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Existe-t-il un disjoncteur de liaison croisée glucosepane connu ?

Existe-t-il un disjoncteur de liaison croisée glucosepane connu ?


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J'ai lu ce qui suit sur wikipedia :

Il n'existe cependant aucun agent connu capable de décomposer l'AGE le plus courant, le glucosepane, qui semble 10 à 1 000 fois plus fréquent dans les tissus humains que tout autre AGE réticulant.

(Les AGE sont liés au stress oxydatif, au vieillissement et aux maladies chroniques.)

Je me demandais peut-être que l'article est obsolète et qu'il existe un disjoncteur de liaison croisée glucosepane disponible. Savez-vous quelque chose de cela, ou une recherche en cours qui vise à trouver cela?


Malheureusement, à l'heure actuelle, il n'existe pas de casseurs de glucosepane connus pouvant être utilisés dans un organisme vivant. Il y a une petite (très petite) quantité de recherche effectuée sur le sujet par l'université de Yale en coopération avec la fondation SENS, mais l'accent est mis sur un stade extrêmement précoce - rien de plus que la synthèse et la détection de glucosepan artificiel et de précurseurs.

C'est une situation plutôt frustrante, car il existe de très bons arguments indiquant que le glucosepane est une "mauvaise chose presque universelle qui devrait être réparée", et la molécule elle-même n'est pas particulièrement compliquée. Il semble que ce soit un domaine de recherche à faible effort/haute récompense.


Vous voudrez peut-être considérer l'acide chébulique comme un inhibiteur potentiel de la réticulation de l'AGE ET un briseur de la réticulation de l'AGE.

Consultez cet article : http://biofoundations.org/?p=1004


Le problème est que la liaison glucosepane est très forte, par conséquent, les molécules qui rompraient cette liaison doivent nécessairement être toxiques et endommager les autres molécules du corps. Des casseurs de glucosépane existent déjà, mais ils sont trop toxiques, et peut-être que tout le sera nécessairement ainsi. Tout espoir n'est cependant pas perdu. D'autres médicaments très efficaces (comme les agents de rupture de caillots) sont extrêmement toxiques bien que salvateurs s'ils sont appliqués de manière locale par angiographie dans des conditions contrôlées. Mon intuition est que la même chose devra être faite pour les disjoncteurs glucosepane connus. Le glucosépane est extracellulaire, le problème est donc vraiment d'éviter la toxicité hépatique et rénale. Les études chez l'animal doivent se concentrer sur l'administration de briseurs de glucosepane connus dans des conditions particulières d'assistance rénale, hépatique, cardiovasculaire et respiratoire et par hyperhydratation, hypothermie, ECMO, dialyse, agents bloquants métaboliques, etc., pour limiter les toxicités systémiques. Ce ne sera pas facile, mais cela pourrait valoir la peine si de telles thérapies à dose unique pouvaient être développées, qui pourraient ensuite avoir des effets durables, car le glucosepane mettrait de nombreuses années, voire des décennies, à se régénérer.


Je suis tombé sur cette nouvelle recherche de l'Université de Yale :

Nous sommes actuellement en train d'évaluer les mécanismes d'action de l'enzyme et d'identifier d'autres métabolites générés. C'est la première démonstration que le glucosepane peut être décomposé par voie enzymatique.

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/1229-P


Existe-t-il un disjoncteur de liaison croisée glucosepane connu ? - La biologie

La glycation et la réticulation ont été fortement impliquées dans de nombreuses maladies évolutives du vieillissement, notamment les maladies vasculaires (telles que l'athérosclérose, l'hypertension systolique, l'hypertension pulmonaire et une mauvaise circulation capillaire), la dysfonction érectile [Usta], les maladies rénales, la raideur des articulations et de la peau. , arthrite [deGroot, Verzijl], cataractes, rétinopathie, neuropathie, démence d'Alzheimer [Ulrich, Castellani], troubles de la cicatrisation, incontinence urinaire, complications du diabète et cardiomyopathies (telles que dysfonction diastolique, hypertrophie ventriculaire gauche et insuffisance cardiaque congestive) . [Bucala]

Le raidissement artériel provoque une augmentation de l'onde de pression pulsée qui traverse les vaisseaux sanguins à chaque battement du cœur. La pression pulsée est mesurée en soustrayant la pression artérielle diastolique (nombre faible) de la pression artérielle systolique (nombre élevé).
( P = S - D ).
(Par exemple, un patient avec une pression artérielle de 155/90 aurait une pression différentielle de 65.) L'augmentation de la pression différentielle due à la raideur artérielle est un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire et d'accident vasculaire cérébral chez les personnes âgées. [Kass]

Complications diabétiques

Inhibiteurs de la réticulation de la glycation

Disjoncteurs de réticulation

Essais cliniques

Jusqu'à présent, le profil d'innocuité du médicament semble être excellent chez les sujets humains. Cependant, en décembre 2004, une étude ayant donné de l'alagebrium à des rats de laboratoire pendant deux ans a révélé un taux accru d'altérations des cellules hépatiques chez les rats mâles, mais pas chez les femelles. Cette souche de rat de laboratoire (Sprague-Dawley) développe souvent des altérations des cellules hépatiques spontanément, sans médicaments. L'augmentation du taux est comparable aux effets provoqués chez les rats Sprague-Dawley par d'autres médicaments déjà approuvés, tels que les statines. Ces anomalies ne sont pas nécessairement attendues chez l'homme. À la suite d'une étude plus approfondie, la FDA a autorisé la poursuite des essais cliniques.

Aucune interaction nocive avec d'autres médicaments n'a été observée. Tous les sujets qui prenaient déjà d'autres médicaments contre l'hypertension ont continué à prendre leurs médicaments précédents en plus de prendre de l'alagebrium. Les avantages de l'alagebrium ont été observés en plus des avantages des autres médicaments contre l'hypertension.


Gérer le glucosépane

Les produits finaux de glycation avancée (AGE) représentent une famille d'adduits de protéines, de peptides, d'acides aminés, d'acides nucléiques et de lipides formés par la réaction de composés carbonylés dérivés directement ou indirectement du glucose, de l'acide ascorbique et d'autres métabolites tels que le méthylglyoxal.

L'Amercian Chemical Society a ceci à dire sur les AGE :

Dans les systèmes biologiques, certaines protéines réagissent avec les glucides à chaîne ouverte pour former des adduits contenant des acides aminés et des résidus de glucides. Lorsque le glucide est du d-glucose, le produit est du glucosepane, qui contient des composants de lysine et d'arginine.

Le glucosépane appartient à un groupe de substances connues sous le nom de produits finaux de glycation avancée, ou AGE. C'est de loin l'AGE la plus courante dans les tissus humains.

Le site Web LEAF Science traite du glucosepane en relation avec le vieillissement comme suit :

Une raison soupçonnée de vieillir est l'accumulation de déchets métaboliques sucrés connus sous le nom de produits finaux de glycation avancée (AGE). Les AGE sont des déchets qui, dans certains cas, sont difficiles à décomposer pour notre métabolisme assez rapidement ou même pas du tout.

