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Quelle est la probabilité de fixation d'un mutant sous sélection fluctuante ?

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Voici une réponse qui explique comment modéliser la fréquence d'un allèle soumis à une sélection fluctuante (la sélection qui varie dans le temps).

Non, en pensant à la sélection fluctuante, il existe plusieurs dérivations de la probabilité de fixation d'un allèle présent à la fréquence $p$ avec coefficient de sélection $s$ dans une population finie de taille $N$. Par exemple, Kimura (en utilisant des équations de diffusion) a approximé la probabilité de fixation $P_{fix}$ être

$$P_{fix}≈frac{1-e^{-4Ns} }{1-e^{-4Nsp}}$$

Comment modéliser la probabilité de fixation (dans une population finie) d'un allèle soumis à une sélection fluctuante ?

Je vous invite à répondre en utilisant n'importe quel type de sélection fluctuante. Il peut s'agir d'une alternative à $s_1$ (génération inégale) et $s_2$ (même génération) ou $s(t)$ peut être une fonction sinusoïdale du temps $t$ (en générations). Ou $s$ peuvent être tirés au hasard d'une certaine distribution.


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Introduction

L'évolution procède par l'arrivée et la fixation de mutations. Le sort de chaque nouvelle mutation dépend de la sélection (comment la mutation affecte la forme physique de l'organisme) ainsi que de la dérive (chance aléatoire). Les effets combinés de la sélection et de la dérive déterminent l'évolution d'une population, la sélection entraînant l'adaptation à l'environnement et la dérive maintenant la variété génétique.

La structure spatiale de la population peut modifier l'équilibre entre ces deux forces [1–13]. Quelques structures spatiales amplifier sélection, de sorte que la fitness joue un rôle plus important dans lequel les mutations se fixent. Autres structures réprimer sélection, réduisant le rôle de la fitness et augmentant le rôle de la dérive aléatoire. La structure spatiale peut également modifier le taux d'accumulation de mutations neutres, qui n'affectent pas la fitness [14]. Les effets de la structure spatiale sur la sélection ont des conséquences sur l'évolution microbienne [15], le cancer [16–20], le vieillissement [19, 20] et les maladies infectieuses [21].

Ces effets peuvent être sondés mathématiquement en modélisant la structure de la population sous forme de graphique. Chaque sommet est occupé par un seul individu haploïde. La reproduction se produit le long des bords du graphe, selon une règle de mise à jour spécifiée (voir ci-dessous). La grandeur clé d'intérêt est la probabilité de fixation ??(r), définie comme la probabilité qu'une nouvelle mutation de fitness r prendra en charge une population de fitness de type sauvage 1.

Les règles de mise à jour les plus couramment considérées dans ce contexte sont Naissance-Décès (Bd) et Mort-Naissance (dB). Dans cette convention de dénomination, l'ordre indique quel événement (naissance ou décès) se produit en premier, tandis que la majuscule indique quel(s) événement(s) sont affectés par l'aptitude (naissance, dans ce cas). La plupart des études [1, 3-5, 8-11, 22-26] se concentrent sur la mise à jour des naissances-décès, dans laquelle un individu est d'abord sélectionné pour se reproduire, proportionnellement à sa forme physique. La progéniture remplace alors un voisin choisi au hasard (indépendamment de la fitness). Une minorité de travaux [2, 6, 12, 13, 27-29] ont considéré la mise à jour décès-naissance, dans laquelle un individu est d'abord sélectionné pour la mort, uniformément au hasard. Un voisin est alors choisi, proportionnellement à l'aptitude, pour produire une progéniture, qui remplit la vacance.

La détermination de la probabilité de fixation sur un graphique arbitraire demande beaucoup de calculs. Les méthodes actuelles [6, 9, 30, 31] nécessitent la résolution d'un système d'équations linéaires dont la taille croît de façon exponentielle avec la taille du graphe. Ceci est prohibitif sauf pour les graphes qui sont petits [6, 7, 9–11, 31], hautement symétriques [1, 3–5, 22–25], ou qui ont d'autres propriétés spéciales [32].

