La dépendance à la caféine, en revanche, n'est pas aussi bien étudiée et n'est donc pas reconnue comme un diagnostic dans le DSM-5. Mais la dépendance à la caféine est recommandée comme diagnostic pour une étude plus approfondie. O&rsquoBrien a souligné la variation individuelle des effets comportementaux de l'exposition à la caféine et a suggéré que la dépendance à la caféine pourrait avoir une base génétique.

&bull Amelia Arria a déclaré que la consommation de boissons énergisantes contenant de la caféine a été associée pour la première fois à un comportement à risque en 1996. Arria a discuté des preuves qui se sont accumulées depuis lors et des inquiétudes croissantes parmi les professionnels de la santé publique quant à la contribution possible de la consommation de boissons énergisantes contenant de la caféine au risque- Les comportements de consommation peuvent avoir des conséquences sur la santé et la sécurité des adolescents et des jeunes adultes.

&bull Andrew Smith a déclaré qu'à partir des années 1990, les scientifiques ont démontré les effets bénéfiques de l'exposition à la caféine en plus de leurs effets négatifs. En effet, selon Smith, les niveaux de caféine consommés par la plupart des gens ont des effets largement bénéfiques sur la vigilance, l'attention et d'autres comportements. Smith a averti, cependant, qu'une consommation excessive peut causer des problèmes chez les enfants et d'autres personnes sensibles.

La recherche au début des années 90

Ferré a déclaré qu'il est bien connu que le mécanisme sous-jacent aux effets moteurs et renforçants de la cocaïne et des amphétamines est causé par la stimulation par les drogues de la transmission dopaminergique centrale, en particulier dans le striatum. Le striatum, la structure d'entrée des noyaux gris centraux, est une zone du cerveau impliquée dans l'élicitation et l'apprentissage des comportements liés à la récompense, et elle contient la plus forte concentration de dopamine et de récepteurs de la dopamine. La cocaïne et l'amphétamine sont capables de produire des effets psychostimulants en se liant à ce que l'on appelle un transporteur de dopamine et en bloquant (par exemple, la cocaïne) ou en inversant (par exemple, l'amphétamine) ses effets. Dans les deux cas, le résultat final est une augmentation significative de la dopamine dans l'espace extracellulaire, qui à son tour active les récepteurs post-synaptiques de la dopamine D1 et D2.

Contrairement à la cocaïne et aux amphétamines, au début des années 1990, les scientifiques savaient déjà que le principal mécanisme sous-jacent à la psychostimulation de la caféine était l'antagonisme des récepteurs de l'adénosine. On savait alors que la caféine aux concentrations cérébrales obtenues après avoir bu du café suffisait à bloquer les effets des récepteurs A1 et A2A, A2B n'étant impliqué que dans des situations pathologiques et A3 ayant peu d'affinité pour la caféine. (Il existe quatre récepteurs d'adénosine : A1, A2A, A2B et A3.) La question était alors : Comment l'adénosine module-t-elle le système dopaminergique ?

Toujours dans les années 1990, les scientifiques savaient que la caféine ne produisait pas d'effet de libération de dopamine présynaptique clair ou puissant. C'est-à-dire qu'il n'augmente pas vraiment la dopamine dans l'espace extracellulaire du cerveau. Sachant cela, Ferré et ses collaborateurs ont étudié la possibilité d'une interaction postsynaptique entre l'adénosine et la signalisation des récepteurs de la dopamine (Ferré et al., 1991a). Ils ont utilisé le modèle de souris reserpinisé pour tester leur hypothèse. (La réserpine épuise la dopamine et d'autres catécholamines dans le cerveau, ce qui fait qu'un animal devient immobile, ou catalep-

tic. La seule façon de contrer l'effet catatelptique est d'administrer un agoniste des récepteurs de la dopamine, c'est-à-dire quelque chose qui stimule les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques.) Ils ont utilisé la bromocriptine (un agoniste D2) pour produire une activité locomotrice chez les souris reserpinisées. Ils ont découvert que l'effet locomoteur de la bromocriptine était contrecarré par les agonistes des récepteurs de l'adénosine NECA (un agoniste A1/A2A) et L-PIA (un agoniste A1) avec une puissance suggérant une implication prédominante des récepteurs A2A.

Ferré et ses collaborateurs (1991a) ont également découvert que la caféine (un agoniste A1/A2A) et la caféine métabolisent la théophylline (un agoniste A1/A2A) et la paraxanthine, mais pas la théobromine, avaient l'effet inverse, c'est-à-dire qu'elles potentialisaient l'activité locomotrice de la bromocriptine. Cette découverte suggérait l'existence d'une interaction antagoniste entre les récepteurs postsynaptiques de l'adénosine A2A et de la dopamine D2, à travers laquelle les agonistes des récepteurs A2A se comporteraient comme des antagonistes des récepteurs D2 et les antagonistes des récepteurs A2A se comporteraient comme la dopamine en tant qu'agonistes des récepteurs D2. En effet, dans une étude distincte, Ferré et al. (1991b) ont démontré pour la première fois que l'administration centrale d'un agoniste du récepteur A2A produirait une catalepsie, comme le ferait un antagoniste du récepteur de la dopamine D2. Plus tard, lorsque des antagonistes sélectifs des récepteurs de l'adénosine A2A sont devenus disponibles, d'autres ont démontré l'effet inverse : que les antagonistes des récepteurs A2A provoquent une activation motrice (Karcz-Kubicha et al., 2003).

Les résultats rapportés dans Ferré et al. (1991a,b) ont fortement suggéré que la caféine produit une activation motrice en bloquant le récepteur de l'adénosine A2A et l'inhibition médiée par l'activation du récepteur de la dopamine D2. Plus tard, grâce à l'expérimentation de liaison au radioligand, Ferré et son équipe ont trouvé des preuves d'une interaction plus directe entre les deux récepteurs (Ferré et al., 1991c), l'antagoniste du récepteur de la dopamine D2 étant déplacé par la dopamine de manière dose-dépendante et avec la capacité de la dopamine à déplacer l'antagoniste étant modifiée par l'ajout d'un agoniste du récepteur de l'adénosine A2A (CGS21680). C'est-à-dire que l'agoniste CGS21680 a diminué l'affinité des récepteurs de la dopamine D2 pour la dopamine. Cette expérience a également démontré que les récepteurs A2A et D2 devraient être localisés dans le même neurone. Mais de quel neurone s'agissait-il ?

Une étude ultérieure a mis en évidence le neurone épineux moyen efférent de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) ergique, également connu sous le nom de MSN. Les MSN sont des neurones efférents qui constituent plus de 95 % de la population neuronale du striatum. Ils reçoivent deux entrées principales : les entrées glutamatergiques de l'aire cortico-limbique-thalamique et les entrées dopaminergiques mésencéphaliques de la substantia nigra et de l'aire tegmentale ventrale.

Il existe deux sous-types de MSN, dont chacun donne lieu à une voie efférente distincte reliant le striatum aux structures de sortie des noyaux gris centraux (c'est-à-dire le segment médian du globus pallidus et la substantia nigra pars réticulé). L'une des voies est directe, l'autre indirecte. En utilisant des rats se déplaçant librement, Ferré et al. (1993) ont inséré une sonde dans le striatum, où les corps cellulaires du MSN indirect sont localisés, et une autre sonde dans le pallidus global ipsilatéral, où les terminaisons nerveuses du MSN indirect sont localisées et où le GABA est libéré. Ils ont découvert que la perfusion d'un agoniste du récepteur D2, le pergolide, à travers la sonde striatale entraînait une réduction significative des niveaux extracellulaires de GABA dans le globus pallidus ipsilatéral. L'effet a été significativement contrecarré par la coperfusion striatale d'un agoniste du récepteur A2A, CGS21680, et significativement potentialisé par la xanthine théophylline.

Ferré a décrit ce qu'il a dit être deux nouveaux concepts utilisés en pharmacologie pour aider à expliquer le mécanisme d'action central de la caféine et de nombreux autres composés : l'hétéromère du récepteur et le module local. Le concept de récepteur a été introduit en 1878 depuis lors, les récepteurs ont été considérés comme des unités fonctionnelles uniques. Mais cette vision est en train de changer. Un hétéromère récepteur est défini comme un complexe macromoléculaire composé d'au moins deux unités réceptrices fonctionnelles dont les propriétés biochimiques sont manifestement différentes de celles de ses composants individuels (Ferré et al., 2009).

Le deuxième concept, module local, concerne le MSN et la convergence de MSN&rsquos deux entrées principales (c'est-à-dire, le terminal glutamatergique cortico-limbique-thalamique faisant un contact synaptique avec la tête de la colonne vertébrale dendritique et le terminal dopaminergique mésencéphalique faisant un contact synaptique avec le col de l'épine dendritique). Ensemble, ces divers éléments, la colonne vertébrale dendritique, la terminaison glutamatergique, la terminaison dopaminergique et les processus gliaux qui entourent la synapse glutamatergique, constituent une unité fonctionnelle connue sous le nom de module de la colonne vertébrale striatale, un type de module local. Un module local est défini comme la portion minimale d'un ou plusieurs neurones et/ou d'une ou plusieurs cellules gliales qui fonctionne comme une unité intégrative indépendante (Ferré et al., 2007).

Comme décrit par Ferré, le concept de module local fournit un cadre pour comprendre les rôles fonctionnels de la transmission extrasynaptique. La dopamine est libérée non seulement par voie intrasynaptique, mais aussi extra-

synaptiquement, ce qui permet l'activation de récepteurs extrasynaptiques localisés au niveau des synapses de la dopamine et du glutamate et la modulation de la neurotransmission glutamatergique. Il en est de même pour le glutamate.Il est non seulement libéré par voie intrasynaptique, mais se répand également et stimule les récepteurs extrasynaptiques du glutamate localisés au niveau des synapses glutamate et dopaminergique et module la neurotransmission dopaminergique. La transmission extrasynaptique et la localisation extrasynaptique des récepteurs, à leur tour, fournissent un cadre pour comprendre l'existence et le rôle fonctionnel possible des hétéromères de récepteurs.

Selon Ferré, de nombreux travaux ont été réalisés en utilisant des systèmes artificiels et des techniques de transfert d'énergie par résonance (BRET et FRET), ainsi que l'analyse par spectrométrie de masse des interactions peptide-peptide, pour démontrer la formation d'hétéromères des récepteurs A2A-D2 (Canals et al. , 2003 Woods et Ferré, 2005 Navarro et al., 2010). Ferré et ses collègues ont utilisé des expériences de patch-clamp (c'est-à-dire avec des souris transgéniques qui expriment une protéine fluorescente verte et montrent une fluorescence dans le neurone contenant le récepteur D2) pour mieux comprendre ces interactions au niveau cellulaire. Plus précisément, ils ont montré que le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) induit une forte activation, un effet totalement inhibé par l'agoniste du récepteur D2. Nl'acide -1-naphtylphtalamique (NPA) et que l'agoniste du récepteur A2A CGS21680, qui par lui-même ne produit aucun effet, contrecarre complètement l'inhibition médiée par le récepteur D2 (Azdad et al., 2009). De plus, Azdad et al. (2009) ont découvert que la perfusion d'un peptide correspondant à un épitope du récepteur A2A impliqué dans l'hétéromérisation des récepteurs A2A-D2 interrompt l'interaction antagoniste entre les récepteurs A2A et D2.

Autres mécanismes des effets psychostimulants de la caféine

De l'avis de Ferré, les scientifiques ont atteint un haut niveau de compréhension d'au moins un mécanisme d'action de la caféine : l'interaction antagoniste A2A-D2 médiée par l'hétéromère du récepteur A2A-D2 localisé dans le MSN indirect. Le mécanisme explique non seulement les effets moteurs-dépresseurs des agonistes des récepteurs A2A, mais également les effets moteurs de la caféine et d'autres antagonistes des récepteurs A2A (Orrú et al., 2011). Sur la base de ces connaissances, les chercheurs ont testé l'efficacité des antagonistes des récepteurs A2A dans le traitement de la maladie de Parkinson.

Tous les effets de la caféine ne sont pas médiés par l'A2A, selon Ferré. Certains effets moteurs sont médiés par le récepteur A1 (Karcz-Kubicha et al., 2003). Ferré n'a pas précisé, mais il a remarqué que les mêmes méthodes étaient utilisées pour identifier une interaction antagoniste des récepteurs A1-D1 dans le MSN direct qui médie également les effets postsynaptiques de la caféine (Ferré et al., 1996).

En plus des mécanismes postsynaptiques, le mécanisme présynaptique pourrait également être impliqué dans les effets d'activation locomotrice de la caféine. Bien qu'aucune preuve n'indique que la caféine libère de la dopamine comme le font la cocaïne et l'amphétamine, Solinas et al. (2002) ont montré qu'il libère de la dopamine dans la partie très ventrale du striatum, dans une zone appelée enveloppe du noyau accumbens, en agissant sur les récepteurs de l'adénosine A1 localisés dans les terminaisons glutamatergique et dopamatergique.

Un dernier mécanisme des effets moteurs et probablement renforçants de la caféine a été récemment décrit dans la littérature (Ferré et al., 2013 Orrú et al., 2013). Il s'agit de la paraxanthine, principal métabolite de la caféine chez l'homme, qui a un effet psychostimulant très fort chez le rat et est corrélée à une importante libération de dopamine dans les zones striatales du cerveau où la caféine est inefficace. Ferré et son équipe ont appris que la paraxanthine a un profil pharmacologique unique. En plus d'être un antagoniste des récepteurs A1 et A2A, c'est également un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase préférant le GMPc (PDE) et joue ainsi un rôle dans la potentialisation de la transmission du protoxyde d'azote.

La plupart des mécanismes évoqués par Ferré concernaient les effets moteurs et renforçants de la caféine. L'éveil est un autre effet central de la caféine qui, selon Ferré, semble être lié à de multiples systèmes d'éveil ascendants interconnectés et modérés par les récepteurs de l'adénosine A1 (Ferré, 2010).

Conclusions sur les effets neurologiques de la caféine

Ferré a conclu avec quatre principaux points de synthèse :

1. Deux nouveaux concepts, &ldquorécepteur hétéromère&rdquo et &ldquolocal module,» facilitent la compréhension du rôle fonctionnel des interactions entre les neurotransmetteurs et les hétéromères récepteurs dans le système nerveux central et des mécanismes de la caféine et d'autres médicaments à action centrale.

2. Les effets moteurs et gratifiants de la caféine dépendent de sa capacité à libérer les freins pré- et post-synaptiques que l'adénosine impose à la neurotransmission dopaminergique en agissant sur différents hétéromères des récepteurs de l'adénosine A2A et A1 localisés dans différents éléments du module du rachis striatal.

3. Les effets d'éveil de la caféine dépendent de sa capacité à libérer la modulation inhibitrice médiée par les récepteurs A1 des multiples systèmes d'éveil ascendants hautement interconnectés.

4. La paraxanthine, le principal métabolite de la caféine chez l'homme, présente un fort profil psychostimulant qui dépend de sa capacité sélective à potentialiser la neurotransmission de l'oxyde nitrique.

Présenté par Jennifer Temple, Ph.D., Université de Buffalo

La caféine a de nombreux effets physiologiques, à la fois aigus (p. et Green, 2009 Juliano et al., 2012 Rogers et al., 2013). La caféine a également de nombreux effets psychopharmacologiques bien décrits, notamment une augmentation de l'énergie (Griffiths et al., 1990), une vigilance accrue (Haskell et al., 2008), une amélioration de l'humeur (Garrett et Griffiths, 1998) et des performances cognitives améliorées (Smit et Rogers, 2000). Selon Jennifer Temple, la plupart des études sur les effets de la caféine ont été menées chez des adultes. Temple a présenté les données de ses recherches sur les effets de la caféine chez les enfants et les adolescents.

Tout d'abord, cependant, elle a remarqué la variation de la consommation de caféine. Non seulement la dose de caféine varie considérablement d'une source à l'autre, plusieurs cafés et boissons énergisantes dépassant la limite de la FDA pour la caféine dans le cola, mais les modes d'utilisation de la caféine varient tout au long de la vie. La consommation quotidienne moyenne de caféine augmente et culmine dans le groupe d'âge des 35 à 54 ans, puis diminue progressivement (Frary et al., 2005). Plus important pour la recherche Temple&rsquos, les sources alimentaires de caféine varient également tout au long de la vie. D'après les données recueillies entre 1994 et 1998 et rapportées dans Frary et al. (2005), la principale source de caféine pour les enfants de moins de 18 ans est le soda, avec une très faible consommation de café, un grand changement se produisant après

l'âge de 18 ans, lorsque le café devient la principale source de caféine. Ce résultat ne tient pas compte des boissons énergisantes. Temple soupçonnait que les données montreraient une tendance légèrement différente si les boissons énergisantes étaient incluses.

Trois populations vulnérables

Du point de vue de la consommation de caféine, Temple a identifié trois populations vulnérables : (1) les femmes enceintes, avec certaines preuves qu'un excès de caféine peut augmenter le risque de fausse couche mais avec peu de connaissances sur les effets de la consommation de caféine pendant la grossesse sur la progéniture plus tard dans la vie (2 ) les enfants, en raison de leur exposition à des doses élevées en milligrammes de caféine par kilogramme de poids corporel et parce que la caféine peut être une porte d'entrée vers d'autres substances et (3) les adolescents, en raison de l'augmentation de la consommation à l'adolescence et de l'association de boissons énergisantes et de l'alcool.