Il existe différents types d'AGE dans le corps, bien qu'aucun ne soit aussi courant que le glucosepane, qui est de loin le plus abondant. Le glucose est très difficile à décomposer pour l'organisme (si tant est qu'il puisse le faire), et il peut durer plusieurs décennies une fois formé.

Les AGE, tels que le glucosepane, forment des liaisons croisées, liant ensemble des protéines importantes telles que celles qui constituent l'échafaudage de la matrice extracellulaire de soutien et les empêchant de se déplacer.

Les propriétés élastiques de la peau et des parois des vaisseaux sanguins sont dues à la matrice extracellulaire ayant une structure particulière, et les réticulations dégradent cette structure, l'empêchant de fonctionner correctement. La présence d'AGE contribue à la raideur des vaisseaux sanguins avec l'âge et est impliquée dans l'hypertension et le diabète [1-2].

Il semble donc clair que l'élimination ou l'inhibition de la formation de glucosepane pourrait avoir un impact sur le ralentissement ou l'inversion du vieillissement. Wikipedia décrit trois méthodes à l'étude pour ce faire :

Piège à α-dicarbonyle [ modifier ]

Une méthode tentée pour inhiber la formation de glucosepane consiste à utiliser une molécule piège à α-dicarbonyle, l'aminoguanidine (AG). AG réagit avec l'intermédiaire α-dicarbonyle avec une affinité plus élevée que l'arginine, bloquant ainsi la réticulation. Bien que cette méthode ait connu un certain succès, elle n'a pas beaucoup interféré avec le vieillissement normal des rats. [26]

Sels de thiazolium[modifier]

Une autre méthode qui a été étudiée est l'utilisation de sels de thiazolium pour briser l'intermédiaire a-dicarbonyle, coupant ainsi la voie de réaction qui conduit au glucosepane. On pense que ces composés agissent comme des nucléophiles bidentés qui attaquent les carbonyles adjacents dans l'intermédiaire alpha-dicarbonyle, ce qui conduit alors au clivage de la liaison C-C entre les carbonyles. [27] Cependant, une autre hypothèse quant à la façon dont ils fonctionnent est qu'ils agissent comme des agents chélateurs. [28] Deux molécules de thiazolium, le PTB (bromure de N-phénacylthiazolium) [29] et ALT-711, [30] ont réussi à réduire les taux de glucosepane chez le rat.

Chiffre d'affaires ECM [Extra Cellular Matrix] [modifier]

Une approche complètement différente de la réduction des liaisons croisées qui a été proposée consiste à améliorer les processus de renouvellement de l'ECM, ce qui forcerait la dégradation des protéines réticulées à les remplacer par de nouvelles. Cependant, un inconvénient potentiel serait la fuite de vaisseaux sanguins résultant d'un renouvellement trop amélioré. [31]

Des trois, seul le dernier vise réellement à éliminer le glucosepane du système. Il existe deux voies proposées pour y parvenir, l'une par des agents chimiques et l'autre par des agents biologiques. La Fondation pour la Recherche SENS propose les deux comme suit :

Stimulation du chiffre d'affaires ECM activerait ou améliorerait les processus naturels pour digérer l'ancienne ECM et la remplacer par une nouvelle. Il sera important de régler la dégradation du collagène à un rythme suffisamment lent pour éviter les effets secondaires graves, tels que l'hémorragie des vaisseaux sanguins qui fuient lorsque les molécules de collagène sont éliminées et remplacées. Découverte du briseur de glucose utiliserait une conception rationnelle de médicaments et un criblage à haut débit pour trouver de petites molécules capables de briser les liaisons croisées du glucosepane des protéines extracellulaires. Les candidats seraient davantage examinés pour la sélectivité afin de s'assurer que seul le glucosepane se brise.

En ce qui concerne l'inhibition de la formation du glucosepane, le composé le mieux étudié est la metformine :

La metformine est actuellement le traitement de choix du diabète de type 2 en raison de son effet hypoglycémiant [134]. Des effets de réduction de la MG [dicarbonyls méthylglyoxal] de la metformine ont également été rapportés [ 158 ]. Le mécanisme derrière la diminution des taux de MG par la metformine est incertain. La metformine réagit avec la MG via son groupe guanidine mais la réaction se déroule lentement [159]. Néanmoins, un adduit MG-metformine a été détecté dans l'urine de patients traités avec le médicament à des concentrations allant jusqu'à 4,3 M [ 156 ]. L'abaissement des taux de MG par la metformine est associé à une augmentation de GLO1 [glyoxalase 1] dans les cellules mononucléées du sang périphérique et à une tendance à l'augmentation des globules rouges [160]. Ainsi, la metformine peut inhiber la formation d'AGE directement en abaissant les taux de MG de deux manières, à savoir le piégeage de MG et l'induction de l'activité GLO1.

Les plantes et épices antidiabétiques ont également fait l'objet d'une première étude ici :

Des produits protéiques de haut poids moléculaire représentant le dimère, le trimère et le tétramère du lysozyme ont été détectés en présence de fructose. Parmi les neuf plantes antidiabétiques, sept ont montré des effets inhibiteurs de la réticulation des protéines induites par la glycation, à savoir Ficus racemosa (FR) écorce de tige, Gymnema sylvestre (GS) feuilles , Musa paradisiaca (MP) igname, Phyllanthus debilis (PD) plante entière, Phyllanthus emblica (PE) fruits, Pterocarpus marsupium (PM) latex et Tinospora cordifolia (TC) feuilles . Inhibition observée avec Coccinia grandis (CG) feuilles et Strychnos pomme de terre (SP) les graines étaient beaucoup plus faibles. Feuilles de Gymnema lactiferum (GL), la plante sans effets antidiabétiques connus a montré la plus faible inhibition. Les trois épices à savoir Coriandre sativum (CS) graines, Cinnamomum zeylanicum (CZ) écorce et Syzygium aromaticum (SA) les boutons floraux ont montré des effets inhibiteurs de réticulation avec des effets plus élevés dans CS et SA. PD, PE, PM, CS et SA ont montré une inhibition presque complète sur la formation de réticulation avec des extraits de 25 g/ml.

D'autres travaux sur les polyphénols et les flavanols sont menés ici :

La concentration physiologique de Mg 2+ , Cu 2+ et Zn 2+ n'a accéléré la formation d'AGE que dans des conditions médiées par le glucose, ce qui a été efficacement inhibé par les ligands chélatants. Seule la quercétine (10) a inhibé la formation d'AGE médiée par MGO ainsi que la formation d'AGE médiée par le glucose et le ribose parmi 10 polyphénols ( 1–10 ) testé. Nous avons effectué une étude supplémentaire sur la relation structure-activité (SAR) sur les flavanols ( 10 , 11 , 12 , 13 , et 14 ). Morin ( 12 ) et le kaempherol ( 14 ) a montré une activité inhibitrice contre la formation d'AGE médiée par MGO, tandis que la rutine ( 11 ) et la fisétine ( 13 ) n'a pas. Ces observations indiquent que les groupes 3,5,7,4′-tétrahydroxy et 4-céto de 10 sont importants pour produire des adduits mono-MGO nouvellement révisés ( 16 et 17 ) et l'adduit di-MGO ( 18 ) ayant des hémiacétals cycliques, tandis que le groupe 3′-hydroxy n'est pas essentiel. Nous proposons ici un mécanisme inhibiteur complet de 10 contre la formation d'AGE, y compris l'effet de chélation, le piégeage de la MGO et le piégeage des espèces réactives de l'oxygène (ROS), ce qui conduit à la dégradation oxydative du 18 en acide 3,4-dihydroxybenzoïque ( 15 ) et d'autres fragments.

