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Les enzymes sont des catalyseurs biologiques qui accélèrent les réactions chimiques en abaissant l'énergie d'activation. Les enzymes se lient aux substrats et catalysent les réactions de quatre manières différentes : rassembler les substrats dans une orientation optimale, compromettre les structures de liaison des substrats afin que les liaisons puissent être plus facilement rompues, fournir des conditions environnementales optimales pour qu'une réaction se produise, ou participer directement à leur réaction chimique en formant des liaisons covalentes transitoires avec les substrats.

L'action enzymatique doit être régulée de sorte que dans une cellule donnée à un moment donné, les réactions souhaitées soient catalysées et les réactions indésirables ne le soient pas. Les enzymes sont régulées par des conditions cellulaires, telles que la température et le pH. Ils sont également régulés par leur localisation au sein d'une cellule, parfois compartimentés de sorte qu'ils ne peuvent catalyser des réactions que dans certaines circonstances. L'inhibition et l'activation des enzymes via d'autres molécules sont d'autres moyens importants de réguler les enzymes. Les inhibiteurs peuvent agir de manière compétitive, non compétitive ou allostérique ; les inhibiteurs non compétitifs sont généralement allostériques. Les activateurs peuvent également améliorer la fonction des enzymes de manière allostérique. La méthode la plus courante par laquelle les cellules régulent les enzymes dans les voies métaboliques est la rétro-inhibition. Au cours de la rétro-inhibition, les produits d'une voie métabolique servent d'inhibiteurs (généralement allostériques) d'une ou plusieurs des enzymes (généralement la première enzyme engagée de la voie) impliquées dans la voie qui les produit.

Enzymes

Une substance qui aide une réaction chimique à se produire est un catalyseur, et les molécules spéciales qui catalysent les réactions biochimiques sont appelées enzymes. Presque toutes les enzymes sont des protéines, constituées de chaînes d'acides aminés, et elles effectuent la tâche critique d'abaisser les énergies d'activation des réactions chimiques à l'intérieur de la cellule. Les enzymes le font en se liant aux molécules réactives et en les retenant de manière à faciliter les processus de rupture et de formation de liaisons chimiques. Il est important de se rappeler que les enzymes ne modifient pas le G d'une réaction. En d'autres termes, ils ne changent pas si une réaction est exergonique (spontanée) ou endergonique. En effet, ils ne modifient pas l'énergie libre des réactifs ou des produits. Ils ne font que réduire l'énergie d'activation nécessaire pour atteindre l'état de transition.

Figure 1: Les enzymes abaissent l'énergie d'activation de la réaction mais ne modifient pas l'énergie libre de la réaction. Ici, la ligne continue du graphique montre l'énergie requise pour que les réactifs se transforment en produits sans catalyseur. La ligne pointillée indique l'énergie nécessaire à l'utilisation d'un catalyseur. Ce chiffre devrait indiquer Gibbs Free Energy sur l'axe Y et au lieu de noter deltaH devrait avoir deltaG. Attribution : Marc T. Facciotti (propre œuvre)

Site actif enzymatique et spécificité du substrat

Les réactifs chimiques auxquels une enzyme se lie sont les substrats. Il peut y avoir un ou plusieurs substrats, selon la réaction chimique particulière. Dans certaines réactions, un substrat à réactif unique est décomposé en plusieurs produits. Dans d'autres, deux substrats peuvent se réunir pour créer une molécule plus grosse. Deux réactifs peuvent également entrer dans une réaction, tous deux se modifient et quittent la réaction sous forme de deux produits. L'emplacement dans l'enzyme où le substrat se lie est appelé l'enzyme site actif. Le site actif est l'endroit où "l'action" se produit, pour ainsi dire. Étant donné que les enzymes sont des protéines, il existe une combinaison unique de résidus d'acides aminés (également appelés chaînes latérales ou groupes R) au sein du site actif. Chaque chaîne latérale d'acides aminés est caractérisée par des propriétés différentes. Les acides aminés peuvent être classés en gros ou petits, faiblement acides ou basiques, hydrophiles ou hydrophobes, chargés positivement ou négativement, ou neutres. La combinaison unique d'acides aminés, de leurs positions, séquences, structures et propriétés, crée un environnement chimique très spécifique au sein du site actif. Cet environnement spécifique est adapté pour se lier, même brièvement, à un ou plusieurs substrats chimiques spécifiques. En raison de cette correspondance ressemblant à un puzzle entre une enzyme et ses substrats (qui s'adapte pour trouver la meilleure correspondance entre l'état de transition et le site actif), les enzymes sont connues pour leur spécificité. Le « meilleur ajustement » entre une enzyme et ses substrats résulte de leurs formes respectives et de la complémentarité chimique des groupes fonctionnels sur chaque partenaire de liaison.

Figure 2: Il s'agit d'une enzyme avec deux substrats différents liés dans le site actif. Les enzymes sont représentées sous forme de gouttes, à l'exception du site actif qui montre les trois groupes R de chacun des trois acides aminés situés dans le site actif. Ces groupes R interagissent avec les substrats par liaison hydrogène (représentés par des lignes pointillées)

À ce stade du cours, vous devriez être familiarisé avec tous les types de liaisons ainsi que les caractéristiques chimiques de tous les groupes fonctionnels. Par exemple, le groupe R de R180 dans l'enzyme décrite ci-dessus est l'acide aminé Arginine (abrégé en R) et possède un groupe R qui se compose de plusieurs groupes fonctionnels aminés. Les groupes fonctionnels aminés contiennent des atomes d'azote (N) et d'hydrogène (H). L'azote est plus électronégatif que l'hydrogène, donc la liaison covalente entre N-H est une liaison covalente polaire. Les atomes d'hydrogène dans cette liaison auront un moment dipolaire positif et l'atome d'azote aura un moment dipolaire négatif. Cela permet aux groupes amino de former des liaisons hydrogène avec d'autres composés polaires. De même, les oxygènes carbonyle du squelette de la Valine (V) 81 et de la Glycine (G) 121 l'hydrogène aminé du squelette de V81 sont représentés engagés dans des liaisons hydrogène avec le substrat de la petite molécule.

Préparez-vous pour le test

Regardez pour voir quels atomes de la figure ci-dessus sont impliqués dans les liaisons hydrogène entre les groupes d'acides aminés R et le substrat. Vous devrez être capable de les identifier par vous-même, les liaisons hydrogène peuvent ne pas être établies pour vous lors du test.

Si vous modifiiez le pH de la solution dans laquelle se trouvait cette enzyme, l'enzyme serait-elle toujours capable de former des liaisons hydrogène avec le substrat ?

Selon vous, quel substrat (gauche ou droit) est le plus stable dans le site actif ? Pourquoi? Comment?

Figure 3: Il s'agit d'un site actif enzymatique. Seuls les acides aminés du site actif sont dessinés. Le substrat est assis directement au centre. Source : Créé par Marc T. Facciotti (œuvre originale)

Noter

Préparez-vous à l'examen : Tout d'abord, identifiez le type de macromolécule dans la figure ci-dessus. Deuxièmement, dessinez et étiquetez les interactions appropriées entre les groupes R et le substrat. Expliquez comment ces interactions pourraient changer si le pH de la solution changeait.