En se concentrant uniquement sur les enfants et les adolescents, Temple a identifié trois différences principales entre ces deux populations et les adultes qui expliquent pourquoi elle considère les enfants et les adolescents comme des populations vulnérables. Premièrement, les sources de caféine sont différentes, encore une fois, les enfants et les adolescents boivent plus de sodas et les adultes boivent plus de café. Bien que la teneur en caféine du café puisse varier en fonction de la façon dont il est infusé et de l'endroit où il est acheté, la caféine est néanmoins un composant naturel du café. Les sodas et les boissons énergisantes ne contiennent pas naturellement de caféine. Ces boissons sont plutôt des véhicules pour la caféine. Une deuxième différence est que l'expérience de vie avec la caféine est très différente chez les enfants que chez les adultes. La plupart des adultes consomment de la caféine et ont des antécédents de consommation de caféine, ce qui leur confère une certaine tolérance aux effets de la caféine. En revanche, les enfants, en particulier les jeunes enfants, sont assez naïfs en ce qui concerne la consommation de caféine. Ils ont tendance à consommer de la caféine à des doses relativement faibles et avec moins de fréquence ou moins de régularité que les adultes, ce qui peut les rendre particulièrement vulnérables aux effets d'une grande quantité de caféine consommée à la fois. Une troisième différence est que le cerveau des enfants et des adolescents est encore en développement, en particulier dans le lobe frontal, avec peu de connaissances sur l'impact des niveaux élevés de caféine sur le cerveau pendant cette période critique du développement du cerveau.

Preuves sur les effets de la caféine chez les enfants et les adolescents

Lorsque Temple et ses collègues ont commencé à étudier les effets de la caféine chez les enfants et les adolescents, il y a environ 7 ans, si peu de recherches avaient été menées qu'elle avait l'impression de partir de zéro. Ses recherches se sont concentrées sur quatre domaines principaux : le renforcement des propriétés de la caféine, les réponses cardiovasculaires à la caféine, les effets subjectifs de la caféine et les effets cognitifs de la caféine. Elle a discuté de chacun à son tour.

Propriétés renforçantes de la caféine

Curieux de savoir pourquoi les fabricants ajoutaient de la caféine au soda, Temple et son équipe ont d'abord mené des études sur les propriétés renforçantes de la caféine. L'affirmation des fabricants de boissons est que la caféine est ajoutée pour rehausser la saveur. Mais la caféine a une saveur extrêmement amère, et aux niveaux de caféine ajoutée aux sodas, des études ont montré que peu de gens peuvent goûter la différence entre les sodas caféinés et non caféinés. Temple et ses collègues ont abordé ce travail avec l'hypothèse que la caféine est ajoutée non seulement pour augmenter le goût du soda, mais aussi pour augmenter les propriétés de renforcement du soda. Plus précisément, elle et son équipe de recherche ont conçu une étude visant à tester si la soude caféinée se renforce au fil du temps (Temple et al., 2009).

Temple a décrit les participants à l'étude comme étant âgés de 12 à 17 ans, stratifiés par consommation de caféine (<25 mg/day 25&ndash50 mg/day 50&ndash75 mg/day et >75 mg/day). Les chercheurs ont mis en place une condition de réponse opérante en laboratoire, où les participants ont appuyé sur un bouton de la souris et après tant de pressions sur le bouton de la souris ont été renforcés avec une portion de soda. Les participants ont reçu des versions caféinées et non caféinées du même soda et ont été évalués pour leur volonté de travailler pour chaque type de soda. Après le test, les participants ont été renvoyés chez eux avec quatre bouteilles de 2 litres de soda avec ou sans caféine, les participants ne sachant pas quel type ils avaient, où ils ont consommé la même quantité de soda par jour (32 oz) pendant 1 semaine. À la fin de la première semaine, ils ont été interrogés sur la façon dont ils aimaient le soda et leur humeur au cours de la semaine, puis ils ont reçu le type de soda opposé (soit sans caféine, soit avec de la caféine) et on leur a demandé de consommer à nouveau la même quantité. de soda par jour (32 oz) pendant une autre semaine. À la fin de la deuxième semaine, les participants ont à nouveau été interrogés sur leur appréciation du soda et leur humeur. Ils ont également été à nouveau évalués pour leur volonté de travailler pour chaque type de soude.

ILLUSTRATION 6-1 Résultats du test de réponse opérante pour le soda caféiné.
REMARQUES : Résultats de la ligne de base dans le graphique de gauche et résultats obtenus après exposition dans le graphique de droite. Voir le texte pour une explication détaillée.
SOURCE : Temple et al., 2009.

Les résultats de la volonté de travailler pour un soda contenant de la caféine sont illustrés à la figure 6-1, avec le panneau de gauche reflétant les résultats de base et le panneau de droite montrant les résultats obtenus après la période d'exposition. L'axe des y représente le nombre de pressions sur le bouton, l'axe des x représente le nombre de fois que le bouton a dû être enfoncé pour recevoir un soda. En règle générale, des données comme celles-ci montrent une augmentation du nombre de pressions sur les boutons (y) à mesure que le programme de renforcement augmente (x) puis une diminution. Avec ces données, au départ, il n'y avait pas de différence entre les hommes et les femmes. Mais après la période d'exposition, la valeur de renforcement chez les hommes a augmenté de manière significative et la valeur de renforcement chez les femmes a légèrement diminué. C'est-à-dire qu'après s'être familiarisé avec le soda caféiné, le soda est devenu plus fortifiant pour les hommes et moins fortifiant pour les femmes. Temple n'a pas montré les données, mais elle a dit qu'il n'y avait eu aucun changement dans la valeur renforçante du soda non caféiné chez les hommes ou les femmes. De même, aucune différence n'a été observée sur la base de l'utilisation (stratification). En somme, selon Temple, l'étude a montré que l'ajout de caféine au soda peut augmenter la valeur renforçante du soda.

Ensuite, Temple et ses collègues ont voulu voir si la caféine augmentait le goût subjectif du soda. Encore une fois, ils ont stratifié leurs participants par consommation de caféine. Ils ont fourni aux participants sept nouveaux sodas lors de leur visite, puis ont choisi la boisson classée quatrième par chaque participant.

haleter. Pour chacune des quatre visites suivantes, les participants ont reçu cette boisson numéro quatre avec ou sans caféine (soit 1 mg ou 2 mg par kg). Lors de la sixième visite, les participants ont été invités à réévaluer le goût et le classement de cette boisson. Comme décrit dans Temple et al. (2012), les individus du groupe placebo n'ont pas changé leur goût du soda au fil du temps. Les individus recevant 1 mg par kg de dose de soda caféiné ont montré une augmentation du goût uniquement lors de la dernière visite, mais pas avant. Les individus recevant 2 mg par kg ont montré une augmentation constante de leur goût au fil du temps. Temple a mentionné que des résultats similaires ont été observés chez les adultes et avec du yogourt contenant de la caféine (Panek et al., 2013).

Réponse cardiovasculaire à la caféine

En ce qui concerne les effets cardiovasculaires chez les enfants, Temple et ses collègues ont mené une étude dose-réponse en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle chaque enfant (âgé de 12 à 17 ans) a reçu l'une des quatre doses de caféine lors de quatre visites différentes et dans laquelle son ou sa fréquence cardiaque et sa tension artérielle systolique et diastolique ont été mesurées (Temple et al., 2010). Les mâles et les femelles ont montré une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle. Cependant, lorsque les chercheurs ont comparé les utilisateurs faibles et élevés, ils n'ont trouvé aucune différence chez les femmes, mais chez les hommes, ils ont trouvé une réponse cardiovasculaire plus forte chez les utilisateurs élevés. Ces derniers résultats, ainsi que les résultats de Temple et al. (2009), suggèrent à Temple qu'il pourrait y avoir des différences entre les sexes en réponse à la caféine.

Dans une étude ultérieure, Temple et son équipe ont mené les mêmes tests sur des enfants prépubères et postpubères. Ils ont constaté que, pour la fréquence cardiaque et la pression artérielle systolique, les femmes postpubères présentent des réponses atténuées à la caféine par rapport aux hommes. C'est-à-dire qu'ils ont montré moins de changements dans la fréquence cardiaque et la pression artérielle systolique. Chez les enfants prépubères, il n'y avait pas de différence entre les filles et les garçons. Ces résultats suggèrent à Temple que la différence entre les sexes dans la réponse à la caféine apparaît après la puberté.

Effets subjectifs de la caféine

Une différence similaire entre les sexes a également été observée dans les effets subjectifs de la caféine. Comme également décrit dans Temple et al. (2010), Temple et son équipe ont utilisé un questionnaire pour évaluer les raisons pour lesquelles les participants à l'étude consomment de la caféine. Les chercheurs ont découvert que les hommes étaient beaucoup plus susceptibles

déclarer avoir consommé de la caféine pour obtenir de l'énergie, pour se précipiter et pour améliorer les performances académiques ou sportives. Ils n'ont trouvé aucune différence entre les hommes et les femmes dans l'utilisation de la caféine pour se concentrer ou parce que des amis consomment de la caféine. Ces résultats suggèrent à Temple que les hommes ressentent des effets subjectifs plus forts de la caféine que les femmes, au moins dans la tranche d'âge des 12 à 17 ans.

Dans une étude de suivi, Temple et al. (2012) ont examiné directement les effets subjectifs chez les enfants postpubères. Les chercheurs ont remis des questionnaires aux participants après avoir administré soit un placebo (pas de caféine) soit 2 mg de caféine par kg. Les hommes ont déclaré ressentir davantage les effets de la caféine, l'aimer davantage, se sentir « élevé » et en vouloir plus. Les femelles ont en fait montré une réponse négative à la caféine. Par rapport au placebo, ils ont déclaré le ressentir moins, l'aimer moins, se sentir moins "élevé" et le vouloir moins qu'ils ne voulaient le placebo. Encore une fois, ces résultats suggèrent à Temple qu'il existe une différence entre les sexes en réponse à la caféine.

Effets cognitifs de la caféine

Plus récemment, Temple et ses collègues ont examiné les effets cognitifs de la caféine chez les enfants prépubères par rapport aux enfants postpubères. Temple a décrit une étude non publiée dans laquelle les participants ont reçu 0, 1 mg de caféine par kg ou 2 mg de caféine par kg. Les chercheurs ont testé la réponse cognitive au départ et à nouveau après une heure, en utilisant une batterie cognitive qui pourrait être utilisée chez des enfants de 8 et 9 ans ainsi que chez des enfants de 15 et 16 ans (c'est-à-dire des temps de réaction simples , temps de réaction complexes, recherche en mémoire, Stroop, go/no-go). Par rapport au placebo (0 caféine), les doses de 1 mg de caféine par kg et de 2 mg de caféine par kg ont amélioré le nombre correct, le temps de réaction et le nombre correct par minute sur le test de Stroop et ont réduit l'écart type de la Test de Stroop. En général, selon Temple, la caféine affecte le fonctionnement cognitif des enfants. Elle a noté quelques effets subtils du genre mais ne les a pas décrits.

En résumé, la caféine a certainement des effets chez les enfants qui correspondent à certains résultats chez les adultes. La plus grande différence, de l'avis de Temple, est qu'il ne semble pas y avoir beaucoup de différences entre les consommateurs faibles et ceux qui consomment beaucoup de caféine. En fait, elle et ses collègues n'ont trouvé aucune

Il n'y a pas de différences entre les consommateurs faibles et ceux qui consomment beaucoup de caféine. Temple attribue l'absence de telles différences au fait que même ceux qui sont considérés comme de gros consommateurs chez les enfants sont des enfants qui consomment encore de la caféine relativement peu fréquemment et à des doses relativement plus faibles que les adultes. Il est possible que les enfants n'aient pas encore développé de tolérance aux effets de la caféine.

À l'avenir, a déclaré Temple, elle aimerait comprendre la relation entre la consommation précoce de caféine et la consommation ultérieure de drogues. Elle a remarqué qu'il existe de bonnes données transversales montrant que la caféine améliore la valeur renforçante de la nicotine chez les humains (Jones et Griffiths, 2003) et de bonnes données expérimentales montrant que la caféine améliore la valeur renforçante de la cocaïne chez les rats (Green et Schenk, 2002).Il a également été démontré que la caféine induit la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Acquas et al., 2002) et conditionne les préférences gustatives chez les adultes (Yeomans et al., 2000, 2001 Yeomans, 2004 Panek et al., 2013) et chez les enfants (Temple et al., 2012). Ces résultats suggèrent à Temple qu'il pourrait y avoir une relation entre la caféine et la consommation de drogues. Elle aimerait étudier cette relation dans une conception prospective où la consommation précoce de caféine est mesurée et les enfants sont suivis au fil du temps.

En conclusion, Temple a identifié plusieurs lacunes dans les données de la littérature. Premièrement, lors de la préparation de sa présentation, elle a trouvé très difficile de trouver une enquête actuelle sur la consommation de caféine chez les adultes et les enfants aux États-Unis. La plupart des données qu'elle a trouvées étaient anciennes et ne rendaient pas vraiment compte des changements potentiels d'utilisation depuis que les boissons énergisantes ont inondé le marché. En plus des études prospectives sur les relations entre la consommation précoce de caféine et la consommation ultérieure de substances, elle a appelé à des études prospectives examinant les facteurs liés à la consommation élevée de caféine et au risque de consommation élevée de caféine. Enfin, elle a appelé à des études sur les effets à long terme de la consommation de caféine, en particulier des études commençant dans l'enfance et progressant jusqu'à l'âge adulte.

Présenté par Roland R. Griffiths, Ph.D., Johns Hopkins University School of Medicine

Roland Griffiths a donné un aperçu des preuves de cinq effets comportementaux humains de la caféine : effets subjectifs, effets de renforcement, tolérance, dépendance physique (c.-à-d. retrait) et toxicomanie. 1

1 L'American Society for Addictive Medicine définit la toxicomanie comme « caractérisée par l'incapacité de s'abstenir systématiquement, une altération du contrôle du comportement, une envie irrépressible, une diminution

Griffiths a décrit les effets subjectifs comme des changements induits par la drogue dans une expérience ou des sentiments individuels. De nombreuses études ont montré que les effets subjectifs qualitatifs de la caféine dépendent de la dose, des doses plus faibles (20 et 200 mg) produisant des effets subjectifs principalement positifs, tels que le bien-être, l'énergie et la vigilance. Des doses plus élevées (300 et 500 mg) produisent des effets subjectifs principalement dysphoriques.

Les effets renforçateurs, qui se réfèrent à l'auto-administration de caféine, ont été démontrés très clairement chez les animaux de laboratoire (par exemple, les babouins) et les humains. Griffiths a résumé les principales conclusions d'environ 20 études scientifiques sur le renforcement des effets de la caféine chez l'homme :

&bull La caféine peut fonctionner comme un renforçateur lorsqu'elle est administrée dans des capsules, du café ou des boissons gazeuses.

&bull L'éventail des conditions dans lesquelles la caféine agit comme renforçateur n'est pas aussi large qu'avec les stimulants psychomoteurs classiques tels que l'amphétamine ou la cocaïne.

&bull Le renforcement de la caféine est une fonction de dose en forme de U inversé.

&bull Chez les sujets normaux, il existe de grandes différences individuelles de sensibilité au renforcement par la caféine.

&bull L'évitement des symptômes de sevrage associés à l'abstinence joue un rôle central dans le renforcement chez les consommateurs réguliers. Néanmoins, une telle histoire n'est pas nécessaire pour démontrer le renforcement de la caféine.

En outre, il existe des preuves circonstancielles accablantes que la caféine a des effets renforçants : la consommation quotidienne régulière de doses pharmacologiquement actives est répandue, la caféine étant historiquement le médicament psychotrope le plus largement utilisé dans le monde, la consommation de caféine a été à long terme, relativement stable, et résistant à la suppression et

reconnaissance de problèmes importants avec les comportements et les relations interpersonnelles, et une réponse émotionnelle dysfonctionnelle. Disponible sur http://www.asam.org/for-thepublic/definition-of-addiction (consulté le 13 janvier 2014).

la consommation se fait dans des véhicules très différents et dans des contextes culturels et sociaux très variés.

La tolérance, qui fait référence à une réactivité réduite en raison de l'exposition au médicament, a été clairement démontrée chez les animaux de laboratoire et les humains. Des études sur des rats ont montré que les rats traités de manière chronique ne présentent aucune réponse à la caféine, par rapport aux rats non traités, qui présentent une réponse en forme de U inversé. Des études sur des rats n'ont également montré aucune tolérance croisée à l'amphétamine. Une tolérance complète se produit également chez l'homme à des doses élevées. Par exemple, Griffiths et ses collègues ont montré qu'un défi de 300 mg à des individus sans caféine maintenus sous placebo provoquait tension, anxiété et nervosité, par rapport à une absence totale d'effet chez les individus recevant une dose chronique de 900 mg par jour (Evans et Griffiths, 1992).

La dépendance physique, ou sevrage, fait référence à une perturbation limitée dans le temps de l'humeur ou du comportement après l'arrêt du traitement chronique. Le sevrage a été très bien démontré chez les animaux et les humains. Il a été démontré que l'activité chez les rats diminuait lorsqu'ils passaient de la caféine chronique à l'eau, le retour à l'activité normale s'étalant sur plusieurs jours. Des résultats similaires ont été observés chez l'homme. Griffiths et ses collègues ont démontré une augmentation des maux de tête et de la léthargie et une diminution de la capacité de concentration après le passage brusque de la caféine au placebo, les effets se résolvant en quelques jours à une semaine (Griffiths et al., 1990). Dans une autre étude dans laquelle les individus étaient aveugles à la manipulation (Silverman et al., 1992), environ 50 pour cent des personnes qui sont passées de la caféine au placebo ont signalé des maux de tête modérés ou sévères et environ 11 à 12 pour cent ont signalé une augmentation substantielle de la dépression et de la fatigue. . Les personnes passées de la caféine au placebo ont également démontré une diminution des performances de tapotement psychomoteur et une augmentation de l'utilisation de médicaments non autorisés, principalement pour les maux de tête. Selon Griffiths, dans les quelque 75 études expérimentales menées qui permettent ce type d'analyse, environ 50 pour cent des individus ont signalé des maux de tête (Juliano et Griffiths, 2004). Le mal de tête est donc un symptôme courant du sevrage, bien que le sevrage puisse également se produire sans mal de tête.

