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Mutation de décalage de cadre

Mutation de décalage de cadre


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En ce qui concerne les mutations de décalage du cadre de lecture LMNA plus en aval dans la région de la queue, en particulier (p.Arg455Gln fs * 5) qui n'a pas encore été trouvée / enregistrée dans la littérature médicale… Quelqu'un a-t-il des connaissances sur les mutations de décalage du cadre de lecture (en particulier concernant LMNA) ? Est-il possible qu'il s'agisse d'une « mutation de fond » et de peu de conséquence ?


Vérifiez dans gnomAD. Ce n'est pas dans la population. Il tronque la protéine et la protéine a un pLI de 1. Il ne tolère donc pas les mutations LoF. Cette mutation supprime le domaine de queue de lamine.


Synthèse et dégradation des protéines

Mutations de décalage de cadre

Les mutations de décalage du cadre de lecture sont produites par des molécules qui peuvent s'insérer (s'intercaler) entre les bases normales pour créer des erreurs lors de la synthèse de l'ADN. Ce sont généralement des molécules plates, telles que les colorants d'acridine, qui ont une nature hydrophobe (rappelez-vous que l'empilement des bases hydrophobes est une force contribuant à la structure de l'hélice). Une mutation par décalage du cadre de lecture est produite soit par insertion soit par suppression d'une ou plusieurs nouvelles bases. Étant donné que le cadre de lecture commence au site de départ, tout ARNm produit à partir d'une séquence d'ADN mutée sera lu hors du cadre après le point d'insertion ou de délétion, produisant une protéine non-sens. De la même manière qu'une mutation ponctuelle, une mutation de décalage du cadre de lecture peut produire un codon de terminaison (Fig. 17-7). De plus, les mutations de décalage du cadre de lecture, comme les mutations ponctuelles, sont moins délétères si elles sont proches de la terminaison carboxyle.

Cellules en division continue

Les cellules subissant une division cellulaire continue sont soit des cellules mitotiques en différenciation, soit des cellules intermitotiques végétatives (cellules souches) qui se répliquent à la fois pour se remplacer et pour fournir des précurseurs aux cellules spécialisées. Des exemples de cellules souches sont les cellules basales de l'épiderme, les cellules régénératives des intestins et les cellules souches de la moelle osseuse. Des exemples de cellules mitotiques différenciatrices sont les cellules épineuses dans la couche épidermoïde et les fibroblastes dans le tissu conjonctif pendant la cicatrisation.

Mutations de recombinaison

La recombinaison est un processus normal par lequel les chromosomes échangent des allèles de gènes (formes alternatives du même gène). Lorsqu'il survient pendant la méiose, on parle de croisement. Au cours de ce processus, les gènes ne sont ni créés ni détruits, mais si un désalignement se produit (Fig. 17-8), il en résulte une distribution inégale de l'ADN. Cela crée une délétion du gène affecté sur un brin accompagnée d'une duplication partielle sur l'autre brin. Lorsque ce type de croisement inégal se produit pendant la méiose, le nouvel arrangement chromosomique devient un changement héréditaire. Un exemple d'un tel croisement inégal est l'allèle variant de Lepore thalassémie (Fig. 17-9). La similitude entre le gène de la -globine et le gène de la -globine adjacent a conduit à un désalignement et à un croisement inégal au sein du gène. Étant donné que la protéine -globine a une fonction normale dans la formation de tétramères d'hémoglobine actifs, il n'y a pas de perte de fonction due à cette mutation. Au lieu de cela, le défaut réside dans le fait que la -β-globine hybride, qui a la même longueur que la -globine normale, est produite par le promoteur plus lent de la -globine, classant ainsi la mutation comme une thalassémie (production réduite d'un globine conduisant à des tétramères d'hémoglobine altérés).

L'effet d'une mutation peut aller du silence à la destruction du polypeptide ou à la suppression du gène. L'effet de la mutation est déterminé par l'endroit où dans l'ARNm le changement s'est produit et ce que le nouveau codon spécifie (par exemple, un codon de terminaison contre un aminé changement d'acide).