Instabilité structurelle des enzymes

Le fait que les sites actifs soient si bien adaptés pour fournir des conditions environnementales spécifiques signifie également qu'ils sont soumis aux influences de l'environnement local. Il est vrai que l'augmentation de la température ambiante augmente généralement les vitesses de réaction, catalysées par des enzymes ou non. Cependant, l'augmentation ou la diminution de la température en dehors d'une plage optimale peut affecter les liaisons chimiques au sein du site actif de telle manière qu'elles sont moins bien adaptées pour lier les substrats. Des températures élevées finiront par provoquer la dénaturation des enzymes, comme d'autres molécules biologiques, un processus qui modifie les propriétés naturelles d'une substance. De même, le pH de l'environnement local peut également affecter la fonction enzymatique. Les résidus d'acides aminés du site actif ont leurs propres propriétés acides ou basiques qui sont optimales pour la catalyse. Ces résidus sont sensibles aux changements de pH qui peuvent altérer la façon dont les molécules de substrat se lient. Les enzymes sont adaptées pour fonctionner au mieux dans une certaine plage de pH et, comme pour la température, des valeurs de pH extrêmes (acides ou basiques) de l'environnement peuvent entraîner la dénaturation des enzymes.

Figure 4 : Les enzymes ont un pH optimal. Le pH auquel l'enzyme est la plus active sera le pH auquel les groupes R du site actif sont protonés/déprotonés de telle sorte que le substrat puisse entrer dans le site actif et que l'étape initiale de la réaction puisse commencer. Certaines enzymes nécessitent un pH très bas (acide) pour être complètement actives. Dans le corps humain, ces enzymes sont très probablement situées dans le bas de l'estomac ou dans les lysosomes (un organite cellulaire utilisé pour digérer de gros composés à l'intérieur de la cellule). Source : http://biowiki.ucdavis.edu/Biochemis..._pH_Inhibition

Le processus de dénaturation des enzymes commence généralement par le déroulement de la structure tertiaire par la déstabilisation des liaisons qui maintiennent la structure tertiaire ensemble. Les liaisons hydrogène, les liaisons ioniques et les liaisons covalentes (ponts disulfure et liaisons peptidiques) peuvent toutes être perturbées par de grands changements de température et de pH. En utilisant le tableau de l'activité enzymatique et de la température ci-dessous, faites une histoire d'énergie pour l'enzyme rouge. Expliquez ce qui pourrait se passer de la température 37C à 95C.

Figure 5 : Les enzymes ont une température optimale. La température à laquelle l'enzyme est la plus active sera généralement la température à laquelle la structure de l'enzyme est stable ou non compromise. Certaines enzymes nécessitent une température spécifique pour rester actives et ne pas se dénaturer. Source : http://academic.brooklyn.cuny.edu/bi...ge/enz_act.htm

Ajustement induit et fonction enzymatique

Pendant de nombreuses années, les scientifiques ont pensé que la liaison enzyme-substrat s'effectuait d'une manière simple « verrou et clé ». Ce modèle affirmait que l'enzyme et le substrat s'assemblaient parfaitement en une seule étape instantanée. Cependant, la recherche actuelle soutient une vision plus raffinée appelée ajustement induit. Le modèle d'ajustement induit s'étend sur le modèle de verrouillage et de clé en décrivant une interaction plus dynamique entre l'enzyme et le substrat. Au fur et à mesure que l'enzyme et le substrat se rejoignent, leur interaction provoque un léger changement dans la structure de l'enzyme qui confirme un arrangement de liaison plus productif entre l'enzyme et l'état de transition du substrat. Cette liaison énergétiquement favorable maximise la capacité de l'enzyme à catalyser sa réaction.

Lorsqu'une enzyme se lie à son substrat, un complexe enzyme-substrat se forme. Ce complexe abaisse l'énergie d'activation de la réaction et favorise sa progression rapide de plusieurs manières. À un niveau basique, les enzymes favorisent les réactions chimiques qui impliquent plus d'un substrat en rassemblant les substrats dans une orientation optimale. La région appropriée (atomes et liaisons) d'une molécule est juxtaposée à la région appropriée de l'autre molécule avec laquelle elle doit réagir. Une autre manière dont les enzymes favorisent la réaction de leurs substrats est de créer un environnement énergétiquement favorable au sein du site actif pour que la réaction se produise. Certaines réactions chimiques peuvent mieux se dérouler dans un environnement légèrement acide ou non polaire. Les propriétés chimiques qui émergent de l'arrangement particulier des résidus d'acides aminés au sein d'un site actif créent l'environnement énergétiquement favorable à la réaction des substrats spécifiques d'une enzyme.

L'énergie d'activation requise pour de nombreuses réactions comprend l'énergie impliquée dans les liaisons chimiques légèrement déformées afin qu'elles puissent réagir plus facilement. L'action enzymatique peut aider ce processus. Le complexe enzyme-substrat peut abaisser l'énergie d'activation en déformant les molécules du substrat de manière à faciliter la rupture des liaisons. Enfin, les enzymes peuvent également abaisser les énergies d'activation en participant à la réaction chimique elle-même. Les résidus d'acides aminés peuvent fournir certains ions ou groupes chimiques qui forment en fait des liaisons covalentes avec des molécules de substrat en tant qu'étape nécessaire du processus de réaction. Dans ces cas, il est important de se rappeler que l'enzyme reviendra toujours à son état d'origine à la fin de la réaction. L'une des propriétés distinctives des enzymes est qu'elles restent finalement inchangées par les réactions qu'elles catalysent. Une fois qu'une enzyme a catalysé une réaction, elle libère son ou ses produits.

Figure 6 : Selon le modèle d'ajustement induit, l'enzyme et le substrat subissent des changements de conformation dynamiques lors de la liaison. L'enzyme contorsionne le substrat dans son état de transition, augmentant ainsi la vitesse de la réaction.

Créer une histoire d'énergie pour la réaction ci-dessus

En utilisant la figure ci-dessus, répondez aux questions posées dans l'histoire de l'énergie.
1. Quels sont les réactifs ? Quels sont les produits ?
2. Quel travail a été accompli par l'enzyme ?
3. Dans quel état se trouve l'énergie initialement ? Dans quel état l'énergie est-elle transformée à l'état final ? Celui-ci peut encore être délicat, mais essayez d'identifier où se trouve l'énergie dans l'état initial et l'état final.

Régulation enzymatique

Pourquoi réguler les enzymes ?

Les besoins et les conditions cellulaires varient d'une cellule à l'autre et changent au sein des cellules individuelles au fil du temps. Les enzymes requises et les demandes énergétiques des cellules de l'estomac sont différentes de celles des cellules de stockage des graisses, des cellules de la peau, des cellules sanguines et des cellules nerveuses. De plus, une cellule digestive travaille beaucoup plus dur pour traiter et décomposer les nutriments pendant le temps qui suit de près un repas par rapport à plusieurs heures après un repas. Comme ces exigences et conditions cellulaires varient, il en va de même pour les quantités et la fonctionnalité nécessaires des différentes enzymes.

Régulation des enzymes par les molécules

Les enzymes peuvent être régulées de manière à favoriser ou à réduire leur activité. Il existe de nombreux types de molécules qui inhibent ou favorisent la fonction enzymatique, et divers mécanismes existent pour le faire. Dans certains cas d'inhibition enzymatique, par exemple, une molécule inhibitrice est suffisamment similaire à un substrat pour qu'elle puisse se lier au site actif et simplement bloquer la liaison du substrat. Lorsque cela se produit, l'enzyme est inhibée par inhibition compétitive, car une molécule inhibitrice entre en compétition avec le substrat pour la liaison au site actif. D'autre part, dans l'inhibition non compétitive, une molécule inhibitrice se lie à l'enzyme dans un emplacement autre qu'un site allostérique et parvient toujours à bloquer la liaison du substrat au site actif.

Image 7 : L'inhibition compétitive et non compétitive affecte la vitesse de réaction différemment. Les inhibiteurs compétitifs affectent le taux initial mais n'affectent pas le taux maximal, alors que les inhibiteurs non compétitifs affectent le taux maximal.