Les maux de tête sont l'un des nombreux groupes de symptômes de sevrage de la caféine reconnus par le DSM-5. D'autres sont la fatigue ou la somnolence humeur dysphorique humeur dépressive irritabilité difficulté à se concentrer et symptômes somatiques pseudo-grippaux (nausées, vomissements ou douleurs/raideurs musculaires). Dans la littérature, l'incidence d'une déficience cliniquement significative ou fonctionnelle (c'est-à-dire des personnes incapables de faire ce qu'elles font normalement) est en moyenne de 13 % dans les études expérimentales prospectives et de 9 % dans les études d'enquête rétrospectives (Juliano et Griffiths, 2004). À titre d'exemple, Griffiths a mentionné la gamme de déficiences fonctionnelles signalées dans une étude de défi en double aveugle contrôlée par placebo : le travail manqué et les vomissements ne pouvaient pas assumer leurs responsabilités professionnelles, avaient besoin d'un conjoint pour s'occuper des enfants et se couchaient tôt, commettaient de multiples erreurs coûteuses. au travail, quittaient le travail tôt et se couchaient tôt en criant après les enfants (Strain et al., 1994).

Diverses études ont montré que le sevrage de la caféine était ce que Griffiths a décrit comme un "phénomène paramétrique robuste". Même trois jours d'exposition chronique et une administration une fois par jour suffisent pour déclencher des signaux de sevrage. De plus, il a été démontré que la réadministration de caféine inverse les effets de l'abstinence de manière très rapide et dose-dépendante.

Tout aussi important, de l'avis de Griffiths, de nombreuses études ont démontré que l'évitement des symptômes de sevrage associés à l'abstinence joue un rôle central dans la consommation habituelle de caféine. Des études ont également démontré que le sevrage potentialise les effets renforçants de la caféine et que le sevrage joue un rôle important dans le développement des préférences pour les saveurs associées à la caféine (Juliano et Griffiths, 2004). Concernant ce dernier point, Griffiths a renvoyé les participants de l'atelier à certaines des données citées par Jennifer Temple lors de sa présentation.

Dépendance : Syndrome de dépendance aux substances DSM

Le DSM-5 ne reconnaît pas officiellement la dépendance à la caféine, ou le syndrome de dépendance, comme diagnostic, étant donné que trop peu d'études ont été réalisées pour proposer des critères de recherche. Pourtant, Griffiths a identifié huit études montrant que certaines personnes remplissent en fait les critères du DSM-4 ou du DSM-5 pour un diagnostic de dépendance à une substance appliqué à la caféine : Strain et al. (1994), Hughes et al. (1998), Bernstein et al. (2002), Jones

et Lejuez (2005), Svikis et al. (2005), Ciapparelli et al. (2010), Striley et al. (2011) et Juliano et al. (2012).

Par exemple, dans une étude portant sur des personnes suffisamment angoissées par leur consommation de caféine pour demander un traitement ambulatoire, Juliano et al. (2012) ont évalué ce qu'ils ont identifié comme les trois critères du DSM-5 les plus définitionnels de la toxicomanie. Les individus ont été recrutés dans la communauté en utilisant des publicités invitant à participer à un programme pour la dépendance à la caféine. Dans un effort pour être très conservateur et n'inclure que les cas graves de dépendance à la caféine pure, les personnes ayant d'autres dépendances actuelles aux drogues, à l'exception de la nicotine, ont été exclues. Le groupe comprenait 94 participants au total. Griffiths les a décrits comme un groupe d'adultes instruits de haut niveau. Leur âge moyen était de 41 ans, 55 % étaient des femmes et 86 % avaient fait des études collégiales ou postuniversitaires. La consommation moyenne de caféine était de 548 mg/jour, elle se situait donc au-dessus du 90e centile. Un psychologue clinicien a effectué les évaluations.

Parmi les 94 participants au total à Juliano et al. (2012), 89 pour cent ont signalé un désir persistant ou des efforts infructueux pour réduire ou contrôler la consommation de substances 96 pour cent ont signalé des symptômes de sevrage caractéristiques ou une utilisation pour soulager ou éviter les symptômes de sevrage, 43 pour cent ont signalé une déficience fonctionnelle (c. activités normales, comme être incapable de travailler ou dormir au travail) 87 pour cent ont déclaré une utilisation continue malgré des problèmes physiques ou psychologiques persistants ou récurrents. Concernant les rapports de problèmes physiques ou psychologiques, 83 pour cent ont signalé des problèmes physiques (par exemple, problèmes d'estomac, problèmes cardiovasculaires, complications de la grossesse, problèmes de sommeil, problèmes urinaires) 67 pour cent ont signalé des problèmes psychologiques (par exemple, anxiété, irritabilité, colère) et 43 pour cent ont signalé des problèmes psychologiques (par exemple, anxiété, irritabilité, colère) ont déclaré avoir reçu l'ordre d'un médecin ou d'un autre professionnel de la santé de modifier leur consommation de caféine en raison de diverses conditions médicales (p. ex., grossesse, maux de tête).

Conclusions concernant le sevrage et la dépendance à la caféine

De l'avis de Griffiths, en ce qui concerne le sevrage, de nombreuses études, environ 75 %, indiquent que l'arrêt de la consommation de caféine après une période de consommation quotidienne peut entraîner un syndrome de sevrage pénible impliquant une altération fonctionnelle. Cette conclusion est cohérente avec la reconnaissance par le comité du DSM-5 du sevrage de la caféine comme diagnostic. Cela correspond également à une enquête récente menée auprès de 500 professionnels de la toxicomanie&mdash

dont la plupart ont approuvé l'idée que le sevrage de la caféine peut avoir une importance clinique (Budney et al., 2013).

La dépendance à la caféine est un effet moins bien établi que le sevrage de la caféine, ce qui est cohérent avec la recommandation du comité DSM-5 selon laquelle le trouble de l'utilisation de la caféine doit être recommandé comme diagnostic pour une étude plus approfondie. Pourtant, Griffiths a souligné que la majorité des professionnels de la toxicomanie interrogés dans Budney et al. (2013) ont approuvé l'idée qu'un trouble lié à la consommation de caféine survient et que certaines personnes pourraient bénéficier d'une aide professionnelle pour arrêter de fumer. Griffiths a identifié huit études suggérant que certaines personnes deviennent cliniquement dépendantes de la caféine, c'est-à-dire qu'elles sont incapables d'arrêter de fumer, qu'elles continuent à en consommer malgré des problèmes médicaux et qu'elles sont suffisamment en détresse pour se faire soigner (Meredith et al., 2013).

Implications pour les jeunes en tant que population vulnérable

Plusieurs de ces constatations ont des implications potentielles pour les jeunes. Premièrement, en ce qui concerne la tolérance, a déclaré Griffiths, les personnes qui ne consomment pas régulièrement de caféine seront probablement beaucoup plus sensibles aux effets aigus de la caféine, y compris ses effets indésirables. Des études montrent que la tolérance se produit facilement, avec des doses plus faibles conduisant à une tolérance partielle et des doses plus élevées à une tolérance complète et insurmontable. Néanmoins, étant donné que la plupart des études caractérisant les effets indésirables de la caféine ont examiné ces effets chez les consommateurs habituels, elles sont peu pertinentes pour estimer le risque d'événements indésirables chez les non-utilisateurs.

Une autre implication pour les jeunes est que le renforcement, la tolérance et le sevrage de la caféine dépendent de la dose. Les personnes qui pèsent moins reçoivent une dose de caféine proportionnellement plus élevée pour une portion donnée, un garçon de 13 ans pesant environ 55 % autant qu'un homme de 50 ans.

La préférence gustative conditionnée a également des implications pour les jeunes en tant que population vulnérable. Il est bien connu que les consommateurs développent souvent de fortes préférences pour des types et des marques spécifiques de boissons contenant de la caféine. Le mécanisme probable derrière cela est que la caféine conditionne des préférences de saveur spécifiques, les préférences de saveur initiales évoluant probablement vers des préférences de marque habituelles, pouvant durer toute une vie. Griffiths a estimé que ces faits ne sont pas perdus pour ceux qui commercialisent des boissons énergisantes et peuvent inciter à la promotion de produits auprès de populations de plus en plus jeunes, tout comme les fabricants de tabac étaient accusés de le faire jusqu'à ce que ce marketing devienne plus strictement réglementé.

Enfin, Griffiths a noté, en ce qui concerne le sevrage et la toxicomanie, si une dépendance physique se développe, les jeunes sont moins susceptibles d'avoir les ressources financières, de transport ou autres pour assurer un approvisionnement ininterrompu en caféine. Lorsque leur schéma habituel de consommation est retardé ou perturbé, les personnes sensibles au sevrage subissent des conséquences émotionnelles, cognitives et comportementales négatives.

Présenté par Charles P. O&rsquoBrien, M.D., Ph.D., Université de Pennsylvanie, Philadelphie

Charles O&rsquoBrien a souligné que les troubles addictifs sont un domaine d'étude complexe en raison des variations individuelles, y compris le rôle de la génétique dans la réactivité aux médicaments. Il a suggéré qu'un facteur génétique peut expliquer pourquoi certaines personnes développent ce que l'on appelle maintenant un trouble de l'utilisation de la caféine (c'est-à-dire une dépendance à la caféine) et d'autres non.

Trouble lié à l'utilisation de substances : Différences entre le DSM-IV et le DSM-5

O&rsquoBrien a servi pendant 7 ans en tant que président du comité DSM-5 2, et il a expliqué quelques différences importantes entre le DSM-IV et le DSM-5. Premièrement, pour toutes les drogues, le DSM-IV faisait la distinction entre usage, abus et toxicomanie. En réexaminant 150 000 entretiens diagnostiques, le comité du DSM-5 s'est rendu compte que la sévérité de l'usage est un phénomène progressif, de l'usage progressif à l'addiction. Le comité DSM-5 a identifié 11 symptômes, avec un plus grand nombre de symptômes indiquant une plus grande sévérité : tolérance (non compté si prescrit par un médecin) sevrage (non compté si prescrit par un médecin) plus d'usage que prévu envie de la substance efforts infructueux pour réduire le temps excessif consacré aux activités d'acquisition abandonnées en raison de l'utilisation utilisation malgré les effets négatifs non-respect des obligations de rôle majeur utilisation récurrente dans des situations dangereuses et utilisation continue malgré des problèmes sociaux ou interpersonnels persistants. Généralement, présenter deux symptômes est considéré comme léger, jusqu'à

2 Comme l'a expliqué O&rsquoBrien, le DSM, la principale classification des maladies mentales, est utilisé dans le monde entier. Le DSM-5 a été publié en mai 2012 et est la version officielle actuelle.

à quatre est modéré, et plus de quatre est sévère. Tous les 11 symptômes, sauf un, ont été reconnus dans le DSM-IV. Le comité du DSM-5 a éliminé les problèmes de foie en tant que symptôme car cela n'était pas considéré comme utile, et ils ont ajouté l'envie de fumer. O&rsquoBrien a décrit la tolérance comme une "réaction normale", la caféine étant l'un des nombreux types de médicaments qui montrent une tolérance très rapide. D'autres sont des médicaments antihypertenseurs, des antidépresseurs, des anxiolytiques et des analgésiques opioïdes.

Le comité du DSM-5 n'a pas inclus la toxicomanie ou le trouble de l'utilisation de la caféine comme diagnostic. Mais ils l'ont inclus dans l'annexe pour stimuler la recherche. O&rsquoBrien a déclaré : "La plupart d'entre nous ne sont pas prêts à dire qu'il existe une dépendance à la caféine, mais il y a certainement un sevrage à la caféine". Mais pour le comité, c'était une question triviale. Les preuves sont abondantes que le sevrage de la caféine existe, allant de très léger à très sévère.

Une étude contrôlée en double aveugle sur le sevrage de la caféine

Impressionnés par les nombreuses études contrôlées par placebo qu'ils ont chacune menées au cours de leur carrière, avec des individus des groupes placebo signalant bon nombre des mêmes effets indésirables signalés par les individus des groupes de traitement, des maux de tête à la psychose, O&rsquoBrien et son collègue Peter Dews étaient curieux. sur les &ldquoreal effects&rdquo du sevrage de la caféine. À la connaissance d'O&rsquoBrien, l'étude qu'ils ont menée pour répondre à cette question, Dews et al. (1999), est la seule étude de ce type où, à aucun moment au cours de l'étude, les chercheurs n'ont dit aux participants qu'ils étudiaient le sevrage de la caféine. En commençant par une population d'environ 11 000 personnes, dont certaines consommaient quotidiennement des boissons contenant de la caféine, les chercheurs ont interrogé les participants sur les problèmes liés à l'arrêt de la caféine et ont randomisé les participants qui ont signalé un sevrage en trois groupes. Les trois groupes ont reçu à peu près la même dose quotidienne de 400 à 500 mg de caféine pendant 1 semaine à 10 jours. Après la période de stabilisation de 10 jours, un groupe a continué à recevoir la même dose, le deuxième groupe a subi un sevrage brutal et le troisième groupe a reçu une réduction progressive de la dose. Ensuite, les chercheurs ont posé aux participants une série de questions sur leur énergie, leur vigilance, leurs loisirs et d'autres symptômes. Pour distraire les participants, les chercheurs ont également posé des questions sur l'odeur, l'apparence et le goût du café (c'est-à-dire que ces questions étaient considérées comme une source de distraction car les chercheurs ne s'intéressaient qu'au sevrage). Les

Le résultat final était que les individus qui continuaient à recevoir la même dose ne présentaient aucun symptôme de sevrage. Les femmes du groupe à réduction soudaine présentaient des symptômes. Selon O&rsquoBrien, le sevrage n'est peut-être pas aussi courant que le suggèrent les études contrôlées par placebo.

Présenté par Amelia Arria, Ph.D., Université du Maryland, College Park

Lors d'une audience publique de la FDA sur les aliments fonctionnels le 5 décembre 2006, Amelia Arria et ses collègues ont soumis des remarques sur l'association entre la consommation de boissons énergisantes hautement caféinées et les comportements à risque.Lors de cet atelier de l'IOM, Arria a discuté des preuves supplémentaires qui se sont accumulées depuis lors et qui ont suscité des inquiétudes parmi les professionnels de la santé publique du monde entier quant à la contribution possible de la consommation de boissons énergisantes aux comportements à risque qui ont finalement un impact sur la santé et la sécurité des adolescents et des jeunes adultes. . Plus précisément, elle a présenté de nouvelles recherches dans le domaine des neurosciences du développement qui ont mis en lumière les changements complexes qui se produisent dans le cerveau pendant l'adolescence. Elle a également partagé des preuves de sa propre recherche prospective montrant que des niveaux élevés de caféine dans les nouvelles façons dont la caféine est consommée et dans les nouveaux produits maintenant disponibles pourraient exacerber le comportement à risque pour la santé des adolescents.

Influences neurodéveloppementales sur les comportements à risque pendant l'adolescence

Les scientifiques ont beaucoup appris au cours des 20 dernières années, en particulier au cours des 10 dernières années, sur le cerveau humain et sur la façon dont le cerveau subit des changements très complexes et fonctionnels au cours de l'adolescence et au début de la vingtaine (Kuhn, 2006 Crews et al., 2007 Steinberg, 2008 Johnson et al., 2009 White, 2009 Casey et Jones, 2010 Gladwin et al., 2011 Pharo et al., 2011 Sturman et Mogghaddam, 2011 Spear, 2013). Ces changements expliquent en partie pourquoi les adolescents sont plus susceptibles

que les personnes plus âgées à adopter un comportement à risque et peut-être moins susceptibles de reconnaître pleinement les conséquences d'un tel comportement. De plus, les adolescents semblent être plus sensibles aux propriétés gratifiantes des substances. Les preuves aident également à expliquer la conclusion solide établie de longue date selon laquelle la consommation précoce de substances augmente le risque de dépendance à l'âge adulte. En bref, a expliqué Arria, il existe une vulnérabilité inhérente du cerveau en développement aux substances psychoactives.

Boissons énergisantes : exacerbation potentielle des comportements à risque pour la santé

Plusieurs études naturalistes et une étude expérimentale ont clairement démontré que les utilisateurs de boissons énergisantes sont plus susceptibles d'adopter des comportements à risque (Miller, 2008 Arria et al., 2010, 2011 Stasio et al., 2011 Velaquez et al., 2012 Peacock et al. ., 2013 Woolsey et al., 2013). De nombreuses formes de comportements à risque ont été étudiées, notamment la consommation de drogues, la prise de risques sexuels, la consommation d'alcool et le mélange de boissons énergisantes et d'alcool. Arria considère également les études sur l'anxiété et la qualité du sommeil comme des facteurs importants à prendre en compte lors de l'évaluation du comportement des adolescents, même s'ils ne sont pas nécessairement considérés comme des comportements à risque. La seule étude expérimentale, Peacock et al. (2013), consistait à mesurer le comportement à risque en laboratoire à l'aide d'une mesure analogique appelée BART (Balloon Analogue Risk Task).