Qu'est-ce que la mutation par décalage de cadre ?

Une mutation de décalage du cadre de lecture se produit lorsque des nucléotides sont insérés ou supprimés de l'ADN et provoquent un "décalage" dans la lecture des codons de l'ARNm.

Explication:

Mutations de décalage de cadre sont des insertions ou des suppressions de nucléotides dans l'ADN qui modifient la cadre de lecture (le regroupement de codons).

Rappelons qu'un codons est un groupe de 3 nucléotides qui correspond à un acide aminé spécifique.

Nous pouvons démontrer une mutation de décalage de cadre en utilisant cet exemple :

Disons que nous avons une séquence de lettres de

Si une lettre (similaire à un nucléotide), comme un E supplémentaire, est inséré dans cette séquence, nous obtiendrions

TH #couleur(rouge)(E)# EFA TCA TSA T

Juste en insérant un E supplémentaire, toute la lecture de la phrase a changé. Notez comment cela a provoqué un changement dans le motif et affecté chaque lettre après cela. Maintenant, les mots ne sont que du charabia.

De même, s'il s'agissait du code d'une protéine, les ribosomes auraient du mal à traduire correctement cette séquence.

Et si le F était supprimé de la séquence ?

Comme l'insertion, une suppression peut également provoquer un décalage dans le motif et affecter toutes les lettres suivantes.

Il est important de noter que les décalages de trame ne se produisent que si l'insertion ou la suppression de nucléotides est pas un multiple de 3. Étant donné que les codons sont lus par groupes de 3, une insertion de 3 ou 6 ne provoquerait pas de décalage dans les positions de tous les nucléotides suivants.

Si une mutation de décalage du cadre de lecture se produit, les codons d'ARNm coderont pour différents acides aminés. Étant donné que les acides aminés constituent les protéines, la protéine résultante ne fonctionnera pas correctement (ou ne fonctionnera pas du tout).

Une mutation qui se produit tôt dans la séquence pourrait avoir plus d'effets indésirables, car elle affecte plus de nucléotides en aval.

Il est également possible que le code muté contienne un codon d'arrêt précoce (UAA, UAG ou UGA) et arrête la traduction prématurément, ce qui donne un polypeptide anormalement court.


Contenu

Les protéines sont traduites en lisant les tri-nucléotides sur le brin d'ARNm, également appelés codons, d'une extrémité de l'ARNm à l'autre (de l'extrémité 5' à l'extrémité 3') en commençant par l'acide aminé méthionine comme point de départ (initiation) codon AUG. Chaque codon est traduit en un seul acide aminé. Le code lui-même est considéré comme dégénéré, ce qui signifie qu'un acide aminé particulier peut être spécifié par plusieurs codons. Cependant, un décalage d'un nombre quelconque de nucléotides qui n'est pas divisible par 3 dans le cadre de lecture entraînera une lecture différente des codons suivants. [4] Cela modifie effectivement le cadre de lecture ribosomique.

Exemple de phrase Modifier

Dans cet exemple, la phrase suivante avec des mots de trois lettres a du sens lorsqu'elle est lue depuis le début :

Cependant, si le cadre de lecture est décalé d'une lettre entre le T et H du premier mot (en fait un décalage de trame de +1 si l'on considère que la position 0 est la position initiale de T),

alors la phrase se lit différemment, n'ayant aucun sens.

Exemple d'ADN Modifier

Dans cet exemple, la séquence suivante est une région du génome mitochondrial humain avec les deux gènes chevauchants MT-ATP8 et MT-ATP6. Lorsqu'ils sont lus depuis le début, ces codons ont un sens pour un ribosome et peuvent être traduits en acides aminés (AA) sous le code mitochondrial des vertébrés :

Cependant, modifions le cadre de lecture en commençant un nucléotide en aval (en fait un "+1 frameshift" lorsque l'on considère que la position 0 est la position initiale de UNE):

Maintenant, à cause de ce décalage de trame +1, la séquence d'ADN est lue différemment. Le cadre de lecture des différents codons donne donc des acides aminés différents.