Cependant, la plupart des mutations biologiques non létales sont soit neutres (r = 1) ou faiblement sélectionné (r 1). Nos travaux antérieurs [12, 14, 33] ont montré que, dans ces cas, les probabilités de fixation peuvent être calculées en temps polynomial. Pour les mutations neutres, la probabilité de fixation détermine « l'horloge moléculaire » de la population, c'est-à-dire la vitesse à laquelle les substitutions génétiques neutres s'accumulent au fil du temps. Allen et al. [14] ont montré que la structure spatiale peut accélérer ou ralentir cette fréquence d'horloge moléculaire.

Pour les mutations faiblement sélectionnées, les probabilités de fixation peuvent être calculées en combinant des méthodes perturbatives [33-37] avec des marches aléatoires coalescentes [38-41]. Allen et al. [12] ont appliqué cette méthode à la mise à jour en dB, et montré comment elle permet une identification efficace des amplificateurs et des suppresseurs de faible sélection.

Ici, nous appliquons ces méthodes à la mise à jour des naissances-décès sur des graphiques pondérés arbitraires. Nous montrons que les probabilités de fixation sous sélection faible peuvent être exprimées en termes de temps de fusion— les temps attendus pour que deux marches aléatoires indépendantes se rencontrent. Ces temps de coalescence—et donc la probabilité de fixation pour la sélection faible—peuvent être calculés en temps polynomial. Alors que nos méthodes s'appliquent au placement arbitraire du mutant initial, nous nous concentrons en particulier sur l'initialisation de la température (les mutations ne surviennent que chez les nouveaux descendants) et l'initialisation uniforme (les mutations surviennent uniformément chez tous les individus).

En utilisant ces méthodes, nous calculons les probabilités de fixation à sélection faible pour tous les graphiques connectés simples jusqu'à la taille 10. Pour les tailles plus grandes, nous utilisons un algorithme génétique précédemment développé [10] pour identifier les graphiques avec des effets extrêmes sur la probabilité de fixation. Ces investigations révèlent une famille de graphes « Cartwheel », qui amplifient fortement la sélection sous initialisation en température. Ils montrent également qu'une famille de graphes « Detour » [10] peut réduire considérablement le rapport des mutations bénéfiques aux mutations neutres s'accumulant au fil du temps. Nos résultats mettent en évidence des subtilités non examinées auparavant dans les notions d'amplificateur et de suppresseur, et dans la manière dont la structure spatiale affecte le changement génétique neutre et sélectif.


Définitions du modèle et équation de Kolmogorov inverse

Pour le modèle A et le modèle B, nous supposons que

s0 est le log-fit moyen et ??(t) peut prendre deux valeurs, ±?? (bruit télégraphique ou dichotomique). Le bruit blanc gaussien et le bruit blanc de Poisson peuvent être récupérés du bruit dichotomique en prenant des limites appropriées 27 , de sorte que les résultats obtenus ici sont assez génériques.

La chance que l'environnement change (de ±?? à (mp ) ??) est 1/(N) par événement de naissance-mort élémentaire, donc le temps de séjour de l'environnement est tiré d'une distribution géométrique de moyenne N étapes élémentaires de naissance-mort, ou ?? générations. La chance de fixation lorsque le mutant est dans l'état plus (moins) et son abondance est m,+,m−,m), satisfait l'équation de Kolmogorov discrète en arrière (BKE),

W±s sont les probabilités de transition dans le +?? l'état et le Q±s sont les probabilités correspondantes dans le (−??) États. Les probabilités de transition du modèle A sont (nous avons remplacé m/N par X),

et les probabilités correspondantes pour le modèle B sont,

L'équation de différence exacte (4), avec l'ensemble approprié de W'sable Q’s et avec les conditions aux limites Π+,0 =−,0 = 0,+,N =−,N = 1, peut être résolu numériquement comme une chaîne de Markov 28 ou comme un système linéaire 18, et ces solutions sont comparées ci-dessous avec les formules analytiques.