Certaines molécules inhibitrices se lient aux enzymes à un endroit où leur liaison induit un changement de conformation qui réduit l'affinité de l'enzyme pour son substrat. Ce type d'inhibition est appelé inhibition allostérique. La plupart des enzymes régulées allostériquement sont constituées de plus d'un polypeptide, ce qui signifie qu'elles ont plus d'une sous-unité protéique. Lorsqu'un inhibiteur allostérique se lie à une enzyme, tous les sites actifs sur les sous-unités protéiques sont légèrement modifiés de sorte qu'ils se lient à leurs substrats avec moins d'efficacité. Il existe des activateurs allostériques ainsi que des inhibiteurs. Les activateurs allostériques se lient à des emplacements sur une enzyme éloignés du site actif, induisant un changement de conformation qui augmente l'affinité du ou des sites actifs de l'enzyme pour son ou ses substrats.

Figure 8: Les inhibiteurs allostériques modifient le site actif de l'enzyme de sorte que la liaison au substrat soit réduite ou empêchée. En revanche, les activateurs allostériques modifient le site actif de l'enzyme de sorte que l'affinité pour le substrat augmente.

Lien vidéo

Regardez cette courte vidéo (1 minute) sur l'inhibition enzymatique compétitive ou non compétitive. Jetez également un œil à cette vidéo (1,2 minute) sur l'inhibition du feed-back.

De nombreuses enzymes ne fonctionnent pas de manière optimale, voire pas du tout, à moins qu'elles ne soient liées à d'autres molécules auxiliaires non protéiques spécifiques, soit temporairement par des liaisons ioniques ou hydrogène, soit de manière permanente par des liaisons covalentes plus fortes. Deux types de molécules auxiliaires sont les cofacteurs et les coenzymes. La liaison à ces molécules favorise une conformation et une fonction optimales de leurs enzymes respectives. Les cofacteurs sont des ions inorganiques tels que le fer (Fe2+) et le magnésium (Mg2+). Un exemple d'enzyme qui nécessite un ion métallique comme cofacteur est l'enzyme qui construit des molécules d'ADN, l'ADN polymérase, qui nécessite un ion zinc lié (Zn2+) Pour fonctionner. Les coenzymes sont des molécules auxiliaires organiques, avec une structure atomique de base composée de carbone et d'hydrogène, qui sont nécessaires à l'action enzymatique. Les sources les plus courantes de coenzymes sont les vitamines alimentaires. Certaines vitamines sont des précurseurs de coenzymes et d'autres agissent directement comme coenzymes. La vitamine C est une coenzyme pour plusieurs enzymes qui participent à la construction du composant important du tissu conjonctif, le collagène. Une étape importante dans la décomposition du glucose pour produire de l'énergie est la catalyse par un complexe multi-enzymatique appelé pyruvate déshydrogénase. La pyruvate déshydrogénase est un complexe de plusieurs enzymes qui nécessite en fait un cofacteur (un ion magnésium) et cinq coenzymes organiques différentes pour catalyser sa réaction chimique spécifique. Par conséquent, la fonction enzymatique est, en partie, régulée par une abondance de divers cofacteurs et coenzymes, qui sont fournis principalement par l'alimentation de la plupart des organismes.
Compartimentation enzymatique

Dans les cellules eucaryotes, les molécules telles que les enzymes sont généralement compartimentées en différents organites. Cela permet encore un autre niveau de régulation de l'activité enzymatique. Les enzymes nécessaires uniquement pour certains processus cellulaires peuvent être logées séparément avec leurs substrats, ce qui permet des réactions chimiques plus efficaces. Des exemples de ce type de régulation enzymatique basée sur l'emplacement et la proximité incluent les enzymes impliquées dans les dernières étapes de la respiration cellulaire, qui ont lieu exclusivement dans les mitochondries, et les enzymes impliquées dans la digestion des débris cellulaires et des matières étrangères, situées dans les lysosomes.
Liens supplémentaires
Académie Khan

Les liens suivants vous mèneront à une série de vidéos sur la cinétique. Le premier lien contient 4 vidéos sur les taux de réaction et le deuxième lien contient 9 vidéos liées à la relation entre les taux de réaction et la concentration. Ces vidéos sont complémentaires et sont fournies pour vous donner une ressource externe pour explorer davantage la cinétique enzymatique.

Introduction à la cinétique enzymatique
Mécanisme de réaction

Chemwiki UCD

Régulation allostérique


Site actif enzymatique et spécificité du substrat

Les réactifs chimiques auxquels une enzyme se lie sont les substrats de l'enzyme. Il peut y avoir un ou plusieurs substrats, selon la réaction chimique particulière. Dans certaines réactions, un substrat à réactif unique est décomposé en plusieurs produits. Dans d'autres, deux substrats peuvent se réunir pour créer une molécule plus grosse. Deux réactifs peuvent également entrer dans une réaction, tous deux se modifient et quittent la réaction sous forme de deux produits. L'emplacement au sein de l'enzyme où le substrat se lie est appelé site actif de l'enzyme. Le site actif est l'endroit où "l'action" se produit, pour ainsi dire. Étant donné que les enzymes sont des protéines, il existe une combinaison unique de résidus d'acides aminés (également appelés chaînes latérales ou groupes R) au sein du site actif. Chaque résidu est caractérisé par des propriétés différentes. Les résidus peuvent être gros ou petits, faiblement acides ou basiques, hydrophiles ou hydrophobes, chargés positivement ou négativement, ou neutres. La combinaison unique de résidus d'acides aminés, de leurs positions, séquences, structures et propriétés, crée un environnement chimique très spécifique au sein du site actif. Cet environnement spécifique est adapté pour se lier, même brièvement, à un ou plusieurs substrats chimiques spécifiques. En raison de cette correspondance ressemblant à un puzzle entre une enzyme et ses substrats (qui s'adapte pour trouver la meilleure correspondance entre l'état de transition et le site actif), les enzymes sont connues pour leur spécificité. Le « meilleur ajustement » résulte de la forme et de l'attraction du groupe fonctionnel d'acides aminés sur le substrat. Il existe une enzyme spécifiquement adaptée à chaque substrat et, par conséquent, pour chaque réaction chimique, il existe également une flexibilité.

Le fait que les sites actifs soient si parfaitement adaptés pour fournir des conditions environnementales spécifiques signifie également qu'ils sont soumis aux influences de l'environnement local. Il est vrai que l'augmentation de la température ambiante augmente généralement les vitesses de réaction, catalysées par des enzymes ou non. Cependant, l'augmentation ou la diminution de la température en dehors d'une plage optimale peut affecter les liaisons chimiques au sein du site actif de telle manière qu'elles sont moins bien adaptées pour lier les substrats. Des températures élevées finiront par provoquer la dénaturation des enzymes, comme d'autres molécules biologiques, un processus qui modifie les propriétés naturelles d'une substance. De même, le pH de l'environnement local peut également affecter la fonction enzymatique. Les résidus d'acides aminés du site actif ont leurs propres propriétés acides ou basiques qui sont optimales pour la catalyse. Ces résidus sont sensibles aux changements de pH qui peuvent altérer la façon dont les molécules de substrat se lient. Les enzymes sont adaptées pour fonctionner au mieux dans une certaine plage de pH et, comme pour la température, des valeurs de pH extrêmes (acides ou basiques) de l'environnement peuvent entraîner la dénaturation des enzymes.