Dans le cas d'un ribosome en traduction, un décalage du cadre de lecture peut soit entraîner un non-sens (un codon d'arrêt prématuré) après le décalage du cadre de lecture, soit la création d'une toute nouvelle protéine après le décalage du cadre de lecture. Dans le cas où un décalage du cadre de lecture entraîne un non-sens, la voie NMD (désintégration de l'ARNm non-sens) peut détruire le transcrit de l'ARNm, de sorte que le décalage du cadre de lecture servirait de méthode de régulation du niveau d'expression du gène associé. [5]

Dans les virus, ce phénomène peut être programmé pour se produire sur des sites particuliers et permet au virus de coder plusieurs types de protéines à partir du même ARNm. Des exemples notables incluent le VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine), [6] le RSV (virus du sarcome de Rous) [7] et le virus de la grippe (grippe), [8] qui reposent tous sur le décalage de trame pour créer un rapport approprié de trame 0 ( traduction normale) et des protéines "trans-frame" (codées par séquence décalée dans le cadre). Son utilisation dans les virus est principalement destinée à compacter plus d'informations génétiques en une quantité plus courte de matériel génétique.

Chez les eucaryotes, il semble jouer un rôle dans la régulation des niveaux d'expression des gènes en générant des arrêts prématurés et en produisant des transcrits non fonctionnels. [3] [9]

Le type de décalage de trame le plus courant est -1 décalage de trame ou décalage de trame ribosomique −1 programmé (−1 PRF). D'autres types de décalage de trame plus rares incluent les décalages de trame +1 et -2. [2] On pense que les décalages de trame -1 et +1 sont contrôlés par différents mécanismes, qui sont discutés ci-dessous. Les deux mécanismes sont entraînés cinétiquement.

Décalage du cadre ribosomique -1 programmé

Dans le décalage du cadre -1, le ribosome recule d'un nucléotide et poursuit la traduction dans le cadre -1. Il y a typiquement trois éléments qui comprennent un signal de décalage de trame -1 : une séquence glissante, une région d'espacement et une structure secondaire d'ARN. La séquence glissante correspond à un motif X_XXY_YYH, où XXX est trois nucléotides identiques (bien que certaines exceptions se produisent), YYY représente généralement UUU ou AAA et H est A, C ou U. Parce que la structure de ce motif contient 2 3 nucléotides adjacents répète que l'on pense que le décalage de trame -1 est décrit par un modèle de glissement en tandem, dans lequel l'anticodon ribosomique de l'ARNt du site P se réapparie de XXY à XXX et l'anticodon du site A se réapparie de YYH à YYY simultanément. Ces nouveaux appariements sont identiques aux appariements de trame 0 sauf à leurs troisièmes positions. Cette différence ne défavorise pas significativement la liaison anticodon car le troisième nucléotide d'un codon, connu sous le nom de position d'oscillation, a une spécificité de liaison anticodon ARNt plus faible que les premier et deuxième nucléotides. [2] [10] Dans ce modèle, la structure du motif s'explique par le fait que les première et deuxième positions des anticodons doivent pouvoir s'apparier parfaitement dans les deux trames 0 et -1. Par conséquent, les nucléotides 2 et 1 doivent être identiques, et les nucléotides 3 et 2 doivent également être identiques, conduisant à une séquence requise de 3 nucléotides identiques pour chaque ARNt qui glisse. [11]