Arria a noté que la fréquence de consommation de boissons énergisantes parmi les études qu'elle a pu localiser et spécifiquement axées sur les comportements à risque étaient des études sur des étudiants universitaires et que les estimations de la prévalence de la consommation de boissons énergisantes dans ce groupe d'âge sont beaucoup plus élevées qu'on ne le pensait. plus tôt au cours de la discussion de l'atelier. Des études récentes montrent des estimations de prévalence allant jusqu'à 83 pour cent au cours de la dernière année et 57 pour cent au cours de la semaine dernière (c'est-à-dire l'année ou la semaine précédant la collecte des données). Les données de son équipe de recherche ont montré une augmentation annuelle de 65% de la prévalence de l'utilisation entre la deuxième et la troisième année d'université. Elle a suggéré que les mesures instantanées de la fréquence sur 2 ou 7 jours ne peuvent pas saisir l'utilisation de l'année ou du mois précédent et a identifié le manque de méthodes d'évaluation valides pour la consommation de boissons énergisantes comme une lacune importante dans les données.

Selon Arria, contrairement à une remarque d'un atelier précédent selon laquelle il n'existe pas de données prospectives sur la relation entre la consommation de boissons énergisantes et la consommation ultérieure d'autres drogues, elle et ses collègues ont en fait collecté des données prospectives sur une cohorte de plus de 1 200 étudiants, avec un taux de réponse de 81 %. L'étude est maintenant dans sa 10e année. Là-

les chercheurs ont examiné la relation entre différents types de substances et l'augmentation subséquente de l'utilisation d'autres substances au fil du temps. Pour autant qu'elle sache, les données représentent les seules données épidémiologiques prospectives sur la consommation de boissons énergisantes au fil du temps dans un large échantillon de jeunes adultes. Plus précisément, guidés par des recherches antérieures suggérant que la consommation de caféine pourrait exacerber la vulnérabilité sous-jacente à la consommation d'autres substances, les chercheurs ont demandé si la consommation de boissons énergisantes au cours de la deuxième année d'université prédisait un incident ou une nouvelle utilisation d'autres drogues au cours de l'année suivante.

Après ajustement pour le sexe, la démographie, le statut socio-économique, la recherche de sensations (c'est-à-dire, selon Arria, une variable qui mesure la recherche de nouveauté) et d'autres types de consommation de caféine, les chercheurs ont constaté que, oui, la consommation de boissons énergisantes au cours de la deuxième année des collèges (23 pour cent de l'échantillon) ont prédit la fréquence de l'usage du tabac et des incidents (nouveaux) usages non médicaux de stimulants sur ordonnance et d'analgésiques sur ordonnance au cours de la troisième année (Arria et al., 2010). L'odds ratio ajusté pour les stimulants était de 2,5 (p < 0,001), avec 8,2 % des consommateurs de boissons non énergisantes et 18,8 % des consommateurs de boissons énergisantes commençant à consommer des stimulants sur ordonnance l'année suivante (voir Figure 6-2). L'odds ratio ajusté pour les analgésiques était de 1,5 (p <0,05).

Implications de cette nouvelle preuve

De l'avis d'Arria, de nouvelles preuves issues des neurosciences du développement soulignent la vulnérabilité inhérente du cerveau en développement aux substances psychoactives. En outre, la balance des preuves dans la littérature scientifique soutient l'argument selon lequel les niveaux de caféine dans les produits d'aujourd'hui, dans la façon dont ces produits sont consommés, sont associés à des comportements à risque accrus. L'ajout de caféine aux boissons énergisantes aux niveaux présents dans la plupart des produits n'a pas non plus été démontré comme étant sans danger en ce qui concerne les comportements à risque chez les adolescents et les jeunes adultes. Jusqu'à ce que des preuves démontrant l'innocuité aient été présentées, des actions visant à modifier la réglementation en vigueur sur ces produits sont justifiées afin de protéger et de promouvoir la santé du public en général et la santé des adolescents en particulier.

Présenté par Andrew P. Smith, Ph.D., Université de Cardiff, Royaume-Uni

Pendant les "guerres de la caféine" des années 1990, alors que les experts débattaient des effets sur la santé de l'exposition à la caféine, selon Andrew Smith, ils reconnaissaient également qu'il y avait certains domaines, tels que la psychologie cognitive, où l'on pouvait réellement démontrer les avantages de l'exposition à la caféine. Un résultat typique était que les scores de temps de réaction mesurés 60 minutes après l'ingestion de caféine s'amélioraient lorsqu'ils étaient testés dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo, le groupe caféiné montrant des temps de réaction plus rapides que le groupe non caféiné (voir Figure 6-3). Un autre résultat bien établi était que le nombre de cibles détectées dans une tâche d'attention soutenue augmentait avec l'augmentation de la dose de caféine (voir la figure 6-3).

L'un des domaines où les bienfaits de la caféine ont été le plus facilement démontrés est celui des situations de faible vigilance, par exemple lorsque les gens travaillent la nuit. Le temps de réaction chez les personnes travaillant la nuit ralentit considérablement au cours d'une nuit, la caféine améliorant le temps de réaction et la différence de temps de réaction entre les conditions caféinées et décaféinées devenant plus grande au cours d'une nuit. D'autres situations de faible vigilance où la caféine peut être bénéfique incluent après le déjeuner, lorsque les gens sont malades avec des maladies mineures telles que le rhume et lorsque les gens sont fatigués en raison d'un travail prolongé.

Ces découvertes et d'autres ont conduit l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) en 2011 à conclure qu'une « relation de cause à effet a été établie entre la consommation de caféine et une attention accrue », a déclaré Smith. L'EFSA a en outre établi que pour porter l'allégation, un produit doit contenir 75 mg de caféine. Selon Smith, la décision de l'EFSA n'était applicable qu'aux adultes. Il y avait des inquiétudes au sujet des enfants consommant ces doses.

Un autre domaine où la caféine s'est avérée particulièrement bénéfique est la suppression des effets de la privation de sommeil. En 2005, l'Académie américaine de médecine du sommeil a examiné les preuves et a conclu que 14 des 15 études montraient une augmentation de l'éveil suite à l'ingestion de caféine par des volontaires privés de sommeil.

En somme, selon Smith, il existe des effets bénéfiques très bien établis de la caféine. Il existe également des mécanismes très plausibles pour expliquer les effets bénéfiques de la caféine. Smith en a mentionné deux.

FIGURE 6-3 Résultats typiques rapportés dans les années 1990. Temps de réaction en fonction de l'exposition à la caféine (en haut) et nombre de cibles détectées dans une tâche d'attention soutenue en fonction de la dose de caféine (en bas).
SOURCES : Smith et al., 1993 Brice et Smith, 2001.

Tout d'abord, lui et ses collègues ont montré que les effets de la caféine dans des situations de faible vigilance reflètent des changements dans la noradrénaline centrale. Smith a reconnu la discussion de l'atelier précédent sur les effets de la caféine sur la dopamine (voir le résumé de Ferré au début de ce chapitre), mais il a noté qu'en termes de changements dans la cognition et la vigilance, d'autres neurotransmetteurs, tels que la noradrénaline, sont également très importants. . Des études typiques de l'effet de la caféine sur la noradrénaline reposent sur le médicament clonidine, qui réduit le renouvellement de la noradrénaline et crée un état très similaire à la privation de sommeil. Il n'est pas surprenant, a observé Smith, que lorsque les gens reçoivent de la clonidine, ils réagissent plus lentement que ceux qui ont reçu un placebo. Cependant, lorsque la clonidine est combinée avec de la caféine, la caféine restaure la fonction à un niveau qui n'est pas significativement différent de celui du groupe témoin.

Les changements cholinergiques sont un autre mécanisme plausible pour expliquer les effets bénéfiques de la caféine, un mécanisme qui ne dépend pas d'une faible vigilance. Selon Smith, il a été démontré que la caféine améliore la vitesse de codage de nouvelles informations via des changements cholinergiques, le temps de réaction aux nouveaux stimuli diminuant à mesure que la dose de caféine augmente.

Les implications pratiques

Selon Smith, l'étude qui démontre sans doute le plus clairement les implications pratiques de toutes ces diverses découvertes sur les effets bénéfiques de l'exposition à la caféine est l'étude de Lieberman et al. (2002) sur la caféine et les opérations militaires soutenues. Les chercheurs ont examiné les effets de la caféine dans les Navy Seals des États-Unis au cours de ce qu'on appelle la "semaine de l'enfer", une semaine d'entraînement très fatigante et stressante au cours de laquelle les phoques effectuent un travail excessif avec peu de sommeil. Les chercheurs ont découvert qu'une dose de 200 mg de caféine améliorait la vigilance, l'apprentissage, la mémoire et l'humeur et ont conclu que l'administration de caféine peut offrir un avantage significatif lorsque les performances cognitives sont essentielles et doivent être maintenues lors d'une exposition à un stress sévère.

Smith lui-même a examiné l'impact de la caféine sur la performance au travail dans la vie réelle de deux manières. Le premier était ce que Smith a décrit comme une technique « d'effet après le travail », qui consiste à obtenir des mesures à la fois subjectives et objectives avant et après le travail et à utiliser la différence entre les mesures avant et après le travail comme indicateur de performance pendant la période de travail. Ainsi, quelqu'un qui a eu une journée de travail très fatigante aurait des séquelles beaucoup plus importantes de cette journée par rapport à

quelqu'un qui a eu une journée de travail relativement légère. Smith (2005) a mesuré la vigilance signalée et le temps de réaction simple chez 110 travailleurs avant et après le travail et a constaté que les travailleurs qui avaient consommé de la caféine pendant la journée étaient plus alertes et avaient des temps de réaction plus rapides.

Étant donné que les mesures des séquelles ne sont que des mesures indirectes de la performance au travail, Smith a également mené des recherches épidémiologiques sur les associations entre la consommation de caféine et les accidents ou les erreurs au travail. Plus précisément, Smith (2005) a échantillonné plus de 2 500 travailleurs qui occupaient des emplois où le risque d'accident était élevé et a constaté qu'une consommation plus élevée de caféine était associée à la moitié du risque de défaillances cognitives fréquentes et d'accidents. (Les défaillances cognitives sont des erreurs humaines impliquant des problèmes de mémoire et d'attention.)

Bien que ces résultats disent que Smith a dit que c'était une « histoire plutôt sympathique », il a reconnu qu'il existe un autre point de vue : que la caféine n'a pas d'effets positifs, qu'elle supprime plutôt les effets négatifs du sevrage de la caféine. Il a fait référence aux discussions d'ateliers antérieurs sur les effets négatifs du sevrage de la caféine, y compris les maux de tête, les changements d'humeur et les performances altérées (voir les résumés des présentations de Roland Griffiths et Charles O'Brien's plus haut dans ce chapitre). De l'avis de Smith, ce point de vue alternatif est peu probable pour trois raisons. Premièrement, les mêmes effets (bénéfiques) peuvent être observés chez les animaux et chez les non-consommateurs qui, par définition, ne peuvent pas se retirer. Deuxièmement, les effets sont observés même avec des doses répétées. Si l'explication du retrait était correcte, alors on observerait des effets après la première dose mais pas après des doses répétées. Troisièmement, les effets sont observés après un "wash-out", c'est-à-dire 1 semaine à 10 jours après le sevrage lorsque les effets négatifs du sevrage ne sont plus présents. Encore une fois, si l'explication du retrait était correcte, on ne devrait pas voir les effets une fois le retrait terminé.

De plus, a déclaré Smith, des effets sont observés entre différents types de personnalité (par exemple, les introvertis contre les extravertis) même avec le même niveau de retrait. Encore une fois, l'inversion du retrait est une explication improbable de ces différences. Les différences sont plus probablement causées par des effets d'excitation. De plus, les effets cardiovasculaires aigus de la caféine et les effets de la caféine sur le sommeil sont généralement expliqués en termes d'effets stimulants. Il n'est pas clair pourquoi un autre mécanisme, c'est-à-dire l'inversion du retrait, est nécessaire pour expliquer de tels effets.

Conclusions sur la caféine et la performance

En conclusion, Smith a réitéré que les niveaux de caféine consommés par la plupart des gens ont des effets largement bénéfiques sur la vigilance, l'attention et d'autres comportements similaires. Il a toutefois souligné qu'une consommation excessive peut entraîner des problèmes, en particulier chez les personnes sensibles. Pour Smith, ici &ldquosensible&rdquo signifie un enfant. Dans une étude pilote sur l'alimentation, le comportement et les résultats obtenus auprès de 200 élèves du secondaire, les chercheurs ont trouvé plusieurs associations entre l'alimentation et la détention (communication personnelle, Nicholas Milward, Pool Academy, janvier 2012). Par exemple, les étudiants qui consommaient des boissons énergisantes étaient 60 pour cent plus susceptibles d'être retenus.

Sur la base des résultats de cette étude pilote, Smith et ses collègues ont mené une étude longitudinale portant sur 2 000 élèves. Ils ont mené deux enquêtes alimentaires, l'une au début et l'autre à la fin de l'année scolaire, et ont collecté deux séries de mesures des résultats et du comportement. Les chercheurs analysent actuellement des données transversales. 3 Jusqu'à présent, ils ont montré que ceux qui consommaient souvent des boissons énergisantes étaient plus susceptibles d'avoir une faible assiduité, de recevoir une sanction et de recevoir des notes plus faibles. Ces résultats sont vrais même en contrôlant les facteurs de confusion possibles, tels que le statut socio-économique et les besoins éducatifs spéciaux.

Smith a reconnu que lui et ses collègues sont incapables de déduire un lien de causalité. Les données longitudinales et les données sur la dose et la réponse fourniront une vision plus claire, tout comme les résultats d'une étude d'intervention planifiée visant à mesurer les effets de la réduction de la consommation de boissons énergisantes. Jusqu'à ce que cette clarté soit atteinte, il existe deux mécanismes plausibles. Soit les boissons énergisantes sont à l'origine des problèmes que lui et ses collègues observent chez les écoliers, soit la consommation de boissons énergisantes peut elle-même être un résultat, un autre facteur entraînant à la fois la consommation de boissons énergisantes et des résultats, une assiduité et un comportement médiocres. Il s'agit d'une distinction critique, a observé Smith, et à laquelle ils espèrent avoir une première réponse bientôt.

Cette section fournit un résumé des discussions des panélistes qui ont eu lieu après les séances résumées dans ce chapitre. La plupart des questions

3 Smith, A.P. 2012&ndash2014. Effets des boissons énergisantes et de la malbouffe sur les écoliers. Projet financé par la Fondation Waterloo.

Les questions posées aux panélistes tournaient autour des données qu'ils avaient présentées, y compris la façon dont ces données sont interprétées et les lacunes dans les données.

Mécanisme de l'effet de la caféine sur le système nerveux central

Il y a eu des discussions sur les résultats contradictoires de la littérature scientifique sur l'endroit exact où la dopamine est libérée après une exposition à la caféine. Ferré a expliqué que, comme il l'a mentionné lors de son discours, la caféine est un faible «libérateur de dopamine» (bien que davantage de recherches doivent être effectuées sur les propriétés de libération de dopamine de la paraxanthine). Néanmoins, lui et son équipe de recherche ont découvert que la caféine induit en fait la libération de dopamine dans une partie spécifique de l'enveloppe du noyau accumbens et que d'autres données suggérant qu'elle se produit non pas dans le noyau accumbens mais dans le cortex pourraient être le résultat d'une contamination par la coquille des accumbens. Il a renvoyé les participants à l'atelier à une revue que lui et son équipe ont rédigée pour expliquer la différence (Ferré, 2008). Le message à retenir, selon Ferré, est que la caféine n'est pas un très bon libérateur de dopamine par rapport à la cocaïne ou aux amphétamines, car le mécanisme principal est postsynaptique et résulte d'interactions adénosine-récepteur dopamine.

Lorsqu'on lui a demandé comment concilier le fait que le mécanisme d'action de la caféine (qui agit sur les récepteurs de l'adénosine) est très différent du mécanisme d'action de la cocaïne (qui agit sur les récepteurs de la dopamine), Ferré a répondu que les effets sont similaires car ils agissent en les mêmes aires cérébrales, c'est-à-dire dans le striatum, et que la différence est plus quantitative que qualitative.

La plupart des discussions de groupe qui ont suivi la présentation d'Arria&rsquos ont tourné autour de l'interprétation des preuves présentées et des lacunes dans les données.

Études transversales ou prospectives pour évaluer les effets à long terme de l'exposition chez les enfants

Une question a été posée sur le rôle des modèles transversaux par rapport aux modèles prospectifs dans l'évaluation des effets à long terme de l'exposition à la caféine chez les enfants et les adolescents. Temple a fait remarquer que les données transversales sont confondues à bien des égards et qu'il existe un fort besoin d'études prospectives à long terme.

Effets cardiovasculaires de l'exposition à la caféine chez les enfants et les adolescents : différences entre les sexes

On a demandé à Temple si l'une de ses recherches portait sur la surveillance par électrocardiogramme d'enfants et d'adolescents. Temple a expliqué que son équipe n'était pas configurée pour le faire et a convenu que ce serait intéressant. Son équipe n'a mesuré que la fréquence cardiaque et la pression artérielle. À cet égard, John Higgins a exprimé son intrigue devant les résultats de la pression artérielle décrits par Temple, en particulier la différence de sexe constatée après la puberté et la plus grande réactivité observée chez les hommes postpubères par rapport aux femmes postpubères à certains des effets de la caféine.Il a noté que cinq des six décès signalés comme étant associés aux boissons énergisantes contenant de la caféine concernaient des hommes âgés de 12 à 19 ans. Temple a suggéré que la différence pourrait être liée aux hormones stéroïdes circulantes. Selon Temple, il est bien connu que les hormones stéroïdes affectent le métabolisme de la caféine. Elle et son équipe essaient de comprendre comment tester cette hypothèse autrement qu'en mesurant les niveaux d'hormones salivaires. D'autres données (qu'elle n'a pas présentées) ont montré que les effets sur la pression artérielle chez les femmes sont plus faibles lorsque les taux d'estradiol salivaire sont plus élevés. Temple a réitéré qu'elle et son équipe de recherche ont trouvé une plus grande réactivité à la caféine chez les hommes post-pubères & ldquo à tous les niveaux, c'est-à-dire non seulement avec des effets cardiovasculaires, mais aussi avec des effets renforçants et subjectifs.