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Contenu

À la fin du XVIIe et au début du XVIIIe siècle, la digestion de la viande par les sécrétions gastriques [7] et la conversion de l'amidon en sucres par les extraits de plantes et la salive étaient connues, mais les mécanismes par lesquels elles se produisaient n'avaient pas été identifiés. [8]

Le chimiste français Anselme Payen fut le premier à découvrir une enzyme, la diastase, en 1833. [9] Quelques décennies plus tard, en étudiant la fermentation du sucre en alcool par la levure, Louis Pasteur conclut que cette fermentation était provoquée par une force vitale contenue dans les cellules de levure appelées « ferments », dont on pensait qu'elles ne fonctionnaient qu'au sein des organismes vivants. Il écrit que « la fermentation alcoolique est un acte en corrélation avec la vie et l'organisation des cellules de levure, et non avec la mort ou la putréfaction des cellules ». [dix]

En 1877, le physiologiste allemand Wilhelm Kühne (1837-1900) a utilisé pour la première fois le terme enzyme, qui vient du grec ἔνζυμον, "levain" ou "en levure", pour décrire ce processus. [11] Le mot enzyme a été utilisé plus tard pour désigner des substances non vivantes telles que la pepsine, et le mot fermenter a été utilisé pour désigner l'activité chimique produite par les organismes vivants. [12]

Eduard Buchner a soumis son premier article sur l'étude des extraits de levure en 1897. Dans une série d'expériences à l'Université de Berlin, il a découvert que le sucre était fermenté par des extraits de levure même lorsqu'il n'y avait pas de cellules de levure vivantes dans le mélange. [13] Il a nommé l'enzyme qui a provoqué la fermentation du saccharose "zymase". [14] En 1907, il a reçu le prix Nobel de chimie pour "sa découverte de la fermentation sans cellules". Suivant l'exemple de Buchner, les enzymes sont généralement nommées en fonction de la réaction qu'elles effectuent : le suffixe -ase est associé au nom du substrat (par exemple, la lactase est l'enzyme qui clive le lactose) ou au type de réaction (par exemple, l'ADN polymérase forme des polymères d'ADN). [15]

L'identité biochimique des enzymes était encore inconnue au début des années 1900. De nombreux scientifiques ont observé que l'activité enzymatique était associée aux protéines, mais d'autres (comme le lauréat du prix Nobel Richard Willstätter) ont fait valoir que les protéines n'étaient que des vecteurs des véritables enzymes et que les protéines en soi étaient incapables de catalyse. [16] En 1926, James B. Sumner a montré que l'enzyme uréase était une protéine pure et l'a cristallisée, il a fait de même pour l'enzyme catalase en 1937. La conclusion que les protéines pures peuvent être des enzymes a été définitivement démontrée par John Howard Northrop et Wendell Meredith Stanley, qui a travaillé sur les enzymes digestives pepsine (1930), trypsine et chymotrypsine. Ces trois scientifiques ont reçu le prix Nobel de chimie 1946. [17]

La découverte que les enzymes pouvaient être cristallisées a finalement permis de résoudre leurs structures par cristallographie aux rayons X. Cela a d'abord été fait pour le lysozyme, une enzyme présente dans les larmes, la salive et les blancs d'œufs qui digère le revêtement de certaines bactéries. La structure a été résolue par un groupe dirigé par David Chilton Phillips et publiée en 1965. [18] Cette structure à haute résolution de lysozyme a marqué le début du domaine de la biologie structurale et l'effort pour comprendre comment les enzymes fonctionnent à un niveau de détail atomique. [19]

Les enzymes peuvent être classées selon deux critères principaux : soit la similarité des séquences d'acides aminés (et donc la relation évolutive) soit l'activité enzymatique.

Activité enzymatique. Le nom d'une enzyme est souvent dérivé de son substrat ou de la réaction chimique qu'elle catalyse, le mot se terminant par -ase. [1] : 8.1.3 Des exemples sont la lactase, l'alcool déshydrogénase et l'ADN polymérase. Différentes enzymes qui catalysent la même réaction chimique sont appelées isozymes. [1] : 10,3

L'Union Internationale de Biochimie et de Biologie Moléculaire a développé une nomenclature pour les enzymes, les numéros EC (pour « Enzyme Commission »). Chaque enzyme est décrite par "EC" suivi d'une séquence de quatre nombres qui représentent la hiérarchie de l'activité enzymatique (de très générale à très spécifique). C'est-à-dire que le premier nombre classe globalement l'enzyme en fonction de son mécanisme tandis que les autres chiffres ajoutent de plus en plus de spécificité. [20]

Le classement de haut niveau est :

  • EC 1, Oxydoréductases : catalysent les réactions d'oxydation/réduction
  • EC 2, Transferases : transférer un groupe fonctionnel (par exemple. un groupe méthyle ou phosphate)
  • EC 3, Hydrolases : catalysent l'hydrolyse de diverses liaisons
  • EC 4, Lyases : clivent diverses liaisons par d'autres moyens que l'hydrolyse et l'oxydation
  • EC 5, Isomérases : catalysent les changements d'isomérisation au sein d'une même molécule
  • EC 6, Ligases : joindre deux molécules avec des liaisons covalentes.

Ces sections sont subdivisées par d'autres caractéristiques telles que le substrat, les produits et le mécanisme chimique. Une enzyme est entièrement spécifiée par quatre désignations numériques. Par exemple, l'hexokinase (EC 2.7.1.1) est une transférase (EC 2) qui ajoute un groupe phosphate (EC 2.7) à un sucre hexose, une molécule contenant un groupe alcool (EC 2.7.1). [21]

Similitude de séquence. Les catégories CE ne ne pas refléter la similarité de séquence. Par exemple, deux ligases du même nombre EC qui catalysent exactement la même réaction peuvent avoir des séquences complètement différentes. Indépendamment de leur fonction, les enzymes, comme toute autre protéine, ont été classées par leur similarité de séquence en de nombreuses familles. Ces familles ont été documentées dans des dizaines de bases de données de protéines et de familles de protéines différentes telles que Pfam. [22]

Les enzymes sont généralement des protéines globulaires, agissant seules ou en complexes plus importants. La séquence des acides aminés spécifie la structure qui à son tour détermine l'activité catalytique de l'enzyme. [23] Bien que la structure détermine la fonction, une nouvelle activité enzymatique ne peut pas encore être prédite à partir de la structure seule. [24] Les structures enzymatiques se déplient (dénaturent) lorsqu'elles sont chauffées ou exposées à des dénaturants chimiques et cette perturbation de la structure provoque généralement une perte d'activité. [25] La dénaturation des enzymes est normalement liée à des températures supérieures au niveau normal d'une espèce. Par conséquent, les enzymes des bactéries vivant dans des environnements volcaniques tels que les sources chaudes sont appréciées des utilisateurs industriels pour leur capacité à fonctionner à des températures élevées, permettant des réactions catalysées par des enzymes. être exploité à un rythme très élevé.