+1 frameshifting ribosomique Modifier

La séquence glissante pour un signal de décalage de trame +1 n'a pas le même motif et semble plutôt fonctionner en mettant le ribosome en pause à une séquence codant pour un acide aminé rare. [12] Les ribosomes ne traduisent pas les protéines à un rythme régulier, quelle que soit la séquence. Certains codons prennent plus de temps à se traduire, car il n'y a pas des quantités égales d'ARNt de ce codon particulier dans le cytosol. [13] En raison de ce décalage, il existe dans de petites sections de séquences de codons qui contrôlent le taux de décalage du cadre ribosomique. Plus précisément, le ribosome doit faire une pause pour attendre l'arrivée d'un ARNt rare, ce qui augmente la favorabilité cinétique du ribosome et de son ARNt associé glissant dans le nouveau cadre. [12] [14] Dans ce modèle, le changement de cadre de lecture est causé par un seul glissement d'ARNt plutôt que deux.

Le décalage du cadre de lecture ribosomique peut être contrôlé par des mécanismes trouvés dans la séquence d'ARNm (action cis). Il s'agit généralement d'une séquence glissante, d'une structure secondaire d'ARN ou des deux. Un signal de décalage de trame -1 se compose des deux éléments séparés par une région d'espacement généralement de 5 à 9 nucléotides de long. [2] Le décalage du cadre de lecture peut également être induit par d'autres molécules qui interagissent avec le ribosome ou l'ARNm (agissant en trans).

Éléments de signal de décalage de trame Modifier

Séquence glissante Modifier

Les séquences glissantes peuvent potentiellement faire « glisser » le ribosome de lecture et sauter un certain nombre de nucléotides (généralement seulement 1) et lire une trame complètement différente par la suite. Dans le décalage de cadre ribosomique -1 programmé, la séquence glissante correspond à un motif X_XXY_YYH, où XXX est trois nucléotides identiques (bien que certaines exceptions se produisent), YYY représente généralement UUU ou AAA, et H est A, C ou U. Dans le cas de + 1 frameshifting, la séquence glissante contient des codons pour lesquels l'ARNt correspondant est plus rare, et le frameshift est favorisé car le codon dans le nouveau cadre a un ARNt associé plus commun. [12] Un exemple de séquence glissante est le polyA sur l'ARNm, qui est connu pour induire le glissement du ribosome même en l'absence de tout autre élément. [15]

Structure secondaire de l'ARN Modifier

Un décalage de cadre ribosomique efficace nécessite généralement la présence d'une structure secondaire d'ARN pour renforcer les effets de la séquence glissante. [11] On pense que la structure de l'ARN (qui peut être une tige-boucle ou un pseudo-nœud) met le ribosome en pause sur le site glissant pendant la traduction, le forçant à se déplacer et à poursuivre la réplication à partir de la position -1. On pense que cela se produit parce que la structure bloque physiquement le mouvement du ribosome en se coinçant dans le tunnel de l'ARNm du ribosome. [2] Ce modèle est soutenu par le fait que la force du pseudo-nœud a été positivement corrélée avec le niveau de décalage du cadre pour l'ARNm associé. [3] [16]

Vous trouverez ci-dessous des exemples de structures secondaires prédites pour les éléments de décalage du cadre de lecture qui stimulent le décalage du cadre de lecture dans une variété d'organismes. La majorité des structures représentées sont des tiges-boucles, à l'exception de la structure pseudo-nœud ALIL (apical loop-internal loop). Dans ces images, les cercles plus grands et incomplets d'ARNm représentent des régions linéaires. Les structures secondaires "tige-boucle", où les "tiges" sont formées par une région d'appariement de bases d'ARNm avec une autre région sur le même brin, sont montrées en saillie de l'ADN linéaire. La région linéaire du signal de décalage du cadre de lecture ribosomique du VIH contient une séquence glissante UUU UUU A hautement conservée, de nombreuses autres structures prédites contiennent également des candidats pour des séquences glissantes.