Études en aveugle sur le sevrage de la caféine

Griffiths a identifié Silverman et al. (1992) comme une autre étude sur le sevrage de la caféine qui n'a pas informé les participants que la caféine était testée. D'autres études sur le sevrage ont également aveuglé les participants (voir Juliano et Griffiths, 2004). Dans Silverman et al. (1992), les participants ont été informés uniquement qu'ils participaient à une étude sur les substances alimentaires. Ils ont reçu des informations erronées sur les coquillages, NutraSweet, etc., pour les distraire. De plus, Juliano et Griffiths (2004) ont estimé une incidence de 13 % de déficience fonctionnelle significative, contre 2,6 % pour Dews et al. (1999). Même 2,6 pour cent n'est pas anodin dans une population dans laquelle la caféine est consommée par 85 pour cent de la population, selon Griffiths&rsquos.

L'association entre la consommation de caféine et la consommation d'autres substances chez les adolescents et les jeunes adultes

Selon un membre de l'auditoire, l'un des moteurs de la consommation de caféine et de l'utilisation non médicale de médicaments sur ordonnance est la disponibilité des ressources nécessaires pour acquérir ces substances. Le membre de l'auditoire a demandé à Arria si elle et ses collègues avaient examiné le pouvoir d'achat des participants à l'étude dans l'étude Arria et al. (2010) et si les personnes ayant la possibilité d'acheter des boissons contenant de la caféine étaient, par coïncidence, les mêmes personnes ayant la capacité d'acheter des médicaments sur ordonnance. Arria a expliqué qu'elle et son équipe ont étudié la disponibilité et l'accès à l'utilisation non médicale de stimulants sur ordonnance et ont constaté que, dans l'ensemble, les étudiants les obtiennent gratuitement auprès d'amis, de parents et de connaissances. Les substances sont largement accessibles. Parce que tous les participants à l'étude d'Arria et al. (2010) viennent du même campus, elle pense qu'il est peu probable que certains étudiants aient un meilleur accès que d'autres.

Arria a également été interrogée sur le modèle d'utilisation parmi les étudiants qu'elle et ses collègues ont suivis. Par exemple, consommaient-ils de plus grandes doses de boissons énergisantes au fil du temps afin d'obtenir le même buzz ? Remplaçaient-ils plus tard les boissons énergisantes par des analgésiques ou d'autres substances parce qu'ils n'avaient plus le même buzz avec les boissons énergisantes ? Utilisaient-ils les deux simultanément ? Arria a trouvé une suggestion intéressante selon laquelle la consommation pourrait être liée à la probabilité d'essayer quelque chose avec une plus grande puissance. Arria a référé les participants à l'atelier à une étude récente, Woolsey et al. (2013), où les chercheurs ont trouvé un grand chevauchement entre la substitution de boissons énergisantes et l'utilisation de stimulants non médicaux sur ordonnance pour les études. En outre, les chercheurs ont rapporté que chaque personne ayant un médicament prescrit pour le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) utilisait des boissons énergisantes, une découverte qui suggérait à Arria que quelqu'un devrait probablement étudier l'interaction entre les boissons énergisantes et l'utilisation médicale de stimulants sur ordonnance.

Un autre membre de l'auditoire a observé que de nombreuses personnes atteintes de TDAH se soignent elles-mêmes avec de la caféine. Il a demandé à Arria si les individus de son étude pourraient remplacer les stimulants par la caféine, pas nécessairement parce qu'ils cherchaient quelque chose de plus puissant, mais comme un moyen de s'auto-médicamenter. Elle a expliqué que son étude a collecté des données sur les motivations de la consommation de boissons énergisantes et n'a pas encore analysé les données.

On a également demandé à Arria si les résultats étaient différents entre les participants féminins et masculins. Elle a expliqué qu'elle et son équipe de recherche con-

recherché pour le genre dans Arria et al. (2010). Elle a noté qu'elle avait observé une différence dans la consommation de boissons énergisantes, avec une proportion plus élevée de filles buvant du café et une proportion plus élevée de garçons buvant des boissons énergisantes.

Elle a également été interrogée sur la nature de l'enquête. Elle n'a pas envoyé le sondage aux étudiants. Son équipe de recherche a plutôt mené des entretiens en face à face. Elle a également précisé que d'autres études ont examiné une variété de comportements à risque mais que, pour gagner du temps, elle a choisi de concentrer sa présentation sur l'utilisation ultérieure d'une drogue illicite comme comportement d'intérêt. Lorsqu'on lui a demandé si elle suggérait que les boissons énergisantes étaient à l'origine d'un comportement à risque, elle a répondu qu'il faudra une accumulation de preuves pour en déduire la causalité. Arria et al. (2010) a été la première de ce qu'elle espère être une série d'enquêtes prospectives sur la contribution des boissons énergisantes à la future consommation de drogues illicites. À son avis, à ce stade, plutôt que sur la causalité, l'accent devrait être mis sur la sécurité. Elle a déclaré : « Je pense que le fardeau de la preuve quant à la nécessité ou non d'appliquer des réglementations est vraiment [sur] une démonstration de sécurité plutôt que sur une démonstration de causalité. » Lorsque le même membre de l'auditoire l'a poussée davantage à savoir s'il y avait eu une démonstration. de causalité entre les boissons énergisantes et les comportements à risque, elle a répondu qu'il existe des données très convaincantes et cohérentes entre les études pour démontrer une association contributive, mais a convenu que davantage de données sont nécessaires pour démontrer la causalité. Lorsqu'on lui a demandé quelle était sa théorie, elle s'est référée à ses commentaires antérieurs sur le développement neural du cerveau des adolescents.

Suppression du retrait

Après la présentation de Smith&rsquos, Roland Griffiths a commenté la suppression du sevrage et le fait que certains experts attribuent tous les effets bénéfiques observés à la suppression du sevrage de la caféine. &ldquoCela semble radical,&rdquo Griffiths a déclaré. En même temps, il ne pensait pas que l'hypothèse de la suppression du retrait devait être si facilement écartée. La bonne méthodologie pour y remédier serait une conception équilibrée impliquant une administration chronique de caféine par rapport à une administration chronique de placebo (par exemple, Sigmon et al., 2009). Smith a convenu que l'hypothèse ne devrait pas être écartée et qu'il y a certainement des individus pour lesquels le retrait est un problème important. En même temps, il ne pense pas que ce soit une explication omniprésente. Il a convenu que davantage de recherches dans le sens de ce que Griffiths a suggéré est nécessaire et a observé que le retrait est probablement plus important avec les changements d'humeur qu'avec les changements de performance.

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Conclusion

L'examen et l'analyse des données examinant la relation entre la caféine et l'amélioration des performances confirment ce que l'on savait depuis les années 1890, 5 c'est-à-dire que la caféine, même à petites doses, se traduit par des avantages en termes de performances dans toute une gamme d'activités sportives. Il semble que ces bienfaits soient également conférés par les boissons énergisantes contenant de la caféine. Alors que la caféine améliore les performances, un effet indésirable possible sur la tolérance au glucose du corps entier a également été démontré, la caféine altérant la tolérance au glucose d'environ 30 %. À l'heure actuelle, les conséquences à long terme de la résistance à l'insuline induite par la caféine ne sont pas connues et justifient une étude plus approfondie. Les deux effets semblent être médiés, au moins en partie, par le muscle squelettique. Malgré un volume important de littérature sur le sujet, la compréhension actuelle des mécanismes exacts par lesquels la caféine améliore les performances et provoque une résistance à l'insuline dans le muscle squelettique est incomplètement comprise.

Les auteurs remercient Virginia L. Johnsen pour son aide dans l'édition du document ainsi que le soutien technique exceptionnel de Premila Sathasivam, dont l'expertise a rendu possible de nombreuses études des auteurs. En outre, la compréhension des auteurs de ce domaine est due à de nombreux excellents anciens étudiants diplômés du Dr Terry Graham, y compris les Drs. D. Battram, M. van Soeren, F S.L. Thong, M. Beaudoin, L. Robinson, L. Greer et des collaborations stimulantes avec les Drs. E. Richter, R. Ross, R. Hudson, L. Spriet et D. Wasserman.


Fond

Les principales fonctions des gonades femelles comprennent la production de gamètes, d'ovocytes et d'hormones sexuelles qui contrôlent le développement des caractères sexuels secondaires féminins et favorisent la grossesse. En physiologie, ces fonctions s'exercent de manière cyclique entre la puberté et la ménopause, et sont régulées par des facteurs endocriniens et paracrines qui interagissent avec plusieurs types cellulaires situés dans les ovaires [1]. Ainsi, outre d'autres résultats pathologiques, une régulation dysfonctionnelle ou altérée de ces mécanismes peut entraîner directement ou indirectement l'infertilité.

Selon l'American Society of Reproductive Medicine Practice Committee [2], l'infertilité est une maladie généralement définie comme échec de conception après douze mois ou plus de tentatives de fécondation naturelle et est un problème croissant dans notre société aujourd'hui. L'estimation mondiale de l'OMS suggère que cette pathologie affecte actuellement jusqu'à 50 à 80 millions de femmes, avec une incidence variable qui, dans plusieurs cas, peut atteindre environ 50 % de toutes les femmes [3].

Un certain nombre de facteurs semblent concourir à provoquer l'infertilité chez les femmes, notamment la dysfonction ovulatoire, les facteurs tubaires, cervicaux et/ou utérins, ainsi que l'endométriose bien que 20 à 30 % des cas restent inexpliqués [4]. Récemment, les effets du mode de vie sur la santé reproductive des femmes ont reçu une grande attention, ainsi que l'indice de masse corporelle (IMC), les aliments et les nutriments, le sport et l'activité physique, les emplois stressants et d'autres conditions, sont actuellement largement revendiqués comme ayant un impact négatif sur la fertilité féminine [5].

Ici, nous examinons de manière critique l'influence potentielle de l'état métabolique altéré sur la santé reproductive des femmes, en nous concentrant sur les effets de l'obésité sur la fertilité et la gestion de l'infertilité chez les femmes obèses et en surpoids.

Physiopathologie de l'infertilité féminine

Un certain nombre de conditions différentielles concourent à affecter la fertilité de la femme. Plusieurs d'entre eux sont strictement liés à la physiopathologie des organes reproducteurs tandis que d'autres dépendent principalement d'aspects professionnels incluant les facteurs liés au mode de vie comme la nutrition hypercalorique entraînant généralement des troubles métaboliques et une augmentation du poids corporel favorisant l'obésité.

Ci-dessous sont énumérées les principales causes d'infertilité appartenant à ces deux conditions pathogènes comme détaillé ci-après.

Dysfonctionnement des organes reproducteurs

Fonction ovarienne dérégulée – L'ovulation étant le résultat d'un équilibre et d'une interaction complexes d'hormones, toute altération de ces mécanismes peut influencer sa physiologie. La cause la plus fréquente d'échec de l'ovulation est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) [6]. Cette condition est liée à l'arrêt de la maturation folliculaire entraînant la formation de petits follicules, une ovulation défectueuse et une dysménorrhée. D'autres causes incluent des dysfonctionnements de l'hypothalamus ou de l'hypophyse conduisant à la production d'ovules immatures, ou le résultat d'une chirurgie invasive pour les kystes ovariens répétés ainsi que des troubles ovulatoires dépendant de pathologies extra-ovariennes comprenant soit l'hypothyroïdie, soit l'hyperthyroïdie.

Infections tubaires Les facteurs responsables de la maladie tubaire sont différents et dérivent des dommages post-infection, de l'obstruction, de l'adhérence pelvienne même après la chirurgie, et probablement d'autres facteurs non définis. Dans ce concours, la maladie inflammatoire pelvienne est un événement étiologique majeur des troubles anatomiques et fonctionnels des trompes et est majoritairement associée à des infections par Chlamydia trachomatis et Neisseria gonorrhée ce qui peut conduire à terme à une infertilité tubaire [7].

Endométriose – C'est une maladie chronique caractérisée par la croissance du tissu endométrial dans des zones autres que la cavité utérine, le plus souvent dans la cavité pelvienne, y compris les ovaires. Des lésions tubaires peuvent survenir à la suite de l'inflammation chronique associée au tissu endométrioïde en croissance et environ 20 à 30% des femmes atteintes d'endométriose souffrent d'hypofertilité [8].

Facteur cervical Le col de l'utérus joue un rôle important dans l'activité de reproduction. Il fournit le passage pour les spermatozoïdes, leur permettant d'accéder à la cavité utérine et finalement dans les trompes de Fallope. La capacité des spermatozoïdes à accéder aux voies supérieures est influencée par la glaire cervicale dans le canal cervical. Par conséquent, toutes les conditions modifiant le film muqueux du col de l'utérus peuvent concourir à empêcher la progression des spermatozoïdes vers les trompes.

Facteurs utérins Un dysfonctionnement dans l'utérus, tel qu'un défaut des molécules d'adhésion, des polypes, des fibromes sous-muqueux, des tumeurs asymptomatiques, des fausses couches récurrentes ainsi que d'autres pathologies et infections de l'endomètre, peut affecter considérablement la greffe de blastocyste. L'exploration de la cavité utérine par hystéroscopie est donc obligatoire en présence de saignement inexpliqué.

Causes inconnues de l'infertilité En plus des principales pathologies de la reproduction décrites, d'autres causes, notamment des altérations hormonales, des défauts constitutifs de facteurs inflammatoires solubles et/ou des altérations chroniques des voies métaboliques des organes reproducteurs, sont liées à l'infertilité et restent à évaluer dans des études cliniques d'investigation [9].

Mode de vie et infertilité

Récemment, un grand intérêt s'est porté sur plusieurs facteurs liés au mode de vie, notamment l'état émotionnel, typique du stress ou de l'anxiété, les habitudes modifiables et les modes de vie qui peuvent grandement influencer la santé et le bien-être en général. Ci-dessous sont énumérés plusieurs de ces facteurs pour lesquels il existe une preuve définie d'un impact négatif sur la fertilité.

Stress psychologique pour la vie sociale et le travail – En particulier dans les pays occidentaux, il existe une incidence plus élevée de dépression et d'anxiété, qui est en partie liée au mode de vie et à un certain nombre d'emplois stressants. Ainsi, les symptômes liés à la fois à la dépression et à l'anxiété ont été rapportés comme étant plus importants chez les femmes infertiles que chez les femmes fertiles. Dans une série d'études, il a en effet été décrit que les femmes infertiles sont plus susceptibles d'éprouver des niveaux plus élevés de détresse psychologique [10], ainsi que des niveaux élevés de dépression réactive [11], et une probabilité accrue d'anxiété [12]. Une étude probabiliste a également suggéré que les niveaux de détresse générale sont plus faibles en présence d'un statut socioéconomique plus élevé, ou au contraire, plus élevés en présence d'emplois très stressants, de mauvaises conditions économiques ou de travail manquant. Ces aspects concourent à générer un état persistant de stress psychologique en plus du sentiment de bien-être préjudiciable, peuvent altérer la maturation physiologique des ovocytes [13].

Fumeur Bien qu'en l'absence de mécanismes moléculaires définis, il existe une influence apparemment négative du tabagisme entraînant une réduction de la fertilité chez les fumeuses. Plusieurs effets sur les conséquences négatives du tabagisme chronique sur la reproduction comprennent une déplétion rapide des follicules ovariens, un retard de conception, un risque accru de fausse couche spontanée dans les cycles de conception naturelle et assistée ainsi qu'un risque accru de malformations congénitales [14].

Drogues, caféine et alcool Il existe un certain nombre de médicaments quotidiens ou parfois supposés qui sont connus pour avoir un impact sur la fertilité. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, couramment utilisés pour traiter la douleur ou l'inflammation sont définis comme des inhibiteurs de l'ovulation alors que les chimiothérapies cytotoxiques utilisées dans les traitements anticancéreux sont principalement responsables de l'insuffisance ovarienne chez la femme [15]. D'autre part, une introduction plus élevée de caféine a été associée à un risque accru de perte de grossesse alors que chez les alcooliques, les altérations métaboliques du foie et/ou les dommages psyconeurologiques concourent à des facteurs de stress pour restreindre la maturation des ovocytes.

Régime alimentaire et variations de poids corporel – Des régimes alimentaires inadéquats tels que ceux à faible teneur en calories et en protéines ou, vice versa, basés sur l'hypothèse d'une alimentation hypercalorique habituelle, conduisant à une maigreur sévère ou à un surpoids, affectent définitivement la fonction ovarienne et augmentent le risque d'infertilité féminine. À cet égard, il a été rapporté que le temps de conception est plus long chez les femmes ayant un IMC supérieur à 25 kg/m 2 ou, vice versa, inférieur à 19 kg/m 2 , et que l'obésité et le surpoids sont significativement associés à une diminution des taux de grossesse. , des besoins accrus en gonadotrophines et des fausses couches plus fréquentes. Un IMC élevé est également associé à des issues défavorables de la grossesse telles que le diabète gestationnel, l'hypertension et le travail prématuré.