Les enzymes sont généralement beaucoup plus grosses que leurs substrats. Les tailles vont de seulement 62 résidus d'acides aminés, pour le monomère de la 4-oxalocrotonate tautomérase, [26] à plus de 2 500 résidus dans la synthase d'acide gras animal. [27] Seule une petite partie de leur structure (environ 2 à 4 acides aminés) est directement impliquée dans la catalyse : le site catalytique. [28] Ce site catalytique est situé à côté d'un ou plusieurs sites de liaison où les résidus orientent les substrats. Le site catalytique et le site de liaison forment ensemble le site actif de l'enzyme. La majorité restante de la structure enzymatique sert à maintenir l'orientation et la dynamique précises du site actif. [29]

Dans certaines enzymes, aucun acide aminé n'est directement impliqué dans la catalyse, l'enzyme contient des sites pour se lier et orienter les cofacteurs catalytiques. [29] Les structures enzymatiques peuvent également contenir des sites allostériques où la liaison d'une petite molécule provoque un changement conformationnel qui augmente ou diminue l'activité. [30]

Il existe un petit nombre de catalyseurs biologiques à base d'ARN appelés ribozymes, qui peuvent à nouveau agir seuls ou en complexe avec des protéines. Le plus commun d'entre eux est le ribosome qui est un complexe de composants protéiques et d'ARN catalytique. [1] : 2,2

Liaison du substrat

Les enzymes doivent lier leurs substrats avant de pouvoir catalyser une réaction chimique. Les enzymes sont généralement très spécifiques quant aux substrats auxquels elles se lient, puis à la réaction chimique catalysée. La spécificité est obtenue en liant des poches de forme, de charge et de caractéristiques hydrophiles/hydrophobes complémentaires aux substrats. Les enzymes peuvent donc faire la distinction entre des molécules de substrat très similaires pour être chimiosélectives, régiosélectives et stéréospécifiques. [31]

Certaines des enzymes présentant la plus grande spécificité et précision sont impliquées dans la copie et l'expression du génome. Certaines de ces enzymes ont des mécanismes de « relecture ». Ici, une enzyme telle que l'ADN polymérase catalyse une réaction dans un premier temps puis vérifie que le produit est correct dans un second temps. [32] Ce processus en deux étapes entraîne des taux d'erreur moyens inférieurs à 1 erreur dans 100 millions de réactions dans des polymérases de mammifères de haute fidélité. [1] : 5.3.1 Des mécanismes de relecture similaires sont également trouvés dans l'ARN polymérase, [33] les aminoacyl tRNA synthétases [34] et les ribosomes. [35]

Inversement, certaines enzymes présentent une promiscuité enzymatique, ayant une large spécificité et agissant sur une gamme de substrats physiologiquement pertinents différents. De nombreuses enzymes possèdent de petites activités secondaires qui sont apparues fortuitement (c'est-à-dire de manière neutre), qui peuvent être le point de départ de la sélection évolutive d'une nouvelle fonction. [36] [37]

Modèle "Serrure et clé"

Pour expliquer la spécificité observée des enzymes, Emil Fischer a proposé en 1894 que l'enzyme et le substrat possèdent des formes géométriques complémentaires spécifiques qui s'emboîtent exactement l'une dans l'autre. [38] C'est ce qu'on appelle souvent le modèle « la serrure et la clé ». [1] : 8.3.2 Ce premier modèle explique la spécificité enzymatique, mais n'explique pas la stabilisation de l'état de transition atteint par les enzymes. [39]

Modèle d'ajustement induit

En 1958, Daniel Koshland a suggéré une modification du modèle de serrure et de clé : puisque les enzymes sont des structures plutôt flexibles, le site actif est continuellement remodelé par des interactions avec le substrat au fur et à mesure que le substrat interagit avec l'enzyme. [40] En conséquence, le substrat ne se lie pas simplement à un site actif rigide, les chaînes latérales d'acides aminés qui composent le site actif sont moulées dans les positions précises qui permettent à l'enzyme d'exercer sa fonction catalytique. Dans certains cas, tels que les glycosidases, la molécule substrat change également légèrement de forme lorsqu'elle pénètre dans le site actif. [41] Le site actif continue de changer jusqu'à ce que le substrat soit complètement lié, moment auquel la forme finale et la distribution de charge sont déterminées. [42] L'ajustement induit peut améliorer la fidélité de la reconnaissance moléculaire en présence de compétition et de bruit via le mécanisme de relecture conformationnelle. [43]

Catalyse

Les enzymes peuvent accélérer les réactions de plusieurs manières, qui abaissent toutes l'énergie d'activation (ΔG ‡ , énergie libre de Gibbs) [44]

  1. En stabilisant l'état de transition :
    • Créer un environnement avec une distribution de charge complémentaire à celle de l'état de transition pour abaisser son énergie [45]
  2. En proposant une voie réactionnelle alternative :
    • Réagissant temporairement avec le substrat, formant un intermédiaire covalent pour fournir un état de transition énergétique inférieur [46]
  3. En déstabilisant l'état fondamental du substrat :
    • Déformer le ou les substrats liés dans leur forme d'état de transition pour réduire l'énergie nécessaire pour atteindre l'état de transition [47]
    • En orientant les substrats dans un arrangement productif pour réduire le changement d'entropie de la réaction [48] (la contribution de ce mécanisme à la catalyse est relativement faible) [49]

Les enzymes peuvent utiliser plusieurs de ces mécanismes simultanément. Par exemple, des protéases telles que la trypsine effectuent une catalyse covalente à l'aide d'une triade catalytique, stabilisent l'accumulation de charge sur les états de transition à l'aide d'un trou oxyanion, complètent l'hydrolyse à l'aide d'un substrat aqueux orienté. [50]

Dynamique

Les enzymes ne sont pas des structures rigides et statiques au lieu de cela, elles ont des mouvements dynamiques internes complexes - c'est-à-dire des mouvements de parties de la structure de l'enzyme telles que des résidus d'acides aminés individuels, des groupes de résidus formant une boucle protéique ou une unité de structure secondaire, ou même une protéine entière domaine. Ces mouvements donnent naissance à un ensemble conformationnel de structures légèrement différentes qui s'interconvertissent à l'équilibre. Différents états au sein de cet ensemble peuvent être associés à différents aspects de la fonction d'une enzyme. Par exemple, différentes conformations de l'enzyme dihydrofolate réductase sont associées aux étapes de liaison au substrat, de catalyse, de libération de cofacteur et de libération de produit du cycle catalytique, [51] conformément à la théorie de la résonance catalytique.

Présentation du substrat

La présentation du substrat est un processus où l'enzyme est séquestrée loin de son substrat. Les enzymes peuvent être séquestrées dans la membrane plasmique loin d'un substrat dans le noyau ou le cytosol. Ou à l'intérieur de la membrane, une enzyme peut être séquestrée dans des radeaux lipidiques loin de son substrat dans la région désordonnée. Lorsque l'enzyme est libérée, elle se mélange à son substrat. En variante, l'enzyme peut être séquestrée près de son substrat pour activer l'enzyme. Par exemple, l'enzyme peut être soluble et, lors de l'activation, se lier à un lipide dans la membrane plasmique et ensuite agir sur les molécules dans la membrane plasmique.

Modulation allostérique

Les sites allostériques sont des poches sur l'enzyme, distinctes du site actif, qui se lient aux molécules de l'environnement cellulaire. Ces molécules provoquent alors un changement dans la conformation ou la dynamique de l'enzyme qui est transduite vers le site actif et affecte ainsi la vitesse de réaction de l'enzyme. [52] De cette façon, les interactions allostériques peuvent inhiber ou activer les enzymes. Les interactions allostériques avec les métabolites en amont ou en aval de la voie métabolique d'une enzyme provoquent une régulation par rétroaction, modifiant l'activité de l'enzyme en fonction du flux à travers le reste de la voie. [53]

Certaines enzymes n'ont pas besoin de composants supplémentaires pour montrer une activité complète. D'autres nécessitent que des molécules non protéiques appelées cofacteurs soient liées pour l'activité. [54] Les cofacteurs peuvent être inorganiques (par exemple, des ions métalliques et des amas fer-soufre) ou des composés organiques (par exemple, la flavine et l'hème). Ces cofacteurs servent à de nombreuses fins, par exemple, les ions métalliques peuvent aider à stabiliser les espèces nucléophiles au sein du site actif. [55] Les cofacteurs organiques peuvent être soit des coenzymes, qui sont libérées du site actif de l'enzyme pendant la réaction, soit des groupes prothétiques, qui sont étroitement liés à une enzyme. Les groupes prosthétiques organiques peuvent être liés de manière covalente (par exemple, la biotine dans des enzymes telles que la pyruvate carboxylase). [56]