Les séquences d'ARNm dans les images peuvent être lues selon un ensemble de directives. Alors que A, T, C et G représentent un nucléotide particulier à une position, il existe également des lettres qui représentent l'ambiguïté qui sont utilisées lorsque plus d'un type de nucléotide pourrait se produire à cette position. Les règles de l'Union internationale de chimie pure et appliquée (IUPAC) sont les suivantes : [17]

Symbole [17] La description Bases représentées Complément
UNE UNEdenine UNE 1 T
C Cytosine C g
g guanine g C
T Thymine T UNE
U Uracé U UNE
W Weak UNE T 2 W
S Sfort C g S
M uneMino UNE C K
K Keto g T M
R puRiné UNE g Oui
Oui pOuirimidine C T R
B pas A (B vient après A) C g T 3 V
pas c ( vient après C) UNE g T H
H pas G (H vient après G) UNE C T
V pas T (V vient après T et U) UNE C g B
N tout Nucléotide (pas une lacune) UNE C g T 4 N
Z Zéro 0 Z

Ces symboles sont également valables pour l'ARN, sauf avec U (uracile) remplaçant T (thymine). [17]

Éléments de changement de cadre
Taper Distribution Réf.
pseudo-nœud ALIL Bactéries [18]
Élément de stimulation de décalage de cadre d'ARN antizyme Invertébrés [19]
Élément de stimulation du changement de cadre du coronavirus Coronavirus [20]
Élément de décalage de cadre ribosomique DnaX Eucaryote, bactérie [21]
Signal de décalage du cadre de lecture ribosomique du VIH Virus
Séquence d'insertion IS1222 élément de décalage de cadre ribosomique Eucaryote, bactérie
Décalage du cadre ribosomique Virus

Éléments trans-acting Modifier

Il a été découvert que de petites molécules, protéines et acides nucléiques stimulent les niveaux de décalage du cadre de lecture. Par exemple, le mécanisme d'une boucle de rétroaction négative dans la voie de synthèse des polyamines est basé sur des niveaux de polyamines stimulant une augmentation de +1 frameshifts, ce qui entraîne la production d'une enzyme inhibitrice. Certaines protéines qui sont nécessaires à la reconnaissance des codons ou qui se lient directement à la séquence d'ARNm se sont également avérées moduler les niveaux de décalage du cadre de lecture. Les molécules de microARN (miARN) peuvent s'hybrider à une structure secondaire d'ARN et affecter sa force. [5]


Résultats expérimentaux

Réglages des paramètres

Des problèmes de régression symbolique [16, 28] et des problèmes de parité pair-N [17] sont sélectionnés pour évaluer les performances du FMCGP proposé. Chaque expérience est exécutée 100 courses indépendantes pour des résultats statistiquement significatifs. Les valeurs moyennes, les écarts types et les temps de coût moyens sont enregistrés. La taille de la population de toutes les expériences est de 10, ce qui signifie que la stratégie évolutive est ( (1+ 10) ) .

Les individus sont présentés par un graphique orienté avec une ligne et un certain nombre de colonnes, où (N_r) = 1 et (N_c) = (L_n) . Et les niveaux en arrière je = (N_c) , les nœuds du graphe complet peuvent être librement connectés en avant. Selon la valeur empirique [22], le taux de mutation ponctuelle est fixé à 1 %, et la mutation du gène de fonction, la mutation du gène de connexion et la mutation du nœud de sortie sont sélectionnées de manière équitable avec une probabilité de 1 : 1 : 1 pour la mutation ponctuelle. Le CGP standard avec mutation ponctuelle est appelé le CGP de référence dans le reste de cet article.

Pour une comparaison approfondie, le Mann-Whitney U un test a été effectué entre le FMCGP proposé et le CGP de référence. Pour classer la significativité, les valeurs moyennes de FMCGP sont notées (a^) si le p la valeur est inférieure au seuil de signification 0,05 et (a^) si le p la valeur est inférieure au seuil de signification de 0,01 par rapport au CGP de base.

Algorithmes du groupe de contrôle

Nous utilisons les mutations phénotypiques avancées proposées par Kalkreuth [13] (appelées TAPMCGP) comme algorithmes de groupe de contrôle supplémentaires pour les expériences.