En ce qui concerne la décomposition effective du glucosepane afin qu'il puisse être éliminé, le seul composé candidat proposé à ce jour est l'acide rosmarinique. Ce qui suit de Wikipédia :

L'acide rosmarinique est un anxiolytique potentiel car il agit comme un inhibiteur de la GABA transaminase, plus spécifiquement sur la 4-aminobutyrate transaminase. [11] L'acide rosmarinique inhibe également l'expression de l'indoleamine 2,3-dioxygénase via ses propriétés d'inhibition de la cyclooxygénase. [12]

Feuilles sénescentes de Heliotropium foertherianum (Boraginaceae) également connu sous le nom de poulpe bush, une plante utilisée dans de nombreuses îles du Pacifique comme médicament traditionnel pour traiter l'empoisonnement du poisson ciguatera, contient de l'acide rosmarinique et des dérivés. [13] L'acide rosmarinique peut éliminer les ciguatoxines de leurs sites d'action. [ citation requise ]

L'utilisation d'acide rosmarinique est efficace dans un modèle murin d'encéphalite japonaise. [14]

Il y a beaucoup plus à dire sur ce sujet, et beaucoup plus de détails sont nécessaires pour bien comprendre le contenu de cet article. Nous nous efforcerons de couvrir cela dans les prochains articles. Merci.


Résumé

Bien qu'il existe de nombreuses preuves que le glucosepane, produit final de la glycation avancée (AGE), contribue aux morbidités liées à l'âge et aux complications diabétiques, l'impact des modifications du glucosepane sur les protéines n'a pas été largement exploré en raison du manque d'outils analytiques suffisants. Nous rapportons ici le développement des premiers anticorps polyclonaux anti-glucosépane à l'aide d'un immunogène synthétique qui contient la structure de noyau bicyclique du glucosepane. Nous étudions les propriétés de reconnaissance de ces anticorps par des ELISA impliquant une gamme de dérivés synthétiques d'AGE et déterminons qu'ils sont à la fois de haute affinité et sélectifs dans la liaison du glucosepane. Nous employons ensuite ces anticorps pour imager le glucosepane dans les rétines de souris vieillissantes par immunohistochimie. Nos études démontrent pour la première fois une accumulation de glucosepane au sein de l'épithélium pigmentaire rétinien, de la membrane de Bruch et de la choroïde : toutes les régions de l'œil impactées par la dégénérescence maculaire liée à l'âge. Des études de colocalisation suggèrent en outre que le glucosepane colocalise avec la lipofuscine, qui a déjà été associée à un dysfonctionnement lysosomal et a été impliquée dans le développement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, entre autres maladies. Nous pensons que les anticorps anti-glucosépane décrits dans cette étude s'avéreront très utiles pour examiner le rôle de la glycation dans la santé et la maladie humaines.


Entretien avec David Spiegel (Synthèse du Glucosepane)

CRISPR a fait les gros titres l'année dernière. Une avancée peut-être plus substantielle (pour la thérapie de rajeunissement à court terme) est passée inaperçue. Spiegel Labs a synthétisé le glucosepane. Une meilleure compréhension de la façon dont le glucosepane est créé et le fait d'avoir la molécule facilement disponible pour la recherche pourrait faire progresser rapidement les traitements anti-âge, car le glucosepane est l'une des principales molécules de réticulation extracellulaires non digestibles qui s'accumule à mesure que l'homme vieillit et provoque un raidissement et un dysfonctionnement de nombreux tissus.

À venir sur le podcast LongeCity Now le 11 février, est PhD, MD David Spiegel, directeur de Spiegel Labs.

Mettez vos chapeaux de chimie et soumettez vos questions à l'avance dans ce fil de discussion.

Fichiers joints

Édité par Mind, le 05 février 2016 - 22:45.

#2 Antonio2014

Merci de l'avoir contacté, Mind. Voilà mes questions :

- Quelle est la prochaine étape de la recherche sur le glucosepane dans votre laboratoire ? Sur quoi travaillez-vous maintenant?

- Concernant la rupture des réticulations du glucosepane, certaines personnes pensent que les enzymes de rupture de réticulation seront trop grosses pour atteindre les liaisons qui doivent être coupées dans les fibrilles de collagène et préfèrent donc les petites molécules. D'autres pensent que les petites molécules seront trop peu spécifiques pour la tâche. Qu'est-ce que tu penses? Quelle est votre stratégie préférée pour la recherche d'un agent de rupture de la réticulation du glucosepane ?

- Votre procédé de synthèse du glucosepane est-il breveté ? Avez-vous contacté une entreprise pour lancer la production de glucosepane pour d'autres chercheurs ?

- Pourquoi êtes-vous entré dans le domaine de la recherche glucosepane/AGE ? C'était parce que vous vous intéressiez au vieillissement ou au diabète ? Connaissiez-vous SENS à l'époque ?

- A quelle distance sommes-nous des premiers anticorps efficaces de détection du glucosepane ?

Edité par Antonio2014, 06 février 2016 - 10:33.

#3 Esprit

Excellentes questions Antonio, merci.

#4 Antonio2014

Encore une : pensez-vous que les simulations de dynamique moléculaire pourraient être utiles pour rechercher des casseurs de glucosepane ? (Peut-être qu'ici à Longecity, nous pourrions coordonner un tel effort, via BOINC ou autre.)

#5 JEUNESSE

Dans combien de temps aurons-nous un supplément efficace contre le glucosépane ? Un produit pharmaceutique plus fort et plus efficace ?

#6 neuf

Encore une : pensez-vous que les simulations de dynamique moléculaire pourraient être utiles pour rechercher des casseurs de glucosepane ? (Peut-être qu'ici à Longecity, nous pourrions coordonner un tel effort, via BOINC ou autre.)

Il y a (au minimum) deux aspects à la conception d'un brise-glace. L'un est la reconnaissance moléculaire du glucosepane et l'autre est l'ingénierie du clivage des liaisons quelque part sur la molécule. Il existe de nombreux outils informatiques pour trouver de petites molécules qui pourraient se lier aux concavités d'une macromolécule particulière, mais le glucosepane renverse ce problème. Il n'y a pas de poche pour lier une petite molécule, vous aurez donc probablement besoin de quelque chose qui "engloutit" ou s'enroule autour de la liaison glucosepane. Peut-être y a-t-il un rôle à jouer pour les outils de conception de médicaments basés sur des fragments, bien que ce soit un peu long, à mon humble avis. Essentiellement, vous avez besoin d'un anticorps catalytique. (De telles choses existent.) C'est un problème très inhabituel qui ne se poserait presque jamais dans l'industrie pharmaceutique traditionnelle, et c'est le domaine qui a conduit à la conception informatique de médicaments. De tous les outils informatiques existants, la plupart, y compris MD, ne seront probablement pas adaptés à ce problème. J'élargirais la question d'Antonio à : « Voyez-vous un rôle pour des outils informatiques dans la conception d'un brise-glace ? »

Et encore une : y aura-t-il une caractérisation structurelle (par exemple, cristallographie aux rayons X) d'une liaison glucosepane ?