Les preuves de l'effet de la composition du régime alimentaire sur la fertilité sont rares. Plusieurs études portant sur l'effet de divers facteurs alimentaires sur la fertilité ont été menées à bien sur des données d'études approfondies portant sur 116 678 femmes dans la Nurses’ Health Study II. Dans ces rapports, il a été décrit une réduction du risque de fertilité due à un trouble ovulatoire chez les femmes dont le régime alimentaire comprenait principalement des aliments à faible teneur glycémique et un apport limité en nutriments. Cette restriction alimentaire, en effet, peut augmenter la résistance à l'insuline, telle qu'un apport plus faible en acides gras trans [16], soutenant ainsi le rôle pivot exercé par l'homéostasie du glucose et la sensibilité à l'insuline dans la fonction ovulatoire normale et la fertilité, comme cela se produit chez les femmes de poids normal.

Activité physique L'excès d'activité physique pourrait être étroitement lié à des effets négatifs considérables sur l'ensemble du corps, notamment des pathologies squelettiques ou des troubles fonctionnels des systèmes endocrinien, cardiovasculaire, reproducteur et nerveux central. Contrairement aux avantages des activités sportives dans la diminution de la graisse abdominale, de la glycémie, des lipides et de la résistance à l'insuline ainsi que dans la régulation du cycle menstruel, de l'ovulation et de la fertilité en raison de la baisse des niveaux de testostérone et de l'augmentation de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), les sports agonistiques intensivement exercés peuvent typiquement produire le 'triade d'athlètes féminines', un syndrome caractérisé par une aménorrhée, une ostéoporose et un trouble de l'alimentation tel que défini par l'American College of Sports Medicine [17].

Polluants environnementaux – Sur la base de plusieurs études d'investigation, l'OSHA (Occupational Safety and Health Administration, États-Unis) a fourni des preuves que l'exposition chronique à des produits chimiques spécifiques comme les solvants organiques, les amines aromatiques, les métaux lourds, les phytomédicaments, les toxines végétales et autres est associée à une fertilité réduite ainsi qu'à à une tendance accrue aux avortements occasionnels ou récurrents [18]. Les mécanismes pathogènes conduisant à une fertilité infructueuse par ces conditions ne sont pas clairs et des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier l'effet des polluants environnementaux sur la fertilité féminine.

L'intérêt croissant et la quantité de recherches dans ce domaine mettent l'accent sur le rôle des facteurs liés au mode de vie dans l'influence de la fertilité de la femme et en particulier l'obésité peuvent représenter une condition majeure dans laquelle à la fois une altération des voies métaboliques et des facteurs inflammatoires concourent à réduire la viabilité des ovocytes conduisant à une hypofertilité ou infertilité.

Influence moléculaire et endocrinologique de l'obésité sur la fertilité de la femme

Chez les mammifères femelles, un certain nombre de mécanismes évolutifs sont inscrits pour intégrer des signaux environnementaux, nutritionnels et hormonaux afin de garantir la reproduction dans des conditions énergétiques normales et, inversement, de l'inhiber en cas de pénurie alimentaire. Cette stratégie métabolique pourrait être un avantage dans les environnements nutritionnellement pauvres, mais affecte aujourd'hui la santé des femmes car les états énergétiques peuvent influencer la santé reproductive des femmes dans des conditions de sous-poids ou de surpoids.

L'obésité et l'activité physique intense sont des conditions qui modifient les profils d'hormones spécifiques telles que l'insuline et les adipokines et, ainsi, altèrent définitivement la fertilité des femmes. De plus, il existe sans aucun doute une étroite interconnexion entre le métabolisme énergétique et la fertilité, surtout chez les femmes.

L'obésité est un problème courant chez les femmes en âge de procréer. L'obésité et le surpoids impliquent une accumulation anormale et excessive de graisse qui affecte négativement l'état de santé. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), si l'IMC est égal ou supérieur à 25 kg/m 2 , il s'agit d'un excès de poids, alors qu'un IMC supérieur à 30 kg/m 2 définit l'obésité [19]. L'OMS rapporte que 60% des femmes sont en surpoids aux États-Unis et dans la plupart des pays européens tandis que 30% de la population féminine est obèse. De plus, 6 % de toutes les femmes présentent une obésité morbide (IMC 35 kg/m 2 ) [20]. Les effets négatifs de l'obésité sur la physiologie de la reproduction sont connus, car les femmes obèses subissent fréquemment une irrégularité menstruelle avec des troubles ovulatoires, une pathologie endométriale et une infertilité.

L'impact de l'obésité sur la fonction de reproduction, en particulier les troubles ovulatoires, sont principalement attribuables aux mécanismes endocriniens [21], qui interfèrent avec les fonctions neuroendocriniennes et ovariennes, et réduisent l'ovulation oméostatique [22]. Chez les femmes obèses, la sécrétion de gonadotrophine est affectée par l'effet de l'aromatisation périphérique accrue des androgènes en œstrogènes, tandis que la résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie conduisent à une hyperandrogénie. De plus, la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), l'hormone de croissance (GH) et les protéines liant le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFBP) sont diminuées et les taux de leptine sont augmentés. Ainsi, la neurorégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (HPO) peut être gravement dérangée tandis que l'obésité augmente également le risque de fausse couche, de mauvais résultats de grossesse et d'altération du bien-être fœtal [23].

Il a été démontré que le risque d'infertilité est trois fois plus élevé chez les femmes obèses que chez les femmes non obèses, et plusieurs études ont démontré que les femmes obèses ont besoin de plus de temps avant la grossesse. En particulier, deux études réalisées dans de larges cohortes de femmes danoises planifiant une grossesse ont montré une relation inverse de fécondité par rapport à l'augmentation de l'IMC [24]. Il est à noter que les femmes obèses restent hypofertiles même en l'absence de dysfonction ovulatoire et Gesink et ses collègues ont montré une fécondité réduite chez les femmes obèses euménorrhéiques en examinant une grande cohorte américaine de plus de 7 000 femmes chez qui la probabilité de conception spontanée diminuait linéairement avec chaque point d'IMC. > 29 kg/m 2 comme dans une étude parallèle réalisée dans une cohorte néerlandaise de plus de 3000 femmes avec des cycles normaux [25].

De plus, la fertilité chez les femmes obèses semble être altérée également dans les programmes de procréation assistée. En fait, le surpoids et l'obésité sont également associés à des résultats négatifs pour les patientes subissant une fécondation in vitro (FIV) en raison de la mauvaise qualité des ovocytes, ainsi que du taux de préimplantation et de la réceptivité utérine inférieurs. Par conséquent, chez ces femmes, il est fortement recommandé de perdre du poids afin d'améliorer les fonctions de fertilité [26].

Les aspects moléculaires et endocrinologiques de l'obésité, ses effets et conséquences sur le système reproducteur ainsi que les avantages de la modification des modes de vie améliorant les résultats de la reproduction, sont ensuite passés en revue.

Les adipokines en tant que principaux produits solubles dans les tissus adipeux

Le tissu adipeux est considéré comme un organe endocrinien qui joue un rôle important dans la régulation de nombreux événements physiologiques, tels que la reproduction, la réponse immunitaire, le métabolisme du glucose et des lipides, grâce à la sécrétion d'une variété de cytokines bioactives, appelées adipokines, couramment impliquées dans la régulation métabolique. et les processus inflammatoires.

Au cours des dernières années, le dysfonctionnement du tissu adipeux a été impliqué dans la physiopathologie de l'infertilité sur la base des effets récemment découverts des adipokines. Leurs niveaux normaux sont essentiels pour maintenir l'intégrité de l'axe hypothalamus-hypophyse-gonadique ainsi que pour réguler les processus ovulatoires, la réussite de l'implantation embryonnaire et, en général, la grossesse physiologique.

La famille des adipokines comprend les cytokines spécifiques du tissu adipeux, à savoir sécrétées par les adipocytes, telles que la leptine, l'adiponectine (APN), la résistine, la visfatine et l'omentine, et les cytokines non spécifiques du tissu adipeux telles que la protéine de liaison au rétinol-4 (RBP4), la lipocaline- 2 (LCN2), la chimère, l'interleukine 6 (IL6), l'interleukine 1β (IL1β) et le facteur de nécrose tumorale α (TNFα). Le panel d'adipokines est représenté dans le tableau 1.

Il a été démontré que des niveaux anormaux de ces facteurs sont fortement associés à la fois à la résistance à l'insuline (IR) et au diabète de type 2 (DT2) et chez les patients atteints du SOPK, un dysfonctionnement sévère du tissu adipeux a été observé conduisant à une surproduction de pro -les adipokines inflammatoires comme le TNFα et, en parallèle, la réduction de quelques « adipokines bénéfiques » comme l'APN. Les particularités de chaque cytokine bioactive sont ensuite résumées.

Leptine - La leptine est une protéine de 167 acides aminés codée par le "ob" gène. C'est une hormone importante impliquée dans la régulation de la prise alimentaire, de l'équilibre énergétique et du poids corporel. La leptine est la première adipokine découverte à réaliser les fonctions endocriniennes du tissu adipeux Fig. 1. Elle est principalement sécrétée par le tissu adipeux et largement disponible dans de nombreux organes comme l'estomac, le placenta, l'hypothalamus, l'hypophyse et la glande mammaire. Le récepteur de la leptine (LEPR) est un récepteur à domaine transmembranaire unique qui est fortement exprimé dans le plexus choroïde. Il existe six isoformes du LEPR (Ob-Ra, b, c, d, e et f) en raison de l'épissage alternatif de l'ARN. La leptine est constitutivement sécrétée par les adipocytes en fonction de l'étendue de la masse adipeuse et est abondante chez les sujets ayant une graisse abdominale importante. Elle supprime la prise alimentaire et favorise la dépense énergétique principalement via ses effets directs sur les neurones hypothalamiques, et est ainsi considérée comme une hormone anti-obésité. Ses niveaux diminuent avec le jeûne et augmentent après la prise de nourriture [27].

Propriétés fonctionnelles des adipocites

Des taux circulants plus élevés de leptine peuvent entraîner une régulation négative chronique de la LEPR dans le cerveau des femmes obèses, et des ratios leptine-IMC plus élevés pourraient bien expliquer des taux plus faibles de grossesse avec FIV. Jain et al., ont trouvé que l'amplitude de la pulsatilité de la LH était significativement plus faible chez les femmes obèses euménorrhéiques, suggérant ainsi un défaut central. De plus, des taux sériques plus élevés de leptine chez les femmes obèses sont en corrélation avec des taux plus élevés de leptine dans le liquide folliculaire. Des études in vitro ont montré que la leptine affecte les voies stéroïdogènes dans les cellules de la granulosa et diminue à la fois la production d'œstrogènes et de progestérone de manière dose-dépendante [28]. Cet effet négatif de l'obésité sur la physiologie des ovocytes pourrait avoir des effets en aval sur la réceptivité de l'endomètre et l'implantation embryonnaire.

Adiponectine - L'adiponectine (APN) est la protéine sécrétée la plus abondante exprimée exclusivement dans le tissu adipeux. Il existe trois formes d'APN : à faible poids moléculaire (APN-LMW) à poids moléculaire moyen (APN-MMW) et à poids moléculaire élevé (APN-HMW). Trois récepteurs ont ainsi été identifiés pour l'APN : AdipoR1, AdipoR2 et T-cadhérine.

Les récepteurs AdipoR1 et AdipoR2 sont exprimés de manière ubiquitaire et largement sur les tissus reproducteurs féminins, notamment l'ovaire, le placenta, l'endomètre et l'oviducte [29]. Il a été montré que l'APN inhibe la libération de LH et de GNRH, indiquant son rôle possible dans la modulation de l'axe endocrinien reproducteur central [30].

Les taux d'APN circulant diminuent avec l'obésité et augmentent avec la perte de poids et les principaux effets de l'APN visent à augmenter la sensibilité à l'insuline en stimulant l'absorption du glucose dans le foie et les muscles, tout en diminuant la gluconéogenèse hépatique et en favorisant la -oxydation des acides gras dans le muscle squelettique. Par conséquent, l'APN réduit l'accumulation de triglycérides (TG) et améliore la sensibilité à l'insuline [31].

Une expression réduite d'AdipoR1 et d'AdipoR2 a également été observée dans l'endomètre des femmes présentant des échecs d'implantation récurrents par rapport aux femmes fertiles, suggérant un rôle important de la signalisation APN dans la réceptivité utérine et sa contribution possible aux échecs d'implantation et aux fausses couches chez les femmes présentant des troubles métaboliques maternels tels que comme l'obésité et le SOPK [32].

Résistine - La résistine est un petit polypeptide de 94 acides aminés riche en cystéine. Cette adipokine est considérée comme un lien potentiel entre l'obésité et le DT2 en raison de son effet inhibiteur sur la différenciation adipocytaire et de son association avec l'IR. La résistine est principalement sécrétée par les cellules mononucléées du sang périphérique, y compris les macrophages et par les cellules stromales du tissu adipeux, mais son ARNm a également été trouvé dans l'axe hypothalamus-hypophyse [33].

Le polymorphisme du gène de la résistine est associé à l'IMC chez les femmes atteintes du SOPK, suggérant qu'il pourrait être lié à l'adiposité dans le SOPK. Une étude randomisée contrôlée contre placebo a récemment montré qu'un traitement par rosiglitazone, un sensibilisateur à l'insuline, réduisait significativement les niveaux de résistine sérique chez les femmes en surpoids atteintes de SOPK, impliquant ainsi la contribution de cette adipokine à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline pendant le traitement [34]. En résumé, la résistine semble être une adipokine importante impliquée dans l'obésité, l'IR, le SOPK et le dysfonctionnement endocrinien.

Visfatine - La visfatine est une protéine exprimée par divers types de tissus et de cellules, notamment les adipocytes, les lymphocytes, la moelle osseuse, le foie, les muscles, le trophoblaste et les membranes fœtales.

Des études in vitro ont démontré que la visfatine stimule l'absorption du glucose dans les adipocytes et les cellules musculaires tout en supprimant la libération de glucose par les hépatocytes. Une méta-analyse récente a révélé que la visfatine plasmatique est significativement augmentée à la fois chez les sujets en surpoids et obèses, ou chez les patients atteints de DT2 et de syndrome métabolique [35]. Il a également été rapporté que l'expression des gènes et les niveaux circulants de visfatine sont augmentés chez les femmes atteintes du SOPK par rapport aux témoins appariés selon l'âge et l'IMC. Une corrélation positive, cependant, a été trouvée entre la concentration plasmatique de visfatine et l'insuline à jeun dans un modèle d'évaluation de l'homéostasie (HOMA)-IR [36].

Omentin - L'omentine-1, également appelée intelectine-1, un peptide de 313 acides aminés, est une adipokine anti-inflammatoire exprimée préférentiellement dans les cellules vasculaires stromales du tissu adipeux viscéral. Il est suggéré que cette substance apporte une contribution importante à la différence physiologique entre le tissu adipeux viscéral et sous-cutané. Il est également abondant dans le système vasculaire, l'intestin grêle, le côlon, le thymus et le cœur.

L'omentine-1 est la principale forme circulante mais d'autres homologues sont connus. Les gènes de l'omentine-1 et de l'omentine-2 sont situés l'un à côté de l'autre en 1q22-q23, exactement dans la région liée au diabète de type 2. Les deux homologues de l'omentine en tant que formes circulantes sont en corrélation avec l'expression dans le tissu adipeux viscéral [37]. Omentin-1 augmente la transduction du signal de l'insuline ainsi que le transport du glucose stimulé par l'insuline dans les adipocytes humains mais sans effet sur l'absorption basale du glucose, et contribue à la régulation du métabolisme des lipides. Son rôle, cependant, dans la physiologie de la reproduction n'est pas clair.

Effets dysendocriniens de l'obésité : hyper- et hypo-androgénie

Obésité, hyperandrogénie et anovulation - L'obésité, l'emplacement de la graisse corporelle en tant que disposition du haut et du bas du corps et la masse musculaire ont des effets importants sur la fonction de reproduction et la fertilité. La majorité des femmes obèses ont des cycles menstruels ovulatoires normaux, restent fertiles et n'ont pas d'hyperandrogénie apparent suggérant ainsi que l'obésité en soi n'est pas le seul facteur impliqué dans la genèse de l'hyperandrogénie et du dysfonctionnement ovulatoire. Cependant, des taux élevés d'androgènes chez les femmes obèses semblent être une constatation courante en présence d'aménorrhée. Le mécanisme par lequel l'excès de tissu adipeux peut être associé à l'hyperandrogénie reste controversé bien que l'hyperinsulinémie joue un rôle primordial dans l'influence de l'obésité dans l'hyperandrogénie.

L'hyperinsulinémie et la résistance à l'insuline sont les causes sous-jacentes qui conduisent à l'obésité, accompagnée d'hyperandrogénie et d'altérations de la stéroïdogenèse, chez les patientes présentant une hyperplasie stromale des ovaires. L'hyperinsulinémie et l'hyperandrogénie affectent la fonction ovarienne chez les femmes obèses et non obèses, bien que le mécanisme par lequel l'hyperandrogénie et/ou l'hyperinsulinémie inhibent l'ovulation régulière n'ait pas été entièrement compris. Il a été démontré expérimentalement que l'insuline a des actions spécifiques sur la stéroïdogenèse via son propre récepteur puisqu'elle stimule les cellules thécales à produire des androgènes et à exercer un effet stimulateur de croissance sur les cellules stromales, activant ainsi la production d'extradiol [38] Fig. 2. Une autre proposition Le mécanisme de l'hyperandrogénie induit par l'hyperinsulinémie, que l'on peut retrouver chez la patiente SOPK obèse ou non, se produit par l'intermédiaire du facteur de croissance insulino-like-I (IGF-I) qui est sécrété par le tissu ovarien humain alors que ses récepteurs sont également localisés dans les ovaires.