On peut traduire cette paire de BKE discrets pour Π±,m dans un ensemble équivalent pour Π m+,m +−,m)/2 et m+,m−,m)/2. Prenant la limite du continu où m est remplacé par Nx et fonctions de X ± 1/N sont étendus au second ordre en 1/N, une paire d'équations différentielles couplées du second ordre pour Π(X) et (X) émerge. En 18 nous avons analysé ces équations dans la limite des grandes N et petit s0. En utilisant un argument d'équilibre dominant, nous avons montré que la dynamique est régie par une seule équation du second ordre (en 18, seul le temps d'absorption a été discuté, mais l'équation pour est la version homogène du BKE correspondant, voir 29 ). Cette équation est,

avec les conditions aux limites Π(0) = 0 et Π(1) = 1. Ici (gequiv ^<2>delta /2) est la force du bruit ambiant et (G equiv Ng) est cette force divisée par la force de la stochasticité démographique, 1/N. Les différences entre les modèles A et B sont encapsulées dans le paramètre ??:

Comme ?? grandit, le modèle B se rapproche du modèle A. Cependant, la dérivation de l'Eq. (7) suppose que la fixation ne peut pas se produire au cours d'un seul balayage de l'environnement, donc une augmentation de ?? n'est légal que si N augmente de telle sorte que (delta ll ,mathrm,N/(_<0>+gamma )) .

Éq. (7) peut être résolu en utilisant des facteurs d'intégration, mais cela conduit à des expressions intégrales imbriquées compliquées et difficiles à interpréter. Au lieu de cela, on peut analyser cette équation dans l'intérieur ( (xll 1) ), le milieu ( (Gxmathrm<(1>-x)gg 1) ) et l'extérieur ( (1-xll 1) ) puis faire correspondre asymptotiquement les solutions dans le grand N (plus précisément, grand g) limite. Dans la section suivante, nous présentons brièvement les résultats pour le modèle A, suivant 30 . Notre objectif est de comparer ces résultats avec les résultats du modèle B et de souligner les effets du mécanisme de stabilisation induit par le bruit.


Introduction

La dynamique évolutive d'une souche mutante dans une population résidente est un sujet bien étudié dans le domaine de la dynamique des populations. Les résultats concernant la probabilité de fixation, le temps de fixation moyen ou le comportement de coexistence peuvent être appliqués dans divers domaines biologiques, par ex. génétique des populations, évolution bactérienne, dynamique virale ou initiation du cancer (Nowak 2006 Altrock et al. 2015 Ewens 2004). Alors que la première analyse théorique de tels processus reposait sur des équations différentielles déterministes, au fil du temps, des modèles plus détaillés ont été étudiés décrivant la stochasticité des processus microscopiques au niveau individuel. Ces modèles individuels peuvent être approximés et étudiés par l'équation du réplicateur (dans la limite de la taille de la population élevée), par des processus de branchement (dans le cas d'un petit nombre de mutants envahisseurs) ou par des processus de naissance-mort multi-types (Nowak 2006 Hofbauer et Sigmund 1998 Sandholm 2010 Haccou et al 2005 Ewens 2004). Cependant, l'évolution écologique de l'ensemble de la population est en grande partie négligée dans ces types de modèles et une taille de population constante est supposée à la place. D'autre part, en génétique des populations et en écologie théorique, les études se sont davantage concentrées sur l'effet que la dynamique des populations a sur la probabilité de fixation plutôt que sur les mécanismes concrets d'interaction entre les individus mutants et de type sauvage (Ewens 1967 Kimura et Ohta 1974 Otto et Whitlock 1997). Plus récemment, les chercheurs ont commencé à étudier des modèles reliant l'interaction stochastique entre les individus et la dynamique stochastique des populations d'un point de vue théorique (Lambert 2005, 2006 Champagnat et Lambert 2007 Parsons et Quince 2007a, b Melbinger et al. 2010 Cremer et al. 2011 Gabel et al. 2013 Constable et al. 2016 Chotibut et Nelson 2017). Pour un aperçu historique du calcul des probabilités de fixation, voir Patwa et Wahl (2008).