#7 Esprit

Merci pour la question neuf. J'ai pu obtenir une partie de ce type d'informations lors de l'entretien (qui a eu lieu hier). Le groupe Spiegel réfléchit à ces questions. Le podcast devrait être disponible la semaine prochaine.

#8 Esprit

Nom de fichier: LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3

Envoyeur de fichier: Dérange

Fichier soumis: 18 févr. 2016

Catégorie de fichier: Podcasts

Invité: David Spiegel

Découvrez les dernières recherches sur le glucosepane et d'autres activités du groupe de recherche Spiegel.

#9 Esprit

Merci pour toutes les bonnes questions pour cette interview. Je pense que vous trouverez un bon niveau de détail dans les réponses fournies par le Dr Spiegel. Il explique assez bien les prochaines étapes pour trouver un briseur de vitre de glucose.

#10 Antonio2014

Mmm. Je ne peux pas télécharger le fichier.

Pas trouvé

L'URL demandée /media/LongeCityNow_David_Spiegel2016.mp3 n'a pas été trouvée sur ce serveur.

En outre, une erreur 404 Not Found s'est produite lors de la tentative d'utilisation d'un ErrorDocument pour traiter la demande.

Apache/2.2.27 (Unix) mod_ssl/2.2.27 OpenSSL/0.9.8e-fips-rhel5 mod_jk/1.2.37 mod_bwlimited/1.4 PHP/5.4.30 Serveur sur www.longecity.org Port 80

#11 corb

Ouais. Pareil pour moi. J'obtiens un 404.

#12 Avatar d'Horus

Vous devez ajouter un autre ".mp3" dans le lien :

  • Informatif x 1
  • D'accord x 1

#13 corb

Belle entrevue.
S'ils arrivent un jour à fabriquer un [email protected], j'envisagerai d'investir dans quelques postes de travail d'occasion pour le faire 24h/24 et 7j/7.

#14 Antonio2014

Entretien très intéressant. Moi aussi je ferais don du temps de mes ordinateurs qui craquent maintenant pour BOINC.

Edité par Antonio2014, 19 février 2016 - 11:13.

#15 ceridwen

#16 Esprit

Arrgg. 404 est le fléau de mon existence.

#17 raison

La direction de la communauté Longecity organise une série de podcasts réguliers, interviewant des défenseurs et des chercheurs notables de la communauté scientifique de la longévité. Le dernier podcast est une discussion avec le chercheur David Spiegel à Yale sur le sujet de la rupture de la réticulation du glucosepane. Son groupe de recherche, financé en partie par la Fondation de recherche SENS, travaille sur les moyens d'éliminer l'accumulation de liaisons croisées du glucosepane en tant que cause contributive du vieillissement. La perte d'élasticité des tissus est à l'origine du raidissement artériel, de l'hypertension et des maladies cardiovasculaires, par exemple, mais ce n'est qu'un des nombreux problèmes causés par le nombre croissant de liaisons croisées persistantes dans les tissus anciens. Vous pouvez regarder en arrière dans la lutte contre le vieillissement ! archives d'un long article du début de l'année qui décrit l'état actuel de la recherche dans ce domaine, je ne couvrirai donc pas le même sujet ici, mais je passerai plutôt directement à la transcription du podcast :

Justin Loew : Bienvenue à Longecity Now. Certains d'entre vous suivent la théorie du vieillissement SENS depuis plus d'une décennie maintenant et se demandent peut-être s'il y a des progrès. La réponse est "oui", comme nous l'avons appris lors d'un podcast avec Aubrey de Gray à la fin de l'année dernière. Dans cette interview, Aubrey a mentionné que la synthèse artificielle du glucosepane avait récemment été réalisée. Ceci est important car le glucosepane est soupçonné d'être un responsable important du vieillissement des tissus. Dans cette édition, nous entendons le chef du laboratoire qui a créé artificiellement le glucosepane. Pour ceux d'entre vous qui meurent d'envie d'en savoir plus sur les détails techniques des interventions sur le vieillissement, cet entretien avec David Spiegel devrait satisfaire votre curiosité.

David Spiegel : Salut! Super d'être ici.

Justin Loew : Pour rappel, comment vous êtes-vous intéressé à la chimie de synthèse ? Était-ce principalement une curiosité scientifique, ou était-ce une détermination à guérir les maladies humaines ?

David Spiegel : Alors, c'est drôle, on me pose souvent cette question. J'étais probablement un enfant de six ans, on m'a demandé en deuxième année ce que je pensais faire en l'an 2000, à l'époque encore dans 21 ans. J'ai toujours le document dans lequel j'ai écrit que je voulais être chimiste dans une entreprise pharmaceutique. Et donc, je suis resté assez fidèle à cette vision de ma vie. J'ai toujours été fasciné par les molécules, et le fait que la simple matière chimique ait de profonds changements sur l'être humain. La chimie était donc une conséquence naturelle de cet intérêt, et en particulier l'idée que je pouvais concevoir rationnellement des médicaments pour faire des choses que personne d'autre n'avait pensé qu'un médicament pouvait faire. Cela a donc conduit à des intérêts de recherche dans mon laboratoire, dont l'un est dans le domaine de l'immunothérapie, de nouveaux types de molécules qui peuvent manipuler le système immunitaire, pour y faire des choses intéressantes et cool. Aussi, l'idée que les médicaments, de petites molécules, peuvent être utiles pour inverser le processus de vieillissement.

Justin Loew : Votre laboratoire de chimie synthétique a fait les gros titres l'année dernière pour la synthèse du glucosepane. De nombreux auditeurs connaissent la théorie selon laquelle le glucosepane est peut-être un contributeur important au processus de vieillissement, étant une molécule de réticulation extracellulaire qui raidit les tissus, mais moins familiers avec les raisons pour lesquelles il est si difficile de faire quoi que ce soit à ce sujet. Pourquoi la science a-t-elle été si bloquée en ce qui concerne cette molécule, même si elle est connue depuis des décennies.