TAPMCGP s'inspire de l'évolution biologique qui mute des séquences d'ADN en insérant et en supprimant des nucléotides. Kalkreuth et al. [13] ont appliqué un taux d'insertion et un taux de délétion pour chaque descendance sélectionnée pour la mutation. Si un génome est sélectionné pour la mutation d'insertion, un nœud fonctionnel inactif devient actif. Au contraire, lorsque la suppression est effectuée, un nœud actif devient inactif. Le nombre minimum de nœuds de fonction actifs pour l'opération de suppression doit être défini, ce paramètre dans les expériences est fixé à 4 selon [13].

Problèmes de régression symbolique

Dans le premier groupe d'expériences de régression symbolique, Koza-3 est sélectionné pour évaluer l'amélioration de FMCGP avec différents taux de mutation de décalage du cadre de lecture. Dans le deuxième groupe, une série de fonctions objectives sont utilisées pour la comparaison entre le CGP de base, le TAPMCGP et le FMCGP proposé. Nous mesurons le nombre de générations jusqu'à ce que les algorithmes atteignent les critères de terminaison (générations-à-succès) sur Koza-2, Koza-3 et Nguyen-4, et mesurer la meilleure valeur de fitness après un nombre prédéfini de générations (meilleure forme physique de course) sur Keijzer-12, et Keijzer-15 [14, 26]. Le nom de la fonction, la fonction objectif, l'ensemble d'apprentissage, l'ensemble de test et l'ensemble de fonctions utilisés dans cet article des problèmes de régression symbolique de référence sont répertoriés dans le tableau 1 [14, 16, 20, 28].

La forme physique de chaque individu est représentée par la valeur de la fonction de coût, qui est définie comme la somme de la différence absolue entre la valeur prédite et la valeur d'entraînement. Le critère de terminaison est défini comme la valeur de fitness inférieure ou égale à 0,01. La probabilité d'insertion ou de délétion au point de mutation de décalage du cadre de lecture est de 0,5. La longueur des génotypes des individus initiaux est fixée à 30 dans les expériences de régression symbolique. Les résultats des générations moyennes et du temps de coût moyen (en secondes) avec des écarts types après 100 passages sur Koza-3 sont donnés dans le tableau 2 avec le Mann-Whitney U résultats de test.

Les résultats du tableau 2 indiquent qu'avec l'augmentation du taux de décalage d'images, les performances des algorithmes augmentent, sauf lorsque le taux est de 0,9. Le FMCGP avec le taux de mutation de décalage de trame de 0,7 montre les meilleures performances, tandis que le FMCGP avec le taux de mutation de 0,1 exécute les pires. Cela implique que si le taux de décalage de trame est trop élevé, le FMCGP peut entraîner de mauvais résultats. Le nombre de valeurs aberrantes du CGP de base est de 2, tandis que ce nombre diminue à 0 après l'introduction de la mutation de décalage du cadre de lecture. Du point de vue des générations et du coût-temps, le FMCGP avec le taux de mutation du décalage du cadre de lecture de 0,7 fonctionne nettement mieux que le CGP de base et le FMCGP avec les autres taux de mutation du décalage du cadre sur Koza-3.

Le tableau 3 donne les résultats des générations moyennes et du temps de coût (en secondes) et des écarts types après 100 exécutions indépendantes sur Koza-2, Koza-3 et Nguyen-4. Le Mann-Whitney U les résultats des tests sont également donnés. Les résultats des meilleures valeurs de fitness après 10000 générations sur Keijzer-12 et Keijzer-15 sont présentés dans le tableau 4. Le taux de mutation de décalage de cadre dans ce groupe d'expériences est fixé à 0,7 selon les résultats expérimentaux ci-dessus.