Un exemple d'enzyme qui contient un cofacteur est l'anhydrase carbonique, qui utilise un cofacteur de zinc lié dans le cadre de son site actif. [57] Ces ions ou molécules étroitement liés se trouvent généralement dans le site actif et sont impliqués dans la catalyse. [1] : 8.1.1 Par exemple, les cofacteurs flavine et hème sont souvent impliqués dans les réactions d'oxydoréduction. [1] : 17

Les enzymes qui nécessitent un cofacteur mais n'ont pas de limite sont appelées apoenzymes ou apoprotéines. Une enzyme avec le(s) cofacteur(s) requis pour l'activité est appelée un holoenzyme (ou haloenzyme). Le terme holoenzyme peut également être appliqué aux enzymes qui contiennent plusieurs sous-unités protéiques, telles que les ADN polymérases, ici l'holoenzyme est le complexe complet contenant toutes les sous-unités nécessaires à l'activité. [1] : 8.1.1

Coenzymes

Les coenzymes sont de petites molécules organiques qui peuvent être liées de manière lâche ou étroite à une enzyme. Les coenzymes transportent des groupes chimiques d'une enzyme à une autre. [58] Les exemples incluent le NADH, le NADPH et l'adénosine triphosphate (ATP). Certaines coenzymes, telles que la flavine mononucléotide (FMN), la flavine adénine dinucléotide (FAD), la thiamine pyrophosphate (TPP) et le tétrahydrofolate (THF), sont dérivées de vitamines. Ces coenzymes ne peuvent pas être synthétisées par le corps de novo et des composés étroitement apparentés (vitamines) doivent être acquis par l'alimentation. Les groupes chimiques transportés comprennent :

  • l'ion hydrure (H − ), porté par NAD ou NADP +
  • le groupement phosphate, porté par l'adénosine triphosphate
  • le groupe acétyle, porté par la coenzyme A
  • des groupes formyle, méthényle ou méthyle, portés par l'acide folique et
  • le groupe méthyle, porté par la S-adénosylméthionine[58]

Étant donné que les coenzymes sont chimiquement modifiées en conséquence de l'action enzymatique, il est utile de considérer les coenzymes comme une classe spéciale de substrats, ou des seconds substrats, qui sont communs à de nombreuses enzymes différentes. Par exemple, environ 1000 enzymes sont connues pour utiliser la coenzyme NADH. [59]

Les coenzymes sont généralement régénérées en continu et leurs concentrations maintenues à un niveau stable à l'intérieur de la cellule. Par exemple, le NADPH est régénéré par la voie des pentoses phosphates et S-adénosylméthionine par la méthionine adénosyltransférase. Cette régénération continue signifie que de petites quantités de coenzymes peuvent être utilisées de manière très intensive. Par exemple, le corps humain transforme son propre poids en ATP chaque jour. [60]

Comme pour tous les catalyseurs, les enzymes ne modifient pas la position de l'équilibre chimique de la réaction. En présence d'une enzyme, la réaction se déroule dans le même sens que sans l'enzyme, mais plus rapidement. [1] : 8.2.3 Par exemple, l'anhydrase carbonique catalyse sa réaction dans les deux sens en fonction de la concentration de ses réactifs : [61]

La vitesse d'une réaction dépend de l'énergie d'activation nécessaire pour former l'état de transition qui se désintègre ensuite en produits. Les enzymes augmentent les vitesses de réaction en abaissant l'énergie de l'état de transition. Premièrement, la liaison forme un complexe enzyme-substrat (ES) de faible énergie. Deuxièmement, l'enzyme stabilise l'état de transition de telle sorte qu'il nécessite moins d'énergie à atteindre par rapport à la réaction non catalysée (ES ‡ ). Enfin, le complexe enzyme-produit (EP) se dissocie pour libérer les produits. [1] : 8,3

Les enzymes peuvent coupler deux réactions ou plus, de sorte qu'une réaction thermodynamiquement favorable puisse être utilisée pour "entraîner" une réaction thermodynamiquement défavorable de sorte que l'énergie combinée des produits soit inférieure à celle des substrats. Par exemple, l'hydrolyse de l'ATP est souvent utilisée pour entraîner d'autres réactions chimiques. [62]

La cinétique enzymatique est l'étude de la façon dont les enzymes lient les substrats et les transforment en produits. [63] Les données de taux utilisées dans les analyses cinétiques sont généralement obtenues à partir d'essais enzymatiques. En 1913, Leonor Michaelis et Maud Leonora Menten ont proposé une théorie quantitative de la cinétique enzymatique, appelée cinétique de Michaelis-Menten. [64] The major contribution of Michaelis and Menten was to think of enzyme reactions in two stages. In the first, the substrate binds reversibly to the enzyme, forming the enzyme-substrate complex. This is sometimes called the Michaelis–Menten complex in their honor. The enzyme then catalyzes the chemical step in the reaction and releases the product. This work was further developed by G. E. Briggs and J. B. S. Haldane, who derived kinetic equations that are still widely used today. [65]

Enzyme rates depend on solution conditions and substrate concentration. To find the maximum speed of an enzymatic reaction, the substrate concentration is increased until a constant rate of product formation is seen. This is shown in the saturation curve on the right. Saturation happens because, as substrate concentration increases, more and more of the free enzyme is converted into the substrate-bound ES complex. At the maximum reaction rate (Vmax) of the enzyme, all the enzyme active sites are bound to substrate, and the amount of ES complex is the same as the total amount of enzyme. [1] : 8.4

Vmax is only one of several important kinetic parameters. The amount of substrate needed to achieve a given rate of reaction is also important. This is given by the Michaelis–Menten constant (Km), which is the substrate concentration required for an enzyme to reach one-half its maximum reaction rate generally, each enzyme has a characteristic KM for a given substrate. Another useful constant is kchat, aussi appelé le turnover number, which is the number of substrate molecules handled by one active site per second. [1] : 8.4

The efficiency of an enzyme can be expressed in terms of kchat/Km. This is also called the specificity constant and incorporates the rate constants for all steps in the reaction up to and including the first irreversible step. Because the specificity constant reflects both affinity and catalytic ability, it is useful for comparing different enzymes against each other, or the same enzyme with different substrates. The theoretical maximum for the specificity constant is called the diffusion limit and is about 10 8 to 10 9 (M −1 s −1 ). At this point every collision of the enzyme with its substrate will result in catalysis, and the rate of product formation is not limited by the reaction rate but by the diffusion rate. Enzymes with this property are called catalytically perfect ou kinetically perfect. Example of such enzymes are triose-phosphate isomerase, carbonic anhydrase, acetylcholinesterase, catalase, fumarase, β-lactamase, and superoxide dismutase. [1] : 8.4.2 The turnover of such enzymes can reach several million reactions per second. [1] : 9.2 But most enzymes are far from perfect: the average values of k c a t / K m >/K_< m >> and k c a t >> are about 10 5 s − 1 M − 1 < m >^<-1>< m >^<-1>> and 10 s − 1 >^<-1>> , respectively. [66]

Michaelis–Menten kinetics relies on the law of mass action, which is derived from the assumptions of free diffusion and thermodynamically driven random collision. Many biochemical or cellular processes deviate significantly from these conditions, because of macromolecular crowding and constrained molecular movement. [67] More recent, complex extensions of the model attempt to correct for these effects. [68]

Enzyme reaction rates can be decreased by various types of enzyme inhibitors. [69] : 73–74

Types of inhibition

Compétitif

A competitive inhibitor and substrate cannot bind to the enzyme at the same time. [70] Often competitive inhibitors strongly resemble the real substrate of the enzyme. For example, the drug methotrexate is a competitive inhibitor of the enzyme dihydrofolate reductase, which catalyzes the reduction of dihydrofolate to tetrahydrofolate. [71] The similarity between the structures of dihydrofolate and this drug are shown in the accompanying figure. This type of inhibition can be overcome with high substrate concentration. In some cases, the inhibitor can bind to a site other than the binding-site of the usual substrate and exert an allosteric effect to change the shape of the usual binding-site. [72]