David Spiegel : Oui, c'est une bonne question. C'est donc une molécule très difficile à fabriquer. Eh bien, deux problèmes : d'abord c'est une molécule très difficile à fabriquer, mais aussi c'est en fait une molécule difficile à isoler. Donc, même s'il se trouve en chacun de nous, il se trouve dans nos tissus, nos os, essayer de l'isoler sous une forme pure du corps humain est incroyablement difficile. Seules de très petites quantités sont obtenues, et les composés isolés sont en fait des mélanges de stéréoisomères très similaires, une sorte de versions différentes du glucosepane qui ne peuvent tout simplement pas être séparées. Donc, de mon point de vue, j'ai pensé qu'il serait très utile de relever ce défi, et c'est vraiment l'un des principaux domaines d'intérêt de mon laboratoire, qui fabrique des molécules très difficiles en utilisant des techniques de chimie organique. Donc, dans mon esprit, c'est quelque chose auquel on croyait depuis longtemps. Pour le glucosepane, c'est un mariage parfait entre une chimie intéressante et une biologie incroyablement intéressante. La biologie ici est difficile, et les gens ont eu du mal, comme vous l'avez dit, à étudier le glucosepane et, bien sûr, à le fabriquer s'est avéré un défi incroyablement difficile en raison de sa structure chimique complexe et complexe. Nous avons donc été très intéressés par sa fabrication, et nous sommes maintenant en train de voir ce que nous pouvons en faire, en particulier dans le but de casser le glucosepane, ou de développer des agents qui peuvent casser le glucosepane, que nous pensons pouvoir réellement inverser la pathologie associée au vieillissement.

Justin Loew : Et là-dessus, pour ajouter à la pathologie du vieillissement, avez-vous une idée du rôle que joue le glucosepane dans le processus de vieillissement ?

David Spiegel : Vous savez, il existe certainement de nombreuses preuves indiquant que les niveaux de glucosepane sont en corrélation avec des dommages aux organes et des maladies comme le diabète, et il existe un argument selon lequel l'une des caractéristiques du diabète est une sorte de vieillissement accéléré des tissus. De plus, chez les personnes simplement plus âgées, chez les personnes de plus de 65 ans, il s'avère qu'il y a plus de glucosepane dans le collage qu'il n'y a de liaisons croisées catalysées par des enzymes, les liaisons croisées qui sont en fait supposées être présentes sont dépassé en nombre par le glucosepane. Ce sont ces tissus mêmes qui sont impliqués dans la maladie de la vieillesse. Ainsi, les tissus contenant du collagène comprennent les vaisseaux sanguins, les os, les articulations, et que voyons-nous dans la vieillesse ? Nous voyons des maladies cardiovasculaires, des maladies articulaires, des maladies rénales, souvent. Il y a donc beaucoup de preuves corrélatives qui sont étayées par des spéculations mécanistes raisonnables sur un rôle causal que le glucosepane peut jouer, qui, je pense, l'implique vraiment comme un facteur clé dans ce que nous appelons la physiopathologie, les dommages, la maladie, le élément de la vieillesse qui est une maladie.

Justin Loew : Maintenant que vous avez fabriqué la molécule et que vous envisagez de casser la molécule, avez-vous une estimation du temps qu'il pourrait s'écouler avant qu'il y ait une thérapie efficace contre le glucosepane ?

David Spiegel : C'est une bonne question. Je pense que du point de vue de la recherche fondamentale, nous avons déjà fait des progrès dans l'identification de stratégies potentielles pour casser le glucosepane. Comme vous le savez, il existe un défi réglementaire important associé à la mise sur le marché de nouvelles thérapies, et donc si je devais estimer - eh bien, c'est une barre très haute en termes de . eh bien, c'est un défi extraordinaire, juste l'idée de faire des thérapies qui peuvent casser une molécule est une sorte de concept non testé. Mais les progrès que nous réalisons et le regain d'intérêt en ce moment pour les thérapies à base de protéines et d'enzymes dans le domaine pharmaceutique, me font penser qu'il est possible que nous ayons quelque chose qui soit thérapeutiquement viable dans l'ordre de 10 à 20 ans. Cela peut ne pas sembler court, mais d'un point de vue thérapeutique, je pense que cela correspond à notre type de vision.

Justin Loew : En restant sur ce genre de pensée, que la rupture des liaisons croisées du glucosepane pourrait être très importante pour la recherche sur le vieillissement, certaines personnes pensent que les enzymes de rupture des liaisons croisées seraient trop grosses pour atteindre les liaisons qui doivent être coupées dans les fibrilles de collagène, et préférez les petites molécules. D'autres pensent que les petites molécules ne seraient pas assez spécifiques pour la tâche, qu'en pensez-vous ? Quelle est votre stratégie préférée ?

David Spiegel : C'est une autre excellente question. Je pense qu'en tant que chimiste des petites molécules, je n'aimerais rien de plus que de développer une petite molécule qui pourrait briser les liaisons croisées du glucosepane, et c'est certainement quelque chose auquel nous réfléchissons depuis un certain temps. Je pense que c'est en fait un défi très difficile pour une petite molécule de rompre une liaison croisée stable comme le glucosepane. D'un point de vue mécanique, en termes de chimie sous-jacente, je pense que le fonctionnement d'une petite molécule n'est pas clair. Maintenant, du côté des enzymes, ou devrais-je dire du côté des protéines, je pense qu'il est possible d'imaginer des enzymes de faible poids moléculaire qui pourraient être perméables aux tissus dans la mesure où elles atteignent effectivement les liaisons croisées glucosepane. Ma stratégie préférée est donc un agent protéique, mais j'encourage par tous les moyens tous ceux qui écoutent, et j'encourage également les personnes de mon propre groupe de laboratoire, à ne pas abandonner les stratégies de petites molécules. Je pense que les deux stratégies sont viables, mais celle que je vois réussir dans les plus brefs délais est probablement une enzyme.

Justin Loew : D'autres travaux dans votre laboratoire ont porté sur l'utilisation de molécules synthétiques pour détecter le cancer et encourager le système immunitaire à attaquer. Pensez-vous que des anticorps pourraient être utilisés contre le glucosepane ?

David Spiegel : Absolument, et je dois dire que notre laboratoire est en train de travailler, et nous faisons de grands progrès vers l'identification des premiers anticorps anti-glucosépane sélectifs avec cet objectif en tête. On peut imaginer un anticorps qui peut se lier au glucosepane, et auquel s'attacherait une sorte de catalyseur qui améliorerait la dégradation du glucosepane. On pourrait aussi imaginer un anticorps utile pour le diagnostic, la détection des liaisons croisées du glucosepane dans les tissus, et donc je pense que les stratégies d'anticorps sont vraiment en tête de liste.

Justin Loew : Beaucoup de gens qui aimeraient aider dans ce type de recherche mais qui n'ont pas l'expertise utilisent des efforts informatiques de crowdsourcing tels que [email protected] La recherche d'un briseur de vitres pourrait-elle être aidée par ce type de travail ?

David Spiegel : Absolument, et en fait, nous avons certainement discuté de ces efforts. Nous avons des collaborateurs qui ont commencé à travailler dans ce sens pour modéliser informatiquement le rôle du glucosepane dans les liaisons croisées du collagène, et avec cette information en main, il pourrait vraiment être possible de développer une sorte de stratégie mécaniste hypothétique. Quand je dis mécaniste, je veux dire comment fonctionnerait une molécule, à quoi devrait ressembler la chimie pour un anticorps, une petite molécule, un autre type de modalité thérapeutique, pour décomposer le glucosepane. Il a une structure chimique très unique et étonnamment stable. En fait, décomposer le glucosepane ne se limite pas à le dégrader. Il faudrait également cliver la molécule de manière à séparer les brins de lysine et d'arginine qui sont réticulés par le glucosepane, de manière à restaurer la mobilité et la flexibilité des tissus qui sont réticulés.