Le CGP de base avec des mutations ponctuelles et TAPMCGP peut provoquer plusieurs valeurs aberrantes, tandis que le nombre de valeurs aberrantes générées par FMCGP est de 0. Les résultats expérimentaux du tableau 3 montrent que FMCGP a une vitesse de convergence plus rapide que le CGP de base sur différents problèmes de régression symbolique. TAPMCGP nécessite moins de temps d'évaluation moyens que FMCGP sur les problèmes Koza2 et Nguyue-4, mais il s'exécute beaucoup plus longtemps que FMCGP. Comme les résultats du tableau 4, la meilleure fitness moyenne du FMCGP proposé est meilleure que le CGP de base après 10 000 générations d'évolution. Sur Keijzer-15, le TAPMCGP donne une meilleure valeur de fitness, mais le temps de coût du TAPMCGP est deux fois plus long que le FMCGP.

Problèmes de parité

Le problème de parité paire d'établissement de circuits numériques [17] est un autre problème bien connu pour tester des algorithmes évolutionnaires. Plusieurs problèmes booléens discrets avec un nombre différent d'entrées sont utilisés pour étudier les performances du CGP de base, du TAPMCGP et du FMCGP proposé.

Les configurations des paramètres sont réglées selon les références correspondantes [17]. L'ensemble de fonctions de ce groupe d'expériences est (<) OU, OU exclusif, (> ) . L'adéquation est définie comme le pourcentage des solutions candidates qui génèrent la mauvaise valeur de la fonction de parité paire. Les critères de terminaison sont définis comme la fitness égale à 0. La probabilité d'insertion ou de délétion au point de mutation est de 0,5. La longueur des génotypes des individus initiaux est fixée à 10 dans les expériences de parité Even-4/5/6 et à 20 dans les expériences de parité Even-7/8. Les résultats des générations moyennes et du temps de coût moyen (en secondes) avec des écarts types après 100 exécutions sont affichés dans le tableau 5 avec Mann-Whitney U résultats de test. Le gain d'efficacité (c'est-à-dire le rapport entre la valeur FMCGP et le CGP de référence et TAPMCGP) pour les valeurs de production et de temps de coût de FMCGP sont affichés dans le tableau 6.

Comme le montre le tableau 5, le CGP de référence a besoin de beaucoup plus de générations et de temps pour terminer l'évolution que le FMCGP proposé. Les résultats du tableau 6 montrent bien évidemment que les gains d'efficacité augmentent avec le nombre d'intrants. Cette tendance indique que FMCGP a une meilleure performance sur la vitesse d'évolution pour traiter des problèmes plus complexes.

Semblable aux résultats des expériences SR, TAPMCGP nécessite moins de générations pour atteindre l'objectif de fitness, mais il nécessite plus de temps que FMCGP. Le nombre de nœuds dans les expériences Even-6-Parity, Even-8-Parity et SR est de 10, 20, 30, et le rapport coût-temps de TAPMCGP et FMCGP augmente. Les résultats expérimentaux montrent que TAPMCGP a besoin de plus de temps pour évoluer lorsque le nombre de nœuds chez les individus est grand. La raison en est que TAPMCGP doit vérifier l'activité des nœuds avant l'opération de mutation, alors que FMCGP n'en a pas besoin. Comme décrit dans la Sect. 3.2, les individus parents dans FMCGP peuvent générer une progéniture différente depuis le changement du cadre de compilation du génotype, que l'opération de mutation soit appliquée ou non sur le nœud actif.

Le rapport de génération de FMCGP et de TAPMCGP dans le tableau 6 augmente lorsque le nombre d'entrées augmente. Ces valeurs de rapport impliquent que l'avantage de TAPMCGP dans le nombre de générations devient plus petit lorsque le nombre d'entrées augmente, ce qui peut être causé par le génotype de longueur fixe comme le CGP de base. La vitesse d'évolution du CGP de base dans la parité Even-7 utilisant 20 nœuds est plus rapide que la parité Even-6 utilisant 10 nœuds. La longueur du génotype, représentée par le nombre de nœuds chez les individus, a une influence significative sur la vitesse de convergence, tandis que la valeur dans le CGP de base est une valeur fixe. Au cours de l'évolution du FMCGP, la longueur des génotypes est ajustée à une valeur plus appropriée, ce qui contribue à accélérer l'évolution.