Physiopathologie de la résistance à l'insuline. Cette figure illustre les interactions complexes sous-jacentes à la physiopathologie du SOPK. La résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie qui en résulte sont responsables de la majorité des changements trouvés dans le SOPK. La résistance à l'insuline dans le SOPK ne se produit pas dans tous les tissus, mais semble plutôt être spécifique au tissu. Le muscle squelettique et le tissu adipeux deviennent résistants à l'insuline, entraînant une diminution de l'absorption du glucose et une augmentation de la lipolyse, respectivement, tandis que l'ovaire, les surrénales et le foie restent sensibles à l'insuline. Dans le SOPK, l'hyperinsulinémie se produit comme une réponse compensatoire à la résistance à l'insuline. Cette hyperinsulinémie qui en résulte a un effet stimulant sur les ovaires et les glandes surrénales qui conduit à une production accrue d'androgènes par ces organes. Plus précisément, un excès d'insuline augmente la production d'androgènes dans les cellules de la thèque ovarienne en réponse à la stimulation de l'hormone lutéinisante (LH), entraînant un arrêt folliculaire et une anovulation. En revanche, l'hyperinsulinémie agit pour supprimer la production hépatique de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), la principale protéine de liaison de la testostérone dans le sérum. Par conséquent, la résistance à l'insuline avec hyperinsulinémie compensatrice entraîne une hyperandrogénie

L'insuline peut se lier aux récepteurs IGF-I (IGF-IR) ainsi qu'à ses propres récepteurs et active la tyrosine kinase de la sous-unité , ce qui déclenche les événements intracellulaires qui potentialisent ceux normalement médiés par l'IGF-I. Par conséquent, les protéines de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFBP) comprennent un groupe de protéines sécrétées qui se lient à l'IGF-I et à l'IGF-II avec une affinité élevée et modulent les actions biologiques de l'IGF [38]. Lorsque les IGFBP se lient et activent l'IGF-IR, la synthèse hépatique d'IGFBP-I est diminuée, rendant ainsi l'IGF-I plus biologiquement disponible avec pour effet final d'améliorer la production d'androgènes par les cellules interstitielles et stromales de la thèque. Fig. 3.

Tyrosine kinases des récepteurs de l'insuline. La sous-unité se lie à l'insuline et la transmet un signal de l'insuline liée au cytoplasme. Le signal de l'insuline active le domaine des protéines kinases du récepteur dans le cytoplasme. Les protéines kinases du récepteur phosphorylent les substrats de la réponse à l'insuline, déclenchant d'autres réponses chimiques à l'intérieur de la cellule. Lorsque les IGFBP se lient et activent donc l'IGF-Ir, la synthèse hépatique d'IGFBP-I est diminuée, rendant l'IGF-I plus biologiquement disponible, améliorant ainsi la production d'androgènes par les cellules interstitielles et stromales de la thèque

Willis et al., ont montré que l'insuline renforce également l'activité de la LH sur les cellules de la granulosa en exerçant deux effets distincts sur le follicule préovulatoire, à savoir l'activation de la stéroïdogenèse et l'inhibition de la mitose restreignant ainsi la différenciation terminale de ces cellules [39]. En raison de la stéroïdogenèse accrue due à l'insuline et de son interaction avec la LH, le milieu défavorable produit le blocage de la croissance folliculaire. Ainsi, la lutéinisation prématurée et l'arrêt folliculaire qui en résulte entraînent des troubles du cycle menstruel et une oligo-anovulation qui semblent strictement liés à l'obésité [40]. L'augmentation de la production d'œstrogènes, due à la conversion périphérique, altère la fonction de l'axe HPG et fait à la fois de l'excès d'œstrogènes et de l'hyperandrogénie des causes majeures d'anovulation chez ces patients.

Une expérience nature de l'association obésité/infertilité est liée au syndrome de Laron (LS), une maladie rare à transmission autosomique récessive décrite dans des familles consanguines originaires des régions méditerranéennes, moyen-orientales ou sud-asiatiques [41]. Ce syndrome est caractérisé par une insensibilité ou une résistance primaire à la GH causée par des délétions ou des mutations du gène du récepteur de la GH, ce qui entraîne une absence d'activité de la GH et un déficit congénital en IGF-I [42]. Cependant, l'une des caractéristiques intrigantes du LS, en plus du nanisme, est l'obésité chronique qui survient dans la petite enfance et ne diminue pas avec un traitement à long terme à l'IGF-I. Parallèlement à une augmentation remarquable de la graisse sous-cutanée et viscérale, la majorité des patients atteints de LS développent progressivement des signes de syndrome métabolique comme une hyperlipidémie et une stéatose hépatique non alcoolique. Sur la base de ce métabolisme des lipides profondément altéré, les femmes atteintes de SL sont généralement hypofertiles et nécessitent un traitement pour induire l'ovulation pour les défauts chroniques de leur fonction de reproduction [43]. Par conséquent, étant donné l'interconnexion étroite entre le métabolisme énergétique et la reproduction, l'impact que l'obésité induit sur la fertilité chez ces femmes peut être considéré comme un facteur aggravant dans cette condition clinique.

Obésité, cycle menstruel et fertilité chez les femmes hypoandrogènes - Que la plupart des études sur le cycle menstruel et la fertilité dans l'obésité aient été réalisées chez des femmes hyperandrogéniques, très peu d'études ont porté sur des femmes sans hyperandrogénie et/ou ayant un cycle menstruel normal.

Une étude transversale réalisée chez plus de 250 femmes en surpoids et obèses non hyperandrogènes se plaignant en partie de problèmes d'infertilité, a montré que 64% de ces femmes étaient euménorrhéiques avec des cycles menstruels normaux, alors que dans la population d'origine 21% d'entre elles avaient une oligoménorrhée et seulement 14% étaient hyper ou polyménorrhéiques, prouvant ainsi que l'oligoménorrhée est l'altération la plus fréquente du cycle menstruel chez les femmes obèses apparemment fertiles [44].

La même étude a montré que l'accumulation de graisse abdominale mesurée par le tour de taille est le paramètre le plus prédictif de l'oligoménorrhée chez les femmes apparemment fertiles, indépendamment de l'hyperinsulinémie, de la résistance à l'insuline ou d'autres paramètres. Cependant, les femmes obèses non hyperandrogènes, même avec des cycles menstruels normaux et une fertilité apparemment normale, ont des taux circulants plus faibles de gonadotrophines, d'estradiol et d'inhibine pendant la phase folliculaire, suggérant ainsi un effet inhibiteur de l'obésité en soi sur la production de ces hormones [45 ]. En revanche, le nombre de follicules ovariens ne semble pas être influencé par l'insuline et la masse corporelle chez ces patientes 46].

Enfin, les taux de testostérone libre (FT) sont généralement plus élevés chez les femmes obèses préménopausées sans hyrsutisme et les taux circulants normaux/inférieurs d'autres androgènes, notamment la déhidro-épiandrostérone (DHEA), le sulfate de DHEA, l'androstènedione et la 17-OH-progestérone [46], augmentant la possibilité que des concentrations accrues de FT puissent avoir un effet négatif sur la fertilité. La DHEA est une hormone intermédiaire dans la voie de la testostérone et des œstrogènes. Ses taux plasmatiques sont significativement plus faibles dans l'obésité morbide [47], et sont inversement corrélés à la graisse corporelle totale. Ces relations pourraient être l'expression d'une production plus faible de DHEA par les glandes surrénales et/ou d'une captation plus élevée de DHEA dans le tissu adipeux, ainsi que d'un effet lipomobilisant de la DHEA. D'autre part, cette hormone stimule le taux métabolique au repos (RMR) et l'oxydation des lipides au niveau du tissu adipeux viscéral en particulier, et améliore l'élimination du glucose en augmentant l'expression de GLUT-1 et GLUT-4 sur la membrane plasmique des cellules graisseuses. 48]. Pour ces raisons, plusieurs unités de FIV administrent de la DHEA pour améliorer l'environnement endocrinien et les influences sur les ovocytes.

Par conséquent, sur la base de ces informations, il est évident que la diminution des niveaux de DHEA peut encore augmenter l'accumulation de graisse, générant ainsi un cercle vicieux dans l'obésité et contribuant à des concentrations d'insuline plus élevées et à une fertilité plus faible chez les femmes obèses.

Effets de l'obésité sur les appareils de reproduction

L'obésité peut affecter la fertilité de la femme par un certain nombre d'événements tels qu'une altération du développement des follicules ovariens, des défauts qualitatifs et quantitatifs de la maturation des ovocytes, une fécondation altérée, une méiose perturbée et des troubles de la dynamique mitochondriale conduisant à une préimplantation anormale de l'embryon [49]. L'excès d'acides gras libres peut exercer un effet toxique dans les tissus reproducteurs produisant des dommages cellulaires persistants et un état inflammatoire chronique de bas grade. À cet égard, plusieurs mécanismes ont été postulés pour expliquer pourquoi l'obésité et/ou le surpoids affectent la qualité des gamètes femelles et plusieurs hypothèses sont liées aux taux plasmatiques d'hormones de reproduction et à leur métabolisme.

Dans ce concours, Machtinger et al., ont exploré les ovocytes non fécondés dans les cycles de FIV de femmes obèses morbides et ont décrit des fuseaux méiotiques désorganisés avec des chromosomes métaphasiques mal alignés [50]. Indépendamment de l'aneuploïdie, l'obésité semble également altérer la fonction mitochondriale de l'ovocyte. La lipotoxicité est un mécanisme potentiel des dommages aux organites des ovocytes dans l'obésité. En effet, les acides gras en excès issus de l'alimentation peuvent être stockés sous forme de triglycérides dans les adipocytes bien qu'ils soient apparemment incapables d'induire les dommages cellulaires dans ce compartiment de stockage. Cependant, lorsque cette capacité est dépassée par un excès alimentaire continu, les acides gras s'accumulent dans d'autres tissus et exercent leurs effets toxiques connus sous le nom de lipotoxicité [51].

De plus, les femmes obèses ont des niveaux plus élevés d'acides gras libres circulants, qui endommagent les cellules non adipeuses en augmentant les espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui, à leur tour, induisent un stress mitochondrial et du RE entraînant l'apoptose de plusieurs types de cellules, y compris les ovocytes [52]. Cet effet est lié à l'état inflammatoire chronique de bas grade lié à l'obésité qui est prouvé par l'augmentation des taux circulants de protéine C réactive (CRP), ainsi que des concentrations de lactate et de triglycérides dans le liquide folliculaire, et par l'expression accrue de pro- gènes inflammatoires (CXCL2) et liés au stress oxydatif (DUSP) [53].

L'embryon préimplantatoire est également affecté par l'environnement obèse de l'endomètre. La comparaison des cycles de FIV humaines avec des ovocytes autologues montre que les femmes obèses sont plus susceptibles de créer des embryons de mauvaise qualité [54] en raison de la lipotoxicité des cellules embryonnaires d'une manière similaire à celle décrite pour l'ovocyte. Cependant, il existe des données contradictoires quant à savoir si l'obésité a un effet significatif sur l'endomètre.Bien que de nombreux facteurs contribuent à restreindre les résultats de la reproduction chez les femmes obèses, Rhee JS et al., dans leur étude, soulignent l'importance des défauts de décidualisation chez les femmes obèses qui altéreraient la réceptivité de l'endomètre entraînant une mauvaise implantation [55].

La fertilité « à risque » chez les femmes obèses

Bien que chez un pourcentage élevé de femmes obèses, la grossesse se produise avec un accomplissement normal, plusieurs risques dans leurs plans de conception doivent être pris en compte et sont brièvement discutés.

Impact sur la viabilité et la qualité des œufs

La réserve ovarienne constitutive chez les femmes fertiles n'est pas illimitée et le nombre d'ovocytes en cours de maturation diminue généralement avec l'âge. Pour cette raison, l'impact de l'environnement maternel et de l'obésité sur la différenciation de ces cellules est particulièrement conséquent et les expositions environnementales négatives peuvent affecter la compétence développementale de l'ovocyte, définie comme la capacité des ovocytes matures à être fécondés et à soutenir le développement de l'embryon [56 ]. Ainsi, en fonction de l'état inflammatoire systémique associé à l'obésité, la maturation des ovocytes est affectée de manière variable par l'équilibre altéré des hormones motrices comme la SHBG avec d'autres facteurs solubles, notamment l'insuline, le glucose, le lactate, les triglycérides et la protéine C réactive [53].

Des valeurs élevées d'IMC modifient également la concentration de certaines adipokines. Dans les modèles de rongeurs, des concentrations élevées de leptine altèrent le développement des follicules, l'ovulation et la maturation des ovocytes [57], tandis que les souris déficientes en leptine (ob/ob) sont le modèle expérimental animal pour étudier les effets de l'obésité, et les souris femelles ob/ob développent un faible nombre de follicules antraux entraînant une folliculogenèse altérée, un taux d'ovulation réduit et une apoptose accélérée des cellules de la granulosa [58].

De plus, des niveaux élevés de leptine associés à un IMC élevé altèrent également la stéroïdogenèse. Les mécanismes par lesquels la leptine régule la stéroïdogenèse dans les cellules de la granulosa humaine ont été étudiés par Lin Q. et al., dans des études expérimentales réalisées sur 40 lignées cellulaires de la granulosa obtenues à partir d'échantillons de granulosa humaine explantés au cours d'un programme de fécondation in vitro [59]. Ils montrent que les cellules de la granulosa humaine après exposition à une dose élevée de leptine humaine recombinante, inhibent la production de progestérone stimulée par l'AMPc 8-bromo de manière dose-dépendante avec une régulation négative des niveaux d'ARNm StAR, une protéine régulatrice stéroïdogène, produite pour la synthèse de la progestérone. Par conséquent, ils suggèrent que la leptine interfère avec la sécrétion de progestérone stimulée par la gonadotrophine dans ces cellules et avec l'induction de la protéine StAR par l'AMPc qui, ainsi, est significativement réduite. Ils ont également prouvé que les enzymes stéroïdogènes régulées par l'AMPc et la production de progestérone pouvaient être inhibées par la leptine via la voie MAPK. Ces résultats confirment que la leptine agit via son récepteur pour initier la voie MAPK et réguler à la baisse la stéroïdogenèse induite par l'AMPc dans les cellules de la granulosa humaine [59].

Les récepteurs de la leptine sont structurellement similaires à la famille des récepteurs des cytokines de classe I [53]. Chez l'homme, le récepteur de la leptine (OB-R) est produit sous plusieurs formes épissées alternativement, désignées OB-Ra, OB-Rb, OB-Rc, OB-Re [60]. Chacune de ces isoformes présente un domaine extracellulaire et un domaine transmembranaire en commun, avec un domaine intracellulaire variable typique pour chaque isoforme. Sur la base du domaine intracellulaire variable, ces isoformes sont classées en récepteurs de leptine courts (OB-Ra), longs (OB-Rb) et sécrétés (OB-Re). Outre les voies de signalisation classiques JAK/STAT, la leptine peut agir via OB-Ra ou OB-Rb pour déclencher la cascade MAPK de deux manières différentes, à savoir via la phosphorylation de la tyrosine de l'activation associée au récepteur JAK2, ou indépendamment de la phosphorylation du récepteur [61 ]. Ainsi, la stimulation des cellules de la granulosa par la leptine a été utilisée pour étudier l'activation de la voie MAPK suggérant que les cascades MAPK sont impliquées dans l'inhibition de la stéroïdogenèse dans les cellules de la granulosa par la phosphorylation de ERK, p38 et JNK.

L'adiponectine est principalement sécrétée par les adipocytes, mais ses taux sériques diminuent en cas d'obésité et d'insulinorésistance tout en augmentant avec la perte de poids [62]. Il a été démontré que chez les femmes obèses où les taux circulants sont plus faibles, il ne ferait que refléter la sensibilité à l'insuline et que cet effet peut influencer négativement le contrôle de l'ovulation puisque l'adiponectine est détectable de manière variable dans les ovaires, le liquide folliculaire, l'ovocyte, le corps jaune, les cellules de la thèque. , tandis qu'il est faiblement exprimé par les cellules de la granulosa [63]. Cependant, l'effet direct de l'adiponectine sur la fonction ovarienne reste incertain. Dans les modèles animaux, la protéine a été décrite pour influencer à la fois la folliculogenèse et le remodelage folliculaire ainsi que pour moduler la sécrétion de stéroïdes sexuels via l'activation de ses propres récepteurs R1 et R2, et en modulant le système insuline/IGF [64].

Ledoux et ses collaborateurs ont examiné les effets de l'adiponectine porcine recombinante sur les cellules de la granulosa ovarienne porcine in vitro et ont démontré que la protéine à des niveaux physiologiques égaux à 10-25 μg/ml, provoque l'expression de gènes impliqués dans le remodelage périovulatoire du follicule ovarien sur un délai de 6-24 h. Ceux-ci comprennent la cyclooxygénase-2, la prostaglandine E synthase et le facteur de croissance endothélial vasculaire. Par conséquent, l'adiponectine module l'expression du gène de la protéine synthétique stéroïdienne en augmentant le transcrit de la protéine régulatrice aiguë stéroïdogène et, simultanément, en réduisant l'aromatase du cytochrome P450. Enfin, ces études ont démontré que la voie MAPK, via la phosphorylation d'ERK1/2, est impliquée dans la médiation du signal d'adiponectine dans les cellules de la granulosa ovarienne, plutôt que la protéine kinase A, ou la protéine kinase classique du transducteur d'adiponectine activée par l'AMP. Ces résultats suggèrent que puisque la synthèse d'adiponectine est réduite dans l'obésité, ce défaut peut jouer un rôle important dans le dysfonctionnement ovarien lié à l'obésité [64].