Justin Loew : Alors pour les bricoleurs qui pourraient être dans la chimie de synthèse, ou pour les autres laboratoires qui pourraient écouter, la molécule que vous avez synthétisée est-elle brevetée ? Votre université autorise-t-elle le procédé ou la molécule ?

David Spiegel : Oui, c'est donc breveté. Nous sommes en pourparlers concernant l'autorisation de la molécule. We are also providing the molecule to the community for basically the cost it takes for us to make it. We want to encourage efforts of all kinds to find glucosepane breakers, so making it commercially available and developing collaborations with other laboratories are all very high on our priority list. For the do-it-yourselfers out there who are interested, feel free to contact me, and we can certainly make an arrangement where our lab will provide glucosepane for research purposes.

Justin Loew: They should just look online for the Spiegel Research Group at Yale University, and they'll be able to contact you or a member of your lab?

David Spiegel: Correct.

Justin Loew: Super! And lastly here, what other research is underway in your lab currently, something people should be keeping an eye out for?

David Spiegel: We have a number of research programs devoted to aging and age-related cross-links. I should also point out that we have been very grateful to the SENS Research Foundation for funding our work - Aubrey de Grey, William Bains, Michael Kope, and others at the organization have just been incredible in terms of the vision for funding this. This is fairly high risk research. We have antibodies, we are developing reagents for detecting a wide variety of advanced glycation end-products, all of which we believe are involved in the aging process. We also have a major effort, and as I mentioned before, in the development of new immunotherapies. So we're using small molecules that we designed to seek out various kinds disease-causing cells, organisms, proteins, for detection by the immune system. So we can actually make molecules that can alert the immune system to the presence of disease-causing factors that the immune system might have missed. So there is obvious therapeutic potential there, not only in aging, but also in cancer, infectious disease, autoimmune disease, and a whole range of other conditions as well.

Justin Loew: Well, that does sound very promising. We'll all look forward to future research publications from your lab. Dr. Spiegel, thank you for joining me.

David Spiegel: Merci! Great to be a guest.

Justin Loew: It is refreshing to hear of the collaboration between SENS and the Spiegel research group. It seems that SENS has achieved good results from this investment. The problem is that the money is running out. Dr. Spiegel informed me that funding at his university is drying up, and Aubrey de Grey mentioned the same thing late last year in regard to SENS. This means that your support for rejuvenation research is even more crucial this year, as the world economy slows down. As a non-profit that advocates for life extension and provides funding for small-scale research, Longecity has the power to help out. Please consider joining us as a member, and watch for Longecity-approved fundraisers through 2016. Until next time.

As ever, progress in the field of rejuvenation research is constrained far more by lack of funding than by the difficulty of the challenges involved. The challenge in bootstrapping a movement is always the leap from funding source to funding source, the need to raise enough to get things done, and then build on that progress to attract the next source of revenue. Collectively we have achieved great success in the past fifteen years, going from no investment in SENS to tens of millions devoted to this field. That, of course, is just a set up for the latest leaps in search of more funding, enough to carry out the work that remains to be done. It is amazing the degree to which persuasion is required to get people to help in saving their own lives in the future, but that is the nature of the world we live in.


Building the Glucosepane Research Toolkit Continues with the Creation of Anti-Glucosepane Antibodies

Glucosepane is likely the most important form of persistent cross-linking in aging human tissue. There is some remaining uncertainty, but it appears that the vast majority of cross-links in old tissues are based on glucosepane. Cross-links are the consequence of advanced glycation end-products (AGEs), sugary metabolic waste that can bond with the structural molecules of the extracellular matrix. Where two such molecules are linked together by a single AGE (a “cross-link”), it reduces their ability to move relative to one another. The presence of many persistent cross-links thus degrades the structural properties of that tissue. This is particularly true of elasticity, vital to the correct function of skin and, more importantly, blood vessels. Cross-linking is likely an important contribution to arterial stiffening, and the hypertension and cardiovascular disease that follows as a consequence.

The solution to this aspect of aging is to find a way to periodically remove cross-links. That effort has been hampered by the fact that the important cross-links in humans and laboratory species such as mice are completely different. That was well demonstrated by the high profile failure of the cross-link breaker compound alagebrium to perform in humans in the same way that it does in rats. Further, the tools required to work with important human AGEs such as glucosepane have been lacking. Without necessary line items such as animal models, a cheap method of synthesizing glucosepane, and antibodies specific to glucosepane, scientists avoided this part of the field in favor of easier programs of research. Fortunately the SENS Research Foundation started to fund efforts to solve this tooling problem some years ago, and, once started and shown to be productive, that line of work has continued.

Today’s paper reports on the development of specific antibodies for glucosepane by the same group that first produced a robust, low-cost method of glucosepane synthesis. Antibodies that are highly specific to the molecules under study are needed for any rigorous program of development, as without them many assays of cells and tissues become questionable or impossible. This paper is an important step forward, just as much so as the synthesis of glucosepane. This part of the field of cross-link study is being opened up, and the more researchers to participate, the sooner we’ll see successful trials of cross-link breaking drugs capable of removing glucosepane from the human body. There is at present one startup biotech company working towards that goal, and in a better world there would be a dozen, a mirror of the developing senolytics industry.


Glucosepane is among the most abundant AGEs found in human tissues. It is formed from lysine, arginine, and glucose, and it is over an order of magnitude more abundant than any other AGE crosslink in extracellular matrix (ECM). Notably, glucosepane levels have been shown to correlate with various disease states, including diabetic retinopathy, microalbuminuria, and neuropathy. While the exact mechanisms behind glucosepane-mediated dysfunction remain unclear, it is believed to impair the functional and mechanical properties of proteins in the ECM and interfere with proteolytic degradation of collagen.

To date, the primary method for identifying glucosepane in tissues has required exhaustive enzymatic degradation followed by high pressure liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS). Although these protocols have proven effective in quantifying glucosepane in bulk tissue extracts, they are labor-intensive and the degradation process destroys the tissue architecture, making it difficult to examine the localization of glucosepane.

In recent years, anti-AGE antibodies have emerged as useful tools for studying AGEs and have the advantage of being compatible with the evaluation of intact tissues, enabling immunohistochemical staining and imaging procedures. Several anti-AGE antibodies have been produced by immunization of animals with AGEs generated either from total synthesis or through in vitro glycation methods. Such methods involve the incubation of an immunogenic carrier protein, such as BSA, with glucose or other reactive sugar metabolites. Reaction conditions that generate glucosepane are known also to generate a range of AGE by-products, including carboxymethyllysine. These in vitro preparation methods are unlikely to produce antibodies that are specific for glucosepane, although no such studies have been reported.