Non-competitive

A non-competitive inhibitor binds to a site other than where the substrate binds. The substrate still binds with its usual affinity and hence Km remains the same. However the inhibitor reduces the catalytic efficiency of the enzyme so that Vmax is reduced. In contrast to competitive inhibition, non-competitive inhibition cannot be overcome with high substrate concentration. [69] : 76–78

Uncompetitive

An uncompetitive inhibitor cannot bind to the free enzyme, only to the enzyme-substrate complex hence, these types of inhibitors are most effective at high substrate concentration. In the presence of the inhibitor, the enzyme-substrate complex is inactive. [69] : 78 This type of inhibition is rare. [73]

Mixte

A mixed inhibitor binds to an allosteric site and the binding of the substrate and the inhibitor affect each other. The enzyme's function is reduced but not eliminated when bound to the inhibitor. This type of inhibitor does not follow the Michaelis–Menten equation. [69] : 76–78

Irréversible

An irreversible inhibitor permanently inactivates the enzyme, usually by forming a covalent bond to the protein. [74] Penicillin [75] and aspirin [76] are common drugs that act in this manner.

Functions of inhibitors

In many organisms, inhibitors may act as part of a feedback mechanism. If an enzyme produces too much of one substance in the organism, that substance may act as an inhibitor for the enzyme at the beginning of the pathway that produces it, causing production of the substance to slow down or stop when there is sufficient amount. C'est une forme de rétroaction négative. Major metabolic pathways such as the citric acid cycle make use of this mechanism. [1] : 17.2.2

Since inhibitors modulate the function of enzymes they are often used as drugs. Many such drugs are reversible competitive inhibitors that resemble the enzyme's native substrate, similar to methotrexate above other well-known examples include statins used to treat high cholesterol, [77] and protease inhibitors used to treat retroviral infections such as HIV. [78] A common example of an irreversible inhibitor that is used as a drug is aspirin, which inhibits the COX-1 and COX-2 enzymes that produce the inflammation messenger prostaglandin. [76] Other enzyme inhibitors are poisons. For example, the poison cyanide is an irreversible enzyme inhibitor that combines with the copper and iron in the active site of the enzyme cytochrome c oxidase and blocks cellular respiration. [79]

As enzymes are made up of proteins, their actions are sensitive to change in many physio chemical factors such as pH, temperature, substrate concentration, etc.

The following table shows pH optima for various enzymes. [80]

Enzyme Optimum pH pH description
Pepsin 1.5–1.6 Très acide
Invertase 4.5 Acide
Lipase (stomach) 4.0–5.0 Acide
Lipase (castor oil) 4.7 Acide
Lipase (pancreas) 8.0 Alcalin
Amylase (malt) 4.6–5.2 Acide
Amylase (pancreas) 6.7–7.0 Acidic-neutral
Cellobiase 5.0 Acide
Maltase 6.1–6.8 Acide
Sucrase 6.2 Acide
Catalase 7.0 Neutre
Urease 7.0 Neutre
Cholinesterase 7.0 Neutre
Ribonucléase 7.0–7.5 Neutre
Fumarase 7.8 Alcalin
Trypsin 7.8–8.7 Alcalin
L'adénosine triphosphate 9.0 Alcalin
Arginase 10.0 Highly alkaline

Enzymes serve a wide variety of functions inside living organisms. They are indispensable for signal transduction and cell regulation, often via kinases and phosphatases. [81] They also generate movement, with myosin hydrolyzing ATP to generate muscle contraction, and also transport cargo around the cell as part of the cytoskeleton. [82] Other ATPases in the cell membrane are ion pumps involved in active transport. Enzymes are also involved in more exotic functions, such as luciferase generating light in fireflies. [83] Viruses can also contain enzymes for infecting cells, such as the HIV integrase and reverse transcriptase, or for viral release from cells, like the influenza virus neuraminidase. [84]

An important function of enzymes is in the digestive systems of animals. Enzymes such as amylases and proteases break down large molecules (starch or proteins, respectively) into smaller ones, so they can be absorbed by the intestines. Starch molecules, for example, are too large to be absorbed from the intestine, but enzymes hydrolyze the starch chains into smaller molecules such as maltose and eventually glucose, which can then be absorbed. Different enzymes digest different food substances. In ruminants, which have herbivorous diets, microorganisms in the gut produce another enzyme, cellulase, to break down the cellulose cell walls of plant fiber. [85]

Métabolisme

Several enzymes can work together in a specific order, creating metabolic pathways. [1] : 30.1 In a metabolic pathway, one enzyme takes the product of another enzyme as a substrate. After the catalytic reaction, the product is then passed on to another enzyme. Sometimes more than one enzyme can catalyze the same reaction in parallel this can allow more complex regulation: with, for example, a low constant activity provided by one enzyme but an inducible high activity from a second enzyme. [86]

Enzymes determine what steps occur in these pathways. Without enzymes, metabolism would neither progress through the same steps and could not be regulated to serve the needs of the cell. Most central metabolic pathways are regulated at a few key steps, typically through enzymes whose activity involves the hydrolysis of ATP. Because this reaction releases so much energy, other reactions that are thermodynamically unfavorable can be coupled to ATP hydrolysis, driving the overall series of linked metabolic reactions. [1] : 30.1

Control of activity

There are five main ways that enzyme activity is controlled in the cell. [1] : 30.1.1

Regulation

Enzymes can be either activated or inhibited by other molecules. For example, the end product(s) of a metabolic pathway are often inhibitors for one of the first enzymes of the pathway (usually the first irreversible step, called committed step), thus regulating the amount of end product made by the pathways. Such a regulatory mechanism is called a negative feedback mechanism, because the amount of the end product produced is regulated by its own concentration. [87] : 141–48 Negative feedback mechanism can effectively adjust the rate of synthesis of intermediate metabolites according to the demands of the cells. This helps with effective allocations of materials and energy economy, and it prevents the excess manufacture of end products. Like other homeostatic devices, the control of enzymatic action helps to maintain a stable internal environment in living organisms. [87] : 141

Modification post-traductionnelle

Examples of post-translational modification include phosphorylation, myristoylation and glycosylation. [87] : 149–69 For example, in the response to insulin, the phosphorylation of multiple enzymes, including glycogen synthase, helps control the synthesis or degradation of glycogen and allows the cell to respond to changes in blood sugar. [88] Another example of post-translational modification is the cleavage of the polypeptide chain. Chymotrypsin, a digestive protease, is produced in inactive form as chymotrypsinogen in the pancreas and transported in this form to the stomach where it is activated. This stops the enzyme from digesting the pancreas or other tissues before it enters the gut. This type of inactive precursor to an enzyme is known as a zymogen [87] : 149–53 or proenzyme.

Quantité

Enzyme production (transcription and translation of enzyme genes) can be enhanced or diminished by a cell in response to changes in the cell's environment. This form of gene regulation is called enzyme induction. For example, bacteria may become resistant to antibiotics such as penicillin because enzymes called beta-lactamases are induced that hydrolyse the crucial beta-lactam ring within the penicillin molecule. [89] Another example comes from enzymes in the liver called cytochrome P450 oxidases, which are important in drug metabolism. Induction or inhibition of these enzymes can cause drug interactions. [90] Enzyme levels can also be regulated by changing the rate of enzyme degradation. [1] : 30.1.1 The opposite of enzyme induction is enzyme repression.