D'autres adipokines telles que l'interluékine-6 ​​(IL6), l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI) de type 1 ou les membres de la famille du TNF peuvent affecter la compétence ou la maturation des ovocytes par des altérations de la stéroïdogenèse et une interaction avec d'autres hormones métaboliques [65]. Alors que les mécanismes par lesquels les adipokines ont un impact sur la qualité des ovocytes n'ont pas encore été élucidés, leurs concentrations modifiées dues à l'obésité représentent le principal facteur potentiel par lequel l'obésité peut avoir un impact négatif sur la santé des ovocytes affectant ainsi la fertilité chez les femmes.

Taux d'obésité et de fausses couches

L'association entre l'obésité et la fausse couche a été évaluée dans un certain nombre d'études sur les conceptions naturelles et assistées dans lesquelles le risque de fausse couche était aussi élevé que jusqu'à environ 40 % chez les femmes obèses par rapport à moins de 15 % chez les femmes ayant un IMC normal. . Cependant, malgré ces résultats, il n'y a pas de consensus sur les mécanismes causals chez les femmes obèses [66].

Un facteur pathogène majeur pourrait être lié à l'altération de la décidualisation stromale chez les femmes obèses qui est responsable d'anomalies placentaires, de mortinatalité et de prééclampsie [67], bien que la cause la plus fréquente des fausses couches du premier trimestre généralement liées à des pathologies chromosomiques embryonnaires, ne semble pas être augmenté chez les femmes en surpoids [68].

AMH chez les patients obèses

L'hormone anti-mullerienne (AMH) est un produit des cellules de la granulosa des petits follicules antraux et pré-antraux, et cliniquement, elle peut refléter la prédiction de la réserve ovarienne chez les femmes subissant une évaluation et un traitement de fertilité [69]. Pour cette raison, il est important d'évaluer l'évolution des niveaux d'AMH, en tant que paramètre de fertilité chez les femmes obèses avec ou sans SOPK, soumises à des exercices d'aérobie dans le but de perdre du poids. L'amincissement par l'exercice ou l'alimentation est considéré comme l'une des cibles les plus importantes des programmes de modification du mode de vie capables d'induire une amélioration de la fonction reproductive chez les femmes obèses atteintes de SOPK [70]. Les interventions d'exercice d'activité modérée sont l'une des modifications du mode de vie les plus importantes qui influencent positivement la fertilité et les résultats des technologies de procréation assistée [71].

Einas AE et ses collègues ont étudié la corrélation possible avec l'adiposité, les paramètres cliniques et hormonaux chez les femmes SOPK et normo-ovulatoires, en menant une étude d'un an chez les femmes obèses avec ou sans syndrome des ovaires polykystiques. Tous les patients ont été classés en trois groupes appariés selon l'âge : groupe A : témoins, groupe B : patients atteints du SOPK et groupe C : femmes obèses. L'AMH a été mesurée au départ et après 12 semaines d'exercices aérobiques supervisés. Ils concluent que le changement des niveaux d'AMH est significativement corrélé à l'activité physique, par conséquent les auteurs affirment qu'un entraînement aérobie modéré pendant 12 semaines a eu un effet positif significatif sur les fonctions de reproduction via la modulation de l'adiposité, de l'AMH et de la fertilité chez les femmes obèses avec ou sans SOPK [72 ].

Influence de l'obésité sur les traitements de fertilité

Les femmes en surpoids et obèses ont des résultats plus faibles après les traitements de fertilité que la population normale. Ils répondent mal à l'induction de l'ovulation, nécessitent des doses plus élevées de gonadotrophines et des traitements plus longs pour le développement folliculaire et les cycles ovulatoires. De plus, le rendement ovocytaire est plus faible chez les femmes obèses, ce qui entraîne un taux plus élevé d'annulation de cycle [73]. La stimulation ovarienne pour la reproduction assistée produit moins de follicules conduisant à la récolte de moins d'ovocytes. Ainsi, les taux de fécondation sont rares et la qualité des embryons est altérée chez les jeunes obèses soumis à des traitements de fertilité qui présentent définitivement un faible taux de grossesse avec un risque accru de fausse couche précoce.

Glueck CJ et al., rapportent dans leur étude que les agents hyposensibilisants à l'insuline améliorent les troubles de la reproduction et du métabolisme, typiques du patient obèse [74]. L'action de la metformine est largement discutée dans la littérature, qui est considérée comme le médicament de première intention pour le traitement du diabète de type 2. Les femmes atteintes de SOPK recevant de la metformine ont amélioré l'issue de la grossesse, ce qui a été attribué à sa capacité à réduire la résistance à l'insuline ainsi que l'hyperinsulinémie et l'inhibiteur de l'activateur hypofibrinolytique du plasminogène, ce qui a entraîné une amélioration de la qualité des ovocytes et de la folliculogenèse pour l'amélioration du SOPK.

Les principaux effets de la metformine comprennent sa propriété de diminuer la production de glucose dans le foie en supprimant la néoglucogenèse hépatique ainsi que l'augmentation de la sensibilité à l'insuline et de l'absorption périphérique du glucose [75]. Le mécanisme moléculaire de la metformine est incomplètement compris. De multiples mécanismes d'action potentiels ont été proposés, notamment l'inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale (complexe I), l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), l'inhibition de l'élévation induite par le glucagon de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) avec une activation réduite de la protéine kinase A (PKA), inhibition de la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale et effet sur le microbiote intestinal [76]. Toutes ces activités peuvent avoir contribué à améliorer la maturation des ovocytes dans le SOPK et peuvent exercer un effet favorable définitif sur l'infertilité associée à une différenciation et une maturation inefficaces des ovocytes.

Avantages de la perte de poids

Il a été démontré que la perte de poids améliore les résultats de la reproduction en améliorant la fertilité, ainsi qu'en régularisant les cycles menstruels et en augmentant les chances d'ovulation et de conception spontanées chez les femmes en surpoids et obèses anovulatoires.

Les données disponibles suggèrent qu'une perte de poids égale à 5 à 10 % du poids corporel peut certainement améliorer le taux de fertilité [77], alors que d'autres études prouvent que 5 % de la perte de poids entraîne une amélioration significative des paramètres endocriniens, comme une diminution de libre de testostérone, de LH et d'insuline, avec une amélioration de la fréquence d'ovulation [78].

Sim et ses collaborateurs ont étudié les effets de la perte de poids chez les femmes en surpoids et/ou obèses subissant des procédures de procréation assistée sur l'issue de leur grossesse ultérieure. Dans leur observation, la perte de poids obtenue par le changement de régime alimentaire et de mode de vie a entraîné une augmentation significative des taux de grossesse et/ou de naissances vivantes chez les femmes en surpoids et/ou obèses suivant une technologie de procréation assistée (ART) dans 8 des 11 études examinées. En outre, une régularisation du cycle menstruel, une diminution des taux d'annulation, une augmentation du nombre d'embryons disponibles pour le transfert, une réduction du nombre de cycles de TAR nécessaires pour obtenir une grossesse et une diminution significative des taux de fausses couches ont été signalés. Fait intéressant, une augmentation du nombre de conceptions naturelles dans cinq des six études a également été signalée [79].

Cependant, la décision de reporter le traitement de fertilité pour permettre une perte de poids se traduit souvent par une nouvelle augmentation de l'âge maternel chez les femmes qui ne sont pas très jeunes. Une étude récente a démontré que l'effet de l'IMC sur le succès de la FIV était fortement influencé par l'âge. En fait, l'effet de la réduction de l'IMC seul est apparemment réduit avec l'âge et chez les femmes de 36 ans. ou plus âgés, la perte de poids peut parfois résulter non fonctionnelle en favorisant la fertilité de la femme [80].


Effets centraux et périphériques de la caféine

Les effets généraux de la caféine sur les fonctions corporelles sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1. Résumé des mesures de résultats étudiées.

Effets cognitifs

La caféine peut influencer les performances cognitives objectives et perçues en augmentant la vigilance et l'éveil (66�). La caféine aiguë peut également améliorer les performances des tâches de mémoire (69, 70). Enfin, la caféine améliore la vigilance psychomotrice, comme le temps de réaction (71�). L'impact de la caféine semble être plus important dans des conditions qui auraient un impact négatif sur les performances, telles que le sevrage aigu de la caféine (74�) ou la privation de sommeil (71, 77). En fait, les études qui ont utilisé une méthodologie de sevrage à long terme de la caféine ont systématiquement échoué à trouver des effets d'amélioration cognitive de la caféine aiguë (78). Néanmoins, en 2001, l'Institute of Medicine's Food and Nutrition Board Committee on Military Nutrition Research a signalé que l'ingestion de 150 mg de caféine améliore les performances cognitives pendant au moins 10 h (83), et cette recommandation n'a pas été mise à jour à la lumière de plus découvertes empiriques récentes.

De nombreuses études précliniques ont montré que l'antagonisme des récepteurs de l'adénosine, y compris avec la caféine, a des effets neuroprotecteurs au cours du vieillissement et dans les troubles neurologiques en ralentissant le déclin cognitif et la progression des troubles [revue dans Réf. (84, 85)]. Sur la base de ces études animales, plusieurs grandes études cliniques longitudinales dans différents pays ont établi une relation inverse entre la consommation de café et le déclin de la mémoire au cours du vieillissement normal (86�). Cependant, une étude portant sur 4 200 femmes et 1 800 hommes a rapporté que la consommation de caféine réduisait le déclin cognitif uniquement chez les femmes (69). De plus, une étude plus récente sur un petit groupe de femmes (89) n'a pas réussi à reproduire les résultats de l'étude Ritchie, démontrant qu'il faut plus de travail pour comprendre la relation entre la consommation habituelle de caféine et les performances cognitives. Enfin, de vastes études de cohorte d'hommes et de femmes ont également trouvé une relation inverse entre la consommation de caféine et le risque de maladie de Parkinson (90�) et de maladie d'Alzheimer (93�).

Soulagement de la douleur

La caféine a longtemps été utilisée pour traiter la douleur. Cependant, ses effets sur la réduction de la douleur n'ont été correctement étudiés qu'en 1984, lorsque Lachance (96) a documenté que la caféine additive réduisait la dose d'acétaminophène nécessaire pour atteindre l'objectif d'une réduction de 40 % des scores de douleur (96). Depuis lors, l'action vasoconstrictrice de la caféine, secondaire à l'antagonisme des récepteurs de l'adénosine, a été associée au soulagement de la douleur (97). Plusieurs études ont rapporté qu'une consommation alimentaire aiguë de caféine peut réduire la douleur (98, 99). De plus, la caféine à des doses comprises entre 300 et 500 mg peut apaiser les maux de tête post-ponction durale, qui est la complication la plus courante des procédures de ponction lombaire (100).

Effets cardiovasculaires

En général, une consommation aiguë de caféine stimule une augmentation modeste de la pression artérielle (à la fois systolique et diastolique), des effets sur la fréquence cardiaque (bradycardie ou tachycardie, selon la dose) et des effets neuroendocriniens (libération d'épinéphrine, de noradrénaline et de rénine) (101 ). Ces effets suggèrent que le mécanisme d'action est une augmentation des concentrations de calcium intracellulaire, la libération de noradrénaline et la sensibilisation des récepteurs de la dopamine. Ces événements peuvent entraîner des tachyarythmies supraventriculaires et ventriculaires, en particulier à fortes doses. Un mécanisme proposé pour les arythmies cardiaques liées à la caféine est, encore une fois, le blocage des récepteurs de l'adénosine (102, 103).

Les patients atteints de maladie cardiaque sont souvent mis en garde contre les effets nocifs potentiels de la caféine. Par exemple, 94 % de plusieurs centaines de médecins du Minnesota et du Vermont ont recommandé de réduire ou d'arrêter la caféine chez les patients signalant des palpitations cardiaques (104). Cependant, ce conseil a été basé principalement sur l'anecdote et le folklore (105, 106). De nombreux effets sur la santé de la caféine se produisent après une excitation sympathique. Aujourd'hui, cependant, les données suggèrent que la caféine a des effets cardiaques, et l'arythmie en fait partie (107). De plus, les effets qui existent diffèrent selon la dose et entre les utilisateurs habituels et non habituels. Cette gravité de ces menaces dépend souvent de facteurs tels que les conditions médicales préexistantes ainsi que la quantité d'ingrédients pris et la durée pendant laquelle une personne a été exposée à ces substances. De nombreux ingrédients qui contiennent de la caféine seule ou en combinaison avec d'autres substances actives ont le potentiel d'interagir avec les médicaments sur ordonnance et en vente libre. À des doses typiques de caféine, cependant, des études ont documenté de légers changements dans la fréquence cardiaque et la pression artérielle, une légère augmentation de l'activité sympathique et de petits changements dans les propriétés électrophysiologiques cardiaques (105, 108�).

Effets sur le système vasculaire

On pense que la caféine améliore la fonction des cellules endothéliales au repos en augmentant les concentrations de calcium intracellulaire, ce qui stimule l'expression de l'oxyde nitrique synthase endothéliale, qui à son tour stimule les cellules endothéliales à produire de l'oxyde nitrique. L'oxyde nitrique diffuse ensuite dans le muscle lisse vasculaire, qui se trouve juste sous les cellules endothéliales, provoquant une vasodilatation (111). La caféine peut également se lier directement aux récepteurs des cellules musculaires lisses vasculaires et, par des mécanismes similaires, provoquer une vasoconstriction (112).

Nonobstant les informations ci-dessus, la consommation de caféine immédiatement avant ou pendant l'exercice peut être nocive et augmenter le risque d'ischémie myocardique (113). Des mesures de laboratoire indirectes indiquent que la caféine consommée immédiatement avant l'exercice réduit considérablement le flux sanguin myocardique chez les individus en bonne santé (114). Plusieurs mécanismes peuvent expliquer cette réduction (114), dont la capacité de la caféine à bloquer les récepteurs de l'adénosine qui modulent le tonus vasomoteur coronaire. Cet effet vasoconstricteur pourrait être plus prononcé chez les personnes n'ayant pas pris de caféine ou chez celles qui ingèrent rapidement des quantités plus élevées de caféine : par exemple, en consommant des boissons énergisantes.Lorsque la caféine bloque les récepteurs de l'adénosine, elle réduit la capacité des artères coronaires à améliorer leur débit proportionnellement à la demande accrue d'exercice du myocarde, ce qui pourrait entraîner une ischémie de la demande d'offre (114).


Remerciements

Ce travail a été soutenu par le groupe de travail sur la caféine de la branche nord-américaine de l'Institut international des sciences de la vie (ILSI). ILSI North America est une fondation publique à but non lucratif qui offre un forum pour faire progresser la compréhension des problèmes scientifiques liés à la qualité nutritionnelle et à la sécurité de l'approvisionnement alimentaire en parrainant des programmes de recherche, des séminaires éducatifs, des ateliers et des publications. ILSI North America reçoit le soutien principalement de ses membres de l'industrie et reçoit secondairement des subventions d'agences gouvernementales. Trois autres scientifiques ont été contactés par le Comité sur la caféine de l'ILSI pour passer en revue les récentes études épidémiologiques portant sur les effets de la caféine sur la reproduction et le développement (Peck et al., 2010 ). Ces épidémiologistes ont examiné les résultats de l'exposition à la caféine dans des études portant sur les fausses couches (AS et fausses couches), les malformations congénitales (MC), le retard de croissance, la mortinatalité, la prématurité et la fertilité.

Drs. Brent et Christian ont reçu des subventions sans restriction de l'ILSI pour leur travail de révision, d'analyse et de synthèse des informations contenues dans cet article. Le Dr Brent a été membre du conseil académique de HESI pendant 18 ans, une division de l'ILSI. Les universitaires nommés ne reçoivent aucune rémunération pour leurs services. Les auteurs n'ont pas participé en tant que témoins experts à des litiges liés à la caféine et n'ont aucun conflit d'intérêts en ce qui concerne le matériel présenté dans cette publication. Les opinions exprimées ici sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement les vues d'ILSI North America.

Les auteurs remercient l'interaction avec le programme TERIS et leurs consultants, en particulier en ce qui concerne l'évaluation des études épidémiologiques des effets de la caféine sur la reproduction et le développement. Il y a 25 ans, TERIS était financé par une subvention du département HHS et il est maintenant basé à l'Université de Washington en tant que section du département de pédiatrie en tant que programme à but non lucratif. Les membres du groupe de consultants en évaluation TERIS sont :

Jan Friedman, directeur de TERIS, pédiatre, généticien, tératologue et épidémiologiste à l'Université de la Colombie-Britannique.

David Erickson, pédiatre et épidémiologiste des malformations congénitales au CDC.

Thomas Shepard, MD, pédiatre, endocrinologue, embryologiste et tératologue, Université de Washington.

Gary Shaw, épidémiologiste des malformations congénitales à l'hôpital pour enfants d'Oakland.

Richard Miller, toxicologue, tératologues et embryologistes, Université de Rochester.

Janine Polifka, directrice associée de TERIS, tératologue à l'Université de Washington.

Robert Brent, pédiatre, embryologiste et tératologue, Hôpital pour enfants Alfred I. duPont.

Kenneth Lyon Jones, pédiatre, tératologue clinique et épidémiologiste, U of Ca, SD.

Des informations complémentaires peuvent être trouvées dans la version en ligne de cet article

Nom de fichier La description
bdrb_20288_sm_SuppInfo.doc237 Ko Matériaux supplémentaires

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