To avoid this expected complication, we decided to synthesize homogeneous, synthetic glucosepane immunogens. Herein, we describe the development and characterization of the first antibodies known to selectively recognize glucosepane. To this end, we have created a synthetic glucosepane immunogen that closely resembles glucosepane found in vivo and used it to generate a polyclonal antibody serum that recognizes glucosepane both in vitro and in ex vivo tissue samples. We have demonstrated that the antibodies can bind to glucosepane with high degrees of specificity and sensitivity through ELISA studies and have employed these antibodies in immunohistochemical experiments.

Interestingly, these latter studies demonstrate that glucosepane accumulates within sub-components of the retina, specifically the retinal pigment epithelium (RPE), Bruch’s membrane, and choroid, which are anatomic areas highly affected by AMD and diabetic retinopathy.


Conclusions and Clinical Significance

Treatment with an AGE cross-link breaker partially attenuated the alterations associated with cardiac function and SR Ca 2+ handling during diabetic cardiomyopathy. Since diabetic cardiomyopathy is a multifactorial disorder, these data suggest that AGE accumulation contributes to the impairment in excitation-contraction coupling by altering the function of SR Ca 2+ regulatory proteins, leading to a decreased ability for the diabetic myocardium to relax. Therefore, findings from this study provide novel mechanistic insights related to the pathogenic role of AGE accumulation on SR Ca 2+ handling in cardiac myocytes. Finally, since there is currently a lack of specific therapy to improve LV relaxation, findings from this study could have direct practical implications for the development of therapeutic strategies for patients with diabetic cardiomyopathy.


Méthodes

Six male, normotensive, nondiabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta), aged 21 ± 3.6 years and weighing 8.6 ± 2.4 kg, were provided a 2-week adaptation period within the vivarium at the National Institutes of Health Primate Unit of the Poolesville Animal Center, an American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care-accredited center. Study protocols were approved by the Gerontology Research Center Animal Care Committee.

All cardiovascular evaluations were conducted in anesthetized animals without the use of endotracheal intubation, following standard protocols for sedation (Telazol, 3–5 mg per kg of body weight intramuscularly, after a 12-h fast). Systolic and diastolic arterial blood pressures (SBP and DBP) were recorded noninvasively with an automated sphygmomanometer cuff on the right upper extremity (Dinamap, Critikon, Tampa, FL). Mean arterial pressure (MBP) was estimated as (SBP − DBP) + DBP. Heart rate was recorded by using continuous electrocardiogram recordings. Three serial measurements of arterial stiffness indices (aortic PWV and carotid pressure pulse tracing) and two echocardiographic measurements of LV function were made during a 1-month period before drug administration (two animals underwent only one echocardiographic assessment at baseline). Subsequently, ALT-711 was administered once every other day over a 3-week period as 11 intramuscular injections, each 1.0 mg per kg of body weight. The study was of a single-arm, double-crossover (no drug, drug, no drug) design with baseline (predrug) measures as controls.

Arterial stiffness indices were measured again at 4, 6, 8, 11, 15, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Echocardiographic measurements were repeated at 4, 6, 11, and 39 weeks after the last dose of ALT-711. Arterial pressure waveforms were obtained from the right common carotid artery by applanation tonometry with a pencil-sized probe (Millar Instruments, Houston, TX) on the maximal pulsation of the artery as described (11). The carotid pressure pulse augmentation index (AGI) was determined from the average of 10 simultaneously recorded pressure waves by a custom-designed computer algorithm (12). As described (12), PWV was derived from simultaneous recordings of arterial flow waves from the right common carotid artery and the right femoral artery by using nondirectional transcutaneous Doppler flow probes (model 810A, 10 and 9 MHz, Parks Medical Electronics, Aloha, OR).

M-mode echocardiograms were obtained from two-dimensional guided images by using a 3.5-MHz transducer recording at 50 mm/sec. LV cavity end systole diameter (ESD), end diastole diameter (EDD), and septal and posterior wall thickness were measured with electronic calipers after the digitalization of individual frames in accordance with established guidelines (13). Several additional cardiovascular parameters were derived from the measurements of blood pressure and LV dimensions. LV fractional shortening (LVFS), a measure of myocardial contractility, and stroke volume index (SVindex) were estimated as follows: LVFS = (EDD − ESD)/EDD SVindex = EDD − ESD (the term SVindex refers to an estimate of stroke volume on the basis of a one-dimensional change in LV size between diastole and systole). End systolic pressure (ESP) was approximated as ESP = (2SBP + DBP). The effective arterial elastance (Eaindex = ESP/SVindex), a measure of total (i.e., both compliance and resistance components) LV vascular load (14–16), and ESP/ESD, a reflection of LV myocardial function, were calculated. Furthermore, ESD/SVindex, a measure of ventriculo-vascular coupling (5), cardiac output index (COindex) estimated as COindex = SVindex × heart rate (beats per minute), and total systemic vascular resistance index (TSRindex), derived from COindex and MBP, were calculated.

Arterial wave forms, pressure contours, and echocardiograms were evaluated by a single observer blinded with respect to the identity of the data. The reliability of waveform and pressure contour analyses was established by sequential measurements of the right carotid contour by the same examiner and reader on differing occasions in all monkeys. The repeated measurements were highly correlated (mean coefficient of variation 5%).

Statistical Analyses.

All results were expressed as mean ± the SEM, unless otherwise noted. Serial measurements were analyzed by using one-way ANOVA for repeated measures. The level of significance was set at P < 0.05, two-tailed.


Lalezari-Rahbar (LR) compounds

These are aromatic organic acids named after the developers, and are relatively new AGE inhibitors. Apart from anti-diabetic and anti-glycation effects, these have also been shown to have lipid-lowering benefits. Although several of their benefits are similar to those of aminoguanidine, these LR products are not carbonyl blockers. They are, however, good heavy metal chelators, just like carnosine and aminoguanidine. It is believed that even chelation alone, in the absence of carbonyl trapping, can be a good way of blocking AGEs.

Less useful anti-glycators (either because of a weak effect or because they are not easily available), are:

  • Penicillamine. Although not a potent anti-glycator, penicillamine can be used to improve arterial wall function which has been compromised due to glycation. In this respect, it has been used in association with vitamin E (19).
  • Tenilsetam (3-2-thienyl-2-piperazinone). This been used as a brain stimulant (nootropic). New research has examined its anti-AGE actions and its significant glycosylation-inhibiting benefits. It works like most cross-link blockers, namely by carbonyl trapping. In addition, Tenilsetam has antioxidant activities and copper chelating properties.
  • OPB-9195 (2-isopropyli-denehydrazono-4-oxo-thiazolidin-5-ylacetanilide). This carbonyl-trapping agent is a synthetic thiazolium derivative which inhibits cross-linking and improves kidney function. It also improves vascular function and reduces arterial thickening.
  • Pentoxifylline (brand name Trendal®) is normally used to improve circulation to the extremities.
  • Kinetin (furfuriladenine) brand name Kinerase®. In a study, kinetin inhibited carbonyl activity and reduced AGEs by up to 68%, but there are no new studies to confirm these benefits.
  • Kavalactones are some promising and relatively new inhibitors of protein glycation. These are also effective against lipid peroxidation (13).
  • Benfotiamine. This is a very promising compound which has several other actions as well as being anti-glycator. In a study, a combination of pyridoxamine and benfotiamine was found to improve pain, reduce inflammation and improve the quality of life in osteoarthritis patients (20).