À notre connaissance, la première approximation analytique des probabilités de fixation sous des tailles de population variant stochastiquement est due à Lambert (2005, 2006). Dans ces articles, l'auteur analyse des modèles d'espèces en interaction en considérant les équations de diffusion correspondantes sous la contrainte de la sélection faible. Revenant d'un pas sur l'échelle descriptive et analysant l'équation directe de Kolmogorov au lieu de son approximation de diffusion, Champagnat et Lambert étudient l'effet de divers paramètres du modèle sur les probabilités de fixation et prolongent les résultats précédents (Champagnat et Lambert 2007). Parallèlement à ces études, Parsons et Quince ont examiné l'effet des taux de croissance variables sur la probabilité de fixation et le temps de fixation moyen dans un système à deux espèces avec une taille de population variant de manière stochastique (Parsons et Quince 2007a, b). Ces résultats ont ensuite été complétés et affinés dans Parsons et al. (2010). Au lieu de nous concentrer sur des taux de croissance variables, nous nous concentrons dans cet article sur l'effet des coefficients de concurrence variables sur la probabilité de fixation.

Le modèle avec lequel nous allons travailler a été introduit dans Huang et al. (2015). Il s'agit d'un modèle stochastique généralisé de Lotka-Volterra qui relie un jeu évolutif aux coefficients de compétition du modèle. Les individus se reproduisent à des taux constants et meurent spontanément ou en raison de la compétition au sein et entre les espèces. Cela conduit à des fluctuations démographiques induites de manière stochastique par les interactions au sein de la population. Nous nous concentrons sur deux types seulement et notre objectif est de calculer la probabilité qu'un mutant s'empare d'une telle population de taille changeante.

Récemment, d'autres modèles ont été étudiés qui reliaient la dynamique théorique du jeu à la croissance exogène de la population (Melbinger et al. 2010 Tao et Cressman 2007 Traulsen et al. 2012 Cremer et al. 2011 McAvoy et al. 2018). Par exemple, Ashcroft et al. (2017) considèrent un modèle avec une croissance cellulaire déterministe définie par une loi de puissance et des interactions d'espèces stochastiques dérivées d'un jeu évolutif. Les auteurs s'appuient sur des résultats de simulation suggérant que le résultat évolutif dépend non seulement du jeu joué par l'espèce, mais aussi de l'exposant de croissance de la loi de puissance régissant la croissance de la population.

Dans le contexte de la dynamique des biens publics (Constable et al. 2016), étudiez la probabilité d'invasion des producteurs et des non-producteurs du bien public sous différentes tailles de population. En utilisant une séparation temporelle sous une approximation de sélection faible, ils constatent que les producteurs peuvent envahir avec succès une colonie de non-producteurs même s'ils ont une moins bonne fitness que le type résident.

Le présent article est structuré comme suit : Dans la Sect. 2, nous décrivons le modèle de Lotka-Volterra généralisé et rappelons certaines propriétés de base du système, qui ont déjà été décrites dans Huang et al. (2015). Dans la Sect. 3 nous appliquons des outils développés par Lambert (2006) afin de dériver une formule pour la probabilité de fixation dans la limite de sélection faible. Cela nous permet d'interpréter séparément l'impact des coefficients de concurrence. De plus, nous comparons les résultats de différentes matrices de compétition induites par différents jeux entre eux, c'est-à-dire les différences entre les jeux de coordination, de coexistence et de dominance. Enfin, dans la Sect. 4, nous comparons nos résultats à des modèles similaires dérivés de la littérature sur la physique et la génétique des populations traitant de l'évolution écologique déterministe du modèle. De plus, nous examinons la probabilité de fixation d'un seul mutant dans une population de type sauvage, ce qui nous permet de comparer nos résultats avec ceux obtenus dans la théorie des jeux évolutionnaires classique, c'est-à-dire dans des tailles de population finies mais fixes.


Fond

L'une des pierres angulaires de la génétique des populations est la probabilité de fixation, c'est-à-dire la probabilité que les mutations survivent à la perte. Il s'agit d'une compréhension probabiliste du devenir éventuel des mutations bénéfiques, neutres ou délétères. De plus, la probabilité de fixation de nouvelles mutations bénéfiques a un impact significatif sur le taux d'adaptation des populations [1, 2]. Lorsqu'une nouvelle mutation bénéfique pénètre dans une population, pour terminer une étape d'adaptation, elle doit échapper à une perte aléatoire due à une dérive génétique, atteindre suffisamment de copies et finalement être corrigée. En fait, la fréquence d'une mutation bénéfique fluctue dans le temps. Lorsque cette fréquence est faible, la dérive génétique est susceptible de conduire à la disparition de la mutation bénéfique, ce qui nécessite un processus stochastique. Une fois que cette fréquence est suffisamment grande, un modèle déterministe peut être utilisé pour bien approximer l'incrément ultérieur de cette fréquence. Habituellement, le calcul de la fréquence d'une mutation bénéfique équivaut à évaluer la probabilité que la mutation bénéfique survive à un stade précoce de forte dérive génétique.