Subcellular distribution

Enzymes can be compartmentalized, with different metabolic pathways occurring in different cellular compartments. For example, fatty acids are synthesized by one set of enzymes in the cytosol, endoplasmic reticulum and Golgi and used by a different set of enzymes as a source of energy in the mitochondrion, through β-oxidation. [91] In addition, trafficking of the enzyme to different compartments may change the degree of protonation (e.g., the neutral cytoplasm and the acidic lysosome) or oxidative state (e.g., oxidizing periplasm or reducing cytoplasm) which in turn affects enzyme activity. [92] In contrast to partitioning into membrane bound organelles, enzyme subcellular localisation may also be altered through polymerisation of enzymes into macromolecular cytoplasmic filaments. [93] [94]

Organ specialization

In multicellular eukaryotes, cells in different organs and tissues have different patterns of gene expression and therefore have different sets of enzymes (known as isozymes) available for metabolic reactions. This provides a mechanism for regulating the overall metabolism of the organism. For example, hexokinase, the first enzyme in the glycolysis pathway, has a specialized form called glucokinase expressed in the liver and pancreas that has a lower affinity for glucose yet is more sensitive to glucose concentration. [95] This enzyme is involved in sensing blood sugar and regulating insulin production. [96]

Involvement in disease

Since the tight control of enzyme activity is essential for homeostasis, any malfunction (mutation, overproduction, underproduction or deletion) of a single critical enzyme can lead to a genetic disease. The malfunction of just one type of enzyme out of the thousands of types present in the human body can be fatal. An example of a fatal genetic disease due to enzyme insufficiency is Tay–Sachs disease, in which patients lack the enzyme hexosaminidase. [97] [98]

One example of enzyme deficiency is the most common type of phenylketonuria. Many different single amino acid mutations in the enzyme phenylalanine hydroxylase, which catalyzes the first step in the degradation of phenylalanine, result in build-up of phenylalanine and related products. Some mutations are in the active site, directly disrupting binding and catalysis, but many are far from the active site and reduce activity by destabilising the protein structure, or affecting correct oligomerisation. [99] [100] This can lead to intellectual disability if the disease is untreated. [101] Another example is pseudocholinesterase deficiency, in which the body's ability to break down choline ester drugs is impaired. [102] Oral administration of enzymes can be used to treat some functional enzyme deficiencies, such as pancreatic insufficiency [103] and lactose intolerance. [104]

Another way enzyme malfunctions can cause disease comes from germline mutations in genes coding for DNA repair enzymes. Defects in these enzymes cause cancer because cells are less able to repair mutations in their genomes. This causes a slow accumulation of mutations and results in the development of cancers. An example of such a hereditary cancer syndrome is xeroderma pigmentosum, which causes the development of skin cancers in response to even minimal exposure to ultraviolet light. [105] [106]

Similar to any other protein, enzymes change over time through mutations and sequence divergence. Given their central role in metabolism, enzyme evolution plays a critical role in adaptation. A key question is therefore whether and how enzymes can change their enzymatic activities alongside. It is generally accepted that many new enzyme activities have evolved through gene duplication and mutation of the duplicate copies although evolution can also happen without duplication. One example of an enzyme that has changed its activity is the ancestor of methionyl amino peptidase (MAP) and creatine amidinohydrolase (creatinase) which are clearly homologous but catalyze very different reactions (MAP removes the amino-terminal methionine in new proteins while creatinase hydrolyses creatine to sarcosine and urea). In addition, MAP is metal-ion dependent while creatinase is not, hence this property was also lost over time. [107] Small changes of enzymatic activity are extremely common among enzymes. In particular, substrate binding specificity (see above) can easily and quickly change with single amino acid changes in their substrate binding pockets. This is frequently seen in the main enzyme classes such as kinases. [108]

Artificial (in vitro) evolution is now commonly used to modify enzyme activity or specificity for industrial applications (see below).

Enzymes are used in the chemical industry and other industrial applications when extremely specific catalysts are required. Enzymes in general are limited in the number of reactions they have evolved to catalyze and also by their lack of stability in organic solvents and at high temperatures. As a consequence, protein engineering is an active area of research and involves attempts to create new enzymes with novel properties, either through rational design or in vitro évolution. [109] [110] These efforts have begun to be successful, and a few enzymes have now been designed "from scratch" to catalyze reactions that do not occur in nature. [111]


How Enzymes Work

Most enzymes work by lowering the activation energy of a chemical reaction. Sometimes, their shape brings the reactants physically close together in the style, perhaps, of a sports-team coach or work-group manager intent on getting a task done more quickly. It is believed that when enzymes bind to a reactant, their shape changes in a way that destabilizes the reactant and makes it more susceptible to whatever chemical changes the reaction involves.

Reactions that can proceed without the input of energy are called exothermic reactions. In these reactions, the products, or the chemical(s) formed during the reaction, have a lower energy level than the chemicals that serve as the reaction's ingredients. In this way, molecules, like water, "seek" their own (energy) level atoms "prefer" to be in arrangements with lower total energy, just like water flows downhill to the lowest available physical point. Putting all of this together, it is clear that exothermic reactions always proceed naturally.

However, the fact that a reaction will occur even without input says nothing about the rate at which it will happen. If a substance taken into the body will naturally change into two derivative substances that can serve as direct sources of cellular energy, this does little good if the reaction naturally takes hours or days to complete. Also, even when the total energy of products is higher than that of the reactants, the energy path is not a smooth downhill slope on a graph instead, the products must attain a higher level of energy than that with which they began so that they can "get over the hump" and the reaction may proceed. This initial investment of energy into the reactants that pays off in the form of products is the aforementioned energy of activation, or Eune.


Inhibiteurs

There are two types of inhibitors, competitive inhibitors and non-competitive inhibitors. If the inhibitor covalently binds to the enzyme, permanently altering the structure of the enzyme then it is referred to as being irreversible inhibition.

Competitive inhibitors work by having a similar shape to the usual substrate molecule and so they can bind to the active site of the enzyme, preventing the formation of enzyme-substrate complexes. These enzymes can be overcome by increasing the concentration of the substrate, as this increases the likelihood that a substrate molecule will interact with the active site instead of an inhibitor molecule.

Non-competitive inhibitors work by binding to an allosteric site on the enzyme. By binding to the allosteric site, it causes a conformational 3D change within the enzyme, changing the shape of the active site and thereby preventing it from binding to its substrate.

Typically, competitive inhibitors are reversible, while non-competitive inhibitors are irreversible.


Affect of Increasing Temperature



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Une signature physique ou électronique du propriétaire du droit d'auteur ou d'une personne autorisée à agir en son nom Une identification du droit d'auteur prétendu avoir été violé Une description de la nature et de l'emplacement exact du contenu que vous prétendez porter atteinte à votre droit d'auteur, en suffisant détail pour permettre aux tuteurs universitaires de trouver et d'identifier positivement ce contenu, par exemple, nous avons besoin d'un lien vers la question spécifique (pas seulement le nom de la question) qui contient le contenu et une description de quelle partie spécifique de la question - une image, un lien, le texte, etc. – votre plainte fait référence à votre nom, adresse, numéro de téléphone et adresse e-mail et une déclaration de votre part : (a) que vous croyez de bonne foi que l'utilisation du contenu que vous prétendez porter atteinte à vos droits d'auteur est non autorisé par la loi, ou par le propriétaire du droit d'auteur ou l'agent de ce propriétaire (b) que toutes les informations contenues dans votre avis d'infraction sont exactes, et (c) sous peine de parjure, que vous êtes soit le titulaire du droit d'auteur ou une personne autorisée à agir en son nom.

Envoyez votre plainte à notre agent désigné à :

Charles Cohn Varsity Tutors LLC
101, chemin S. Hanley, bureau 300
Saint-Louis, MO 63105


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