Fresh Interview with Aubrey de Grey

Ariel Feinerman: Hello, Dr Aubrey de Grey!

Aubrey de Grey: Hello Ariel – thanks for the interview.

Ariel Feinerman: How do you feel 2018 year? Can you compare 2018 to 2017 or early years? What is changing?

Aubrey de Grey: 2018 was a fantastic year for rejuvenation biotechnology. The main thing that made it special was the explosive growth of the private-sector side of the field – the number of start up companies, the number of investors, and the scale of investment. Two companies, AgeX Therapeutics and Unity Biotechnology, went public with nine-digit valuations, and a bunch of others are not far behind. Of course this has only been possible because of all the great progress that has been made in the actual science, but one can never predict when that slow, steady progress will reach “critical mass”.

Ariel Feinerman: In 2017 SENS RF have received about $7 million. What has been accomplished in 2018?

Aubrey de Grey: We received almost all of that money right around the end of 2017, in the form of four cryptocurrency donations of $1 million or more, totalling about $6.5 million. We of course realised that this was a one-off windfall, so we didn’t spend it all at once! The main things we have done are to start a major new project at Albert Einstein College of Medicine, focused on stem cell therapy for Alzheimer’s, and to broaden our education initiative to include more senior people. See our website and newsletters for details.

Ariel Feinerman: What breakthroughs of 2018 can you name as the most important by your choice?

Aubrey de Grey: On the science side, well, regarding our funded work I guess I would choose our progress in getting mitochondrial genes to work when relocated to the nucleus. We published a groundbreaking progress report at the end of 2016, but to be honest I was not at all sure that we would be able to build quickly on it. I’m delighted to say that my caution was misplaced, and that we’ve continued to make great advances. The details will be submitted for publication very soon.

Ariel Feinerman: You say that many of rejuvenating therapies will work in clinical trials within five years. Giving that many of them are already working in clinical trials or even in clinic (like immunotherapies, cell and gene therapies) do you mean first – maybe incomplete – rejuvenation panel, when you speak on early 2020?

Aubrey de Grey: Yes, basically. SENS is a divide-and-conquer approach, so we can view it in three overlapping phases. The first phase is to get the basic concept accepted and moving. The second phase is to get the most challenging components moving. And the third phase is to combine the components. Phase 1 is pretty much done, as you say. Phase 2 is beginning, but it’s at an early stage. Phase 3 will probably not even properly begin for a few more years. That’s why I still think we only have about a 50% chance of getting to longevity escape velocity by 2035 or so.

Ariel Feinerman: Even now many investors are fearful of real regenerative medicine approach. For example pharmacological companies which use small molecules, like Unity Biotechnology, received more than $300 million, in much more favour than real bioengineering companies like Oisin Biotechnologies, received less than $4 million, even though biological approach much more powerful, cheap, effective and safe! Why in your opinion, and when can we see the shift?

Aubrey de Grey: I don’t see a problem there. The big change in mindset that was needed has already occurred: rejuvenation is a thing. It’s natural that small-molecule approaches to rejuvenation will lead the way, because that’s what pharma already knows how to do. Often, that approach will in due course be overtaken by more sophisticated approaches. Sometimes the small molecules will actually work well! It’s all good.

Ariel Feinerman: Do you agree, that small-molecule approach is generally wrong way in the future rejuvenation therapies? Because they have many flaws – especially their main mechanism via interference with human metabolism. Unlike them SENS bioengineering therapies are designed to be metabolically inert – because they just eliminate the key damage, they do not need to interfere with metabolism, so it is much easier than usual to avoid side effects and interactions with other therapies. They just eliminate the key damage, which means they are easier to develop and test – and much safer!

Aubrey de Grey: Ah, no, that’s too simplistic. It’s not true that small molecules always just “mess with metabolism” whereas genetic and enzymatic approaches eliminate damage. Small molecules that selectively kill senescent cells are absolutely an example of SENS-esque damage repair the only thing against them is that it may be more difficult to eliminate side-effects, but that’s not because of their mode of action, it’s because of an additional action.

Ariel Feinerman: In recent years many countries show green light for regenerative medicine. Fast-track approval in Japan, for example, which allows for emerging treatments to be used so long as they have been proven safe. The similar approach works in Russia. What about EU or USA?

Aubrey de Grey: There’s definitely a long way to go, but the regulatory situation in the West is moving in the right direction. The TAME trial has led the way in articulating an approvable endpoint for clinical trials that is ageing in all but name, and the WHO has found a very well-judged way to incorporate ageing into its classification.

Ariel Feinerman: Do you think of working with USA Army? As far as we know they make research on regeneration and are very interested in keeping soldiers healthier for longer. Then they have much money!

Aubrey de Grey: The Department of Defense in the USA has certainly funded a lot of high-impact regenerative medicine research for many years. I’m sure they will continue to do so.

Ariel Feinerman: Is any progress in the OncoSENS programme? Have you found any ALT genes? Is any ongoing research in WILT?

Aubrey de Grey: No – in the end that program was not successful enough to continue with, so we stopped it. There is now more interest in ALT in other labs than there was, though, so I’m hopeful that progress will be made. But also, one reason why I felt that it was OK to stop was that cancer immunotherapy is doing so well now. I think there is a significant chance that we won’t need WILT after all, because we will really truly defeat cancer using the immune system.

Ariel Feinerman: Spiegel Lab has recently published an abstract where they say they have found 3 enzymes capable of breaking glucosepane. Very exiting info! When can we hear more on their research? Revel LLC is very secretive company.

Aubrey de Grey: They aren’t really being secretive, they are just setting up.

Ariel Feinerman: When can we see the first human clinical trial of glucosepane breaker therapy?

Aubrey de Grey: I think two years is a reasonable estimate, but that’s a guess.

Ariel Feinerman: What do you think of the Open Source approach in rejuvenation biotechnology? Computer revolution in early 2000 has taken place only because Open Source caused an explosion in software engineering!

We have many examples when Big Pharma buys small company which has patents on technology and then cancel all research. In Open Source approach you cannot “close” any technology, while everyone can contribute, making protocol better and everyone can use that without any licence fee! Anyway, there are countries where you cannot protect your patents. Maybe there will be better to make technology open from the beginning?

Aubrey de Grey: I think you’ve pretty much answered your own question with that quote. The technologies that will drive rejuvenation are not so easy to suppress.

Ariel Feinerman: Are SENS RF going to begin new research programmes in 2019?

Aubrey de Grey: Sure! But we are still deciding which ones. We expect that our conference in Berlin (Undoing Aging, March 28-30) will bring some new opportunities to our attention.

Ariel Feinerman: What are your plans for 2019?

Aubrey de Grey: I’d like to say less travelling, but that doesn’t seem very likely at this point. Really my goal is just to keep on keeping on – to do all I can to maintain the growth of the field and the emerging industry.

Ariel Feinerman: Thank you very much for your answers, hope to see you again!


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