Depuis les années 1920, l'intérêt pour le calcul des probabilités de fixation s'est maintenu pendant près d'un siècle et des progrès considérables ont été réalisés sur ce problème. Généralement, il existe trois méthodes pour estimer les probabilités de fixation : la chaîne de Markov, le processus de ramification et l'approximation par diffusion. Lorsque les individus et les génotypes d'une population peuvent être dénombrés, la méthode de la chaîne de Markov permet d'obtenir précisément la probabilité de fixation. Par conséquent, cette méthode n'est typiquement praticable que lorsque la taille de la population est très petite [3, 4]. Une fois que la taille de la population devient importante, les processus de branchement discrets sont largement utilisés [5,6,7,8,9,10,11,12,13]. Étant donné que la méthode du processus de branchement suppose que la population est suffisamment importante pour que le destin de chaque mutation soit indépendant de toutes les autres, elle donne une approximation de la probabilité de fixation réelle. Lorsque la sélection est faible dans une population importante, les approches d'approximation par diffusion sont généralement utilisées [9, 14, 15, 16]. De plus, de nombreuses littératures ont tenté d'intégrer et de concilier les méthodes discrète et continue [8, 9, 17, 18].

Classiquement, si un individu de type sauvage indigène a en moyenne une progéniture par génération, un mutant bénéfique a en moyenne 1 + s descendance par génération, où le paramètre s (s > 0) est l'avantage sélectif. Ce mécanisme de l'avantage sélectif est défini comme la fécondité, ce qui est fondamental dans une grande partie de la littérature en génétique des populations [19,20,21,22]. En supposant une distribution de descendance de Poisson et un faible coefficient de sélection constant dans une population de taille constante, Haldane [20] donne le résultat bien connu que la probabilité de fixation est d'environ 2s, pour une mutation qui augmente la fécondité.

Néanmoins, les mutants dans de nombreux organismes peuvent produire le même nombre de descendants que le type sauvage dans un temps de génération plus court : les mutants dits « à temps de génération ». Par exemple, dans la population bactérienne, un mutant qui a la résistance aux antibiotiques complète le cycle cellulaire et produit deux descendants plus rapidement que les individus sensibles aux médicaments. Dans ce cas, un temps de réplication réduit est évidemment un mécanisme plus approprié pour l'avantage sélectif. Wahl et DeHaan [12] ont d'abord démontré que l'approximation classique 2s car la probabilité de fixation d'une mutation bénéfique n'est pas valable pour cette mutation conférant un temps de développement réduit. En utilisant un modèle avec une progéniture distribuée de Poisson avec une moyenne de 2 et un avantage sélectif faible et constant, ils ont approximé la probabilité de fixation de ce mutant « de temps de génération » comme s/ln(2) pour une population de taille constante. Par conséquent, si toutes les mutations sont supposées augmenter le nombre de descendants, cela conduit à une surestimation de l'ordre 2 ln(2) pour la probabilité de fixation de la mutation qui réduit le temps de réplication.

L'étude de la probabilité de fixation sous divers facteurs génétiques et scénarios écologiques a été explorée [23]. Une série d'articles ont estimé la probabilité de survie des mutations bénéfiques lorsque la taille de la population change [3, 4, 8, 9, 18, 24]. Ewens [24] a dérivé la probabilité de fixation d'une mutation bénéfique dans deux cas de changement de taille de population : une séquence cyclique de tailles de population et la taille de population qui augmente d'abord puis reste constante. Otto et Whitlock [8] ont étudié la probabilité de survie de mutants bénéfiques selon plusieurs modèles démographiques de changement de taille de population, notamment un changement unique, une croissance ou un déclin exponentiel, une croissance ou un déclin logistique et une taille fluctuante. Wahl et Gerrish [9] ont examiné l'influence des goulots d'étranglement de la population sur la probabilité de fixation. Lambert [18] et Parsons et Quince [3, 4] ont développé la probabilité de fixation des mutations bénéfiques lorsque la taille de la population changeait dynamiquement. Depuis que Pollak [25] a d'abord étudié la probabilité de fixation dans une population subdivisée, un grand processus a été fait dans cette probabilité dans des populations spatialement hétérogènes [16, 26, 27, 28]. L'influence des loci liés sur la probabilité de fixation d'un allèle avantageux a été largement étudiée [29,30,31,32]. Les études sur la sélection dépendante du temps se concentrent principalement sur les fluctuations aléatoires des coefficients de sélection [33,34,35,36]. Récemment, Waxman [37] et Uecker et Hermisson [38] ont abordé la question de l'établissement de nouveaux mutants bénéfiques lorsque le changement des coefficients de sélection et de la taille des populations suit une tendance explicite. Peischl et Kirkpatrick [39] ont dérivé des approximations analytiques pour la probabilité de fixation de mutations favorables dans un environnement changeant arbitrairement qui ont utilisé une nouvelle approche en supposant de petites fluctuations environnementales. Dans ces études, les mutations bénéfiques sont supposées augmenter le nombre moyen de descendants. Cependant, lorsqu'un mutant confère un avantage en termes de temps de génération, les effets de diverses conditions génétiques et écologiques sur la probabilité de fixation n'ont pas reçu suffisamment d'attention.

Dans cet article, nous utilisons un processus de branchement dépendant du temps pour étudier la probabilité de fixation des mutants « du temps de génération » dans des environnements changeants. En supposant une sélection faible, nous centralisons tous les changements environnementaux en un seul paramètre : l'avantage sélectif effectif, et en déduisons une approximation analytique de cette probabilité de fixation. Nous appliquons notre résultat à quatre cas biologiques absorbants, y compris l'augmentation monotone et le changement périodique de l'avantage sélectif dans une population de taille constante, la taille changeante de la population et les fluctuations stochastiques de la sélection. Dans ces conditions, notre approximation se compare bien avec le calcul numérique, ce qui démontre l'efficacité de notre résultat.


Publications récentes

L'évolution et la progression du cancer sont façonnées par les interactions cellulaires et la sélection darwinienne. La théorie des jeux évolutionnaires intègre ces deux principes et a été proposée comme cadre pour comprendre la dynamique des populations de cellules tumorales. Une pierre angulaire de la dynamique évolutive est l'équation du réplicateur, qui décrit les changements dans l'abondance relative des différents types de cellules et est capable de prédire les équilibres évolutifs. En règle générale, l'équation du réplicateur se concentre sur les différences de fitness relatif. Nous montrons ici que ce cadre pourrait ne pas être suffisant dans toutes les circonstances, car il néglige des aspects importants de la croissance démographique. La dynamique des réplicateurs standard peut manquer des différences critiques dans le temps nécessaire pour atteindre un équilibre, car ce temps dépend également du renouvellement cellulaire dans des populations croissantes mais limitées. Lorsque le système atteint une variété stable, le temps nécessaire pour atteindre l'équilibre dépend des taux de mortalité et de natalité cellulaires. Ces taux façonnent les échelles de temps, en particulier, dans les dynamiques coévolutives des producteurs de facteurs de croissance et des resquilleurs. La dynamique des réplicateurs peut être un cadre approprié uniquement lorsque les taux de natalité et de mortalité sont de magnitude similaire. Sinon, les effets de la croissance démographique ne peuvent pas être négligés lors de la prévision du temps nécessaire pour atteindre un équilibre, et les taux spécifiques au type de cellule doivent être explicitement pris en compte.

Les jeux évolutionnaires sur des graphiques décrivent comment les interactions stratégiques et la structure de la population déterminent le succès évolutif, quantifié par la probabilité qu'un seul mutant s'empare d'une population. Les structures de graphes, par rapport au cas bien mélangé, peuvent agir comme des amplificateurs ou des suppresseurs de sélection en augmentant ou en diminuant la probabilité de fixation d'un mutant bénéfique. Les propriétés des temps de fixation moyens associés peuvent être plus complexes, en particulier lorsque la sélection est forte. L'intuition est que la fixation d'un mutant bénéfique se produit rapidement dans un jeu de dominance, que la fixation prend très longtemps dans un jeu de coexistence et qu'une forte sélection élimine le bruit démographique. Nous montrons ici que ces intuitions peuvent être trompeuses dans les populations structurées. Nous analysons les temps de fixation moyens sur le graphique du cycle sous une forte sélection dépendante de la fréquence pour deux règles de mise à jour évolutives microscopiques différentes (mort-naissance et naissance-mort). Nous établissons des résultats analytiques exacts pour les temps de fixation sous sélection forte et montrons qu'il existe des jeux de coexistence dans lesquels la fixation se produit en temps polynomial en taille de population. Selon le jeu sous-jacent, nous observons l'inhérence du bruit démographique même sous sélection forte si le processus est conduit par la mort aléatoire avant la sélection pour la naissance d'une progéniture (mise à jour mort-naissance). En revanche, si la sélection d'une progéniture a lieu avant le retrait aléatoire (mise à jour naissance-mort), alors une sélection forte peut supprimer presque entièrement le bruit démographique.

Les progrès récents de la thérapie génique et des technologies d'ingénierie génomique offrent la possibilité de corriger la drépanocytose (SCD), une maladie héréditaire causée par une mutation ponctuelle du gène de la -globine. Le passage du développement de la -globine fœtale à la -globine adulte est régi en partie par le facteur de transcription (TF) BCL11A. Ce TF a été proposé comme cible thérapeutique pour la réactivation de la -globine et la réduction concomitante de la -faucille globine. Dans cette approche et d'autres, l'altération génétique d'une partie du compartiment des cellules souches hématopoïétiques (CSH) conduit à un mélange de globules rouges falciformes et corrigés (GR) en périphérie. Pour inverser le phénotype falciforme, une certaine proportion de globules rouges corrigés est nécessaire, le degré d'altération des CSH requis pour atteindre une fraction souhaitée de globules rouges corrigés reste inconnu. Pour résoudre ce problème, nous avons développé un modèle mathématique décrivant le vieillissement et la survie des globules rouges drépanocytaires et normaux, les premiers pouvant avoir un avantage de survie sélectif conduisant à leur surreprésentation. Nous avons identifié le niveau de chimérisme de la moelle osseuse requis pour le succès des thérapies géniques à base de cellules souches dans la SCD. Nos résultats ont été étayés par l'utilisation d'un modèle de souris expérimental, où nous avons transplanté des mélanges de Berkeley SCD et de cellules de moelle osseuse murines normales pour établir des greffes chimériques chez des hôtes murins. Notre approche théorique et expérimentale intégrative identifie la fréquence cible des altérations des CSH nécessaires pour un traitement efficace des syndromes falciformes chez l'homme. Notre travail remplace les observations épisodiques de ces fréquences cibles par un cadre de modélisation mathématique qui couvre un spectre large et continu de conditions de chimérisme.

De nombreuses tumeurs sont organisées hiérarchiquement et dirigées par une sous-population de cellules initiatrices de tumeurs (TIC), ou cellules souches cancéreuses. Les TIC sont uniquement capables de récapituler la tumeur et sont supposées être hautement résistantes à la radio- et à la chimiothérapie. Les modèles macroscopiques d'expansion tumorale avant le traitement et de régression tumorale pendant le traitement sont liés à la dynamique des TIC. Jusqu'à présent, les informations quantitatives sur la fraction de CIT provenant des trajectoires macroscopiques de la charge tumorale ne pouvaient pas être déduites. Dans cette étude, nous avons généré une méthode quantitative basée sur un modèle mathématique qui décrit la dynamique tumorale organisée hiérarchiquement et les informations sur la charge tumorale dérivées du patient. La méthode identifie deux régimes TIC d'équilibre caractéristiques pendant l'expansion et la régression. Nous montrons que les courbes d'expansion et de régression tumorale peuvent être exploitées pour déduire des estimations de la fraction TIC chez des patients individuels lors de la détection et après la poursuite du traitement. De plus, notre méthode est sans paramètre, elle nécessite uniquement la connaissance de la charge tumorale d'un patient sur plusieurs points dans le temps pour révéler les propriétés microscopiques de la malignité. Nous démontrons une preuve de concept dans le cas de la leucémie myéloïde chronique (LMC), dans laquelle notre modèle a récapitulé l'histoire clinique de la maladie dans deux cohortes de patients indépendantes. Based on patient-specific treatment responses in CML, we predict that after one year of targeted treatment, the fraction of TICs increases 100-fold and continues to increase up to 1000-fold after five years of treatment. Our novel framework may significantly influence the implementation of personalized treatment strategies and has the potential for rapid translation into the clinic.


Genetic variability maintained in a finite population under mutation and autocorrelated random fluctuation of selection intensity

By using the diffusion equation method, the level of genetic variability maintained under mutation pressure in a finite population is investigated, assuming autocorrelated random fluctuation of selection intensity. An appropriate mathematical model was formulated to treat the change of gene frequencies, incorporating mutation pressure and fluctuating selection. Extensive Monte Carlo simulation experiments were also performed to supplement the theoretical treatments. Excellent agreement between the two results suggests the validity of the present diffusion model for the autocorrelated selection. One of the most important findings from the simulation studies is that mutations and random sampling drift largely determine the level of genetic variability, and that the presence of autocorrelated selection can significantly lower genetic variability only when its strength, as measured by the cumulative variance of selection intensity, is larger than about 10 3 times the mutation rate. It is pointed out that the effects of both mutations and random sampling drift have to be incorporated in order to assess the role of various factors for the maintenance of genetic variability in natural populations.


Stochastic fluctuations

So far we have presented results of the probability of fixation for cases where the time-dependent changes in the population size and the strength of selection are deterministic in character. Let us now point out a generalization of these results that includes stochastic fluctuations in population size and the strength of selection.

We note that Lambert (2006) obtained results in the regime of weak selection, when there is fluctuating population size and random genetic drift, by combining branching and Wright–Fisher processes, while Parsons et al. (2010) considered the effects of fluctuating population size, in a quasi-neutral (c'est à dire., weak selection) situation, where different alleles have the same ratio of intrinsic birth to death rates. The work of Parsons and Quince (2007) covers the nonneutral regime and includes density dependence and fluctuations in population size that arise from uncorrelated stochastic births and deaths. By contrast, Karlin and Levikson (1974) considered the case where stochastic changes in Ne(t) et s(t) have temporal correlations that relate the values of these quantities in adjacent generations. These authors found that various statistics of Ne(t) et s(t) make contributions to the drift and diffusion coefficients of the diffusion equation. Here, we make the alternative assumption that the stochastic fluctuations of Ne(t) et s(t) have temporal autocorrelations that decay slowly, over very many generations. It is then possible to account for these fluctuations using the approach of Takahata et al. (1975) see also Huerta - Sanchez et al. (2008) where two different models of autocorrelation are incorporated into stochastic fluctuations of selection.

To generalize Equation 4, we first assume there are both deterministic changes and stochastic fluctuations in Ne(t) et s(t) for times tT, but only stochastic fluctuations for times t > T. Then the appropriate generalization of Equation 4 for this case is , where is an eigenfunction of an averaged backward diffusion operator: see Part 6 of File S1 for further details.

To summarize: in this work we have presented results, based on the diffusion approximation, which generalize Kimura’s result for the probability of fixation to cases where population size and the strength of selection are time dependent. We have provided results when the changes are deterministic and also shown their generalization when there are stochastic fluctuations with temporal autocorrelations that decay over many generations. This work has implications for the long-term adaptation of populations, demonstrating that while temporal variation in population size and the strength of selection both affect the probability of fixation, the changes are not equivalent and that generally, a population size that either increases or decreases will lead to less drift and hence less fixation of deleterious mutations and greater fixation of beneficial mutations than would otherwise be anticipated. There are many possible scenarios where population size and the strength of selection change, and the result of Equation 4 allows an efficient way to explore the implications of these for fixation.