Les mutations sont souvent nocives, par exemple une mutation qui endommage les mécanismes de vérification de l'ADN de la cellule peut augmenter la probabilité que l'organisme développe un cancer

1. Silencieux
Les mutations silencieuses sont des mutations qui n'entraînent pas de changement de phénotype.

  • Une modification de la séquence nucléotidique n'entraîne pas de modification de l'acide aminé correspondant. Par exemple, si un codon UUU est remplacé par un codon UUC, il s'agirait d'une mutation silencieuse car UUU et UUC correspondent à l'acide aminé phénylalanine.
  • Une mutation se produit dans un intron (une section non codante de l'ADN) et n'affecte donc pas la séquence d'acides aminés de la protéine résultante
  • Un changement dans la séquence nucléotidique donne un nouvel acide aminé, mais qui partage les mêmes propriétés que l'acide aminé qu'il remplace, de sorte que la protéine globale continue de fonctionner normalement.
  • Une mutation dans l'ADN provoque le remplacement d'un acide aminé par un autre.
  • Cela entraîne une modification de la structure primaire de la protéine qui peut être bénéfique, neutre ou délétère.
  • Ce type de mutation provoque un changement dans la séquence nucléotidique qui se traduit par un codon stop précoce (UAA, UAG, UGA).
  • Cela peut conduire à un polypeptide raccourci et incomplet
  • Les mutations non-sens sont généralement des mutations assez importantes et sont souvent délétères.

Mutation de décalage de cadre

C'est la véritable faille de Calaveras, qui se fraie un chemin à travers la ville, entraînant avec elle une mutation architecturale.

Les personnes atteintes de la maladie ont des cellules génétiquement normales et d'autres porteuses de la mutation.

Pour certaines maladies, la mutation d'un gène spécifique provoque généralement, mais pas toujours, la maladie.

Si les scientifiques identifient 100 individus porteurs de la même mutation et que 75 d'entre eux sont malades, la pénétrance est de 75 %.

Il s'agissait d'une mutation d'une relation qui devrait, en théorie, être incassable.

Il n'est pas non plus difficile de découvrir certaines des circonstances qui ont eu tendance à provoquer cette mutation radicale de la politique.

Les espèces changent-elles par l'élimination progressive des inaptes, ou changent-elles par bonds soudains, la théorie de la « mutation » de de Vries ?

Il n'y a aucune trace d'une telle mutation vocalique (« tréma ») dans le gothique, notre langue germanique la plus archaïque.

Plus remarquable encore est la mutation et l'ajout de nouveaux mots de sens particulièrement défini parmi certaines classes.

De telles différenciations de ton font aussi notre propre peuple, et la mutation du sens est très proche.


Une vision contemporaine des bases moléculaires des troubles neurodéveloppementaux

Effets mutationnels

En général, les mutations de décalage du cadre de lecture et non-sens sont considérées comme les plus gravement entravant la fonction de la protéine car la partie de la protéine n'est pas produite. Pour empêcher ces types de protéines partielles de s'accumuler dans la cellule, le processus de désintégration induite par le non-sens (NMD) est lancé au cas où un codon d'arrêt est détecté avant la dernière limite exon-exon dans le fragment d'ARNm traité. 85 NMD provoque la dégradation du fragment d'ARNm erroné, empêchant ainsi la production de protéines affectées, entraînant une mutation avec perte de fonction. Au niveau protéique, cela peut être comparé aux conséquences d'une microdélétion, qui provoque la perte hétérozygote du ou des gènes englobés par l'intervalle de délétion. À côté d'une expression réduite, des mutations de perte de fonction peuvent se produire lorsque, par exemple, un site actif d'une protéine est affecté par la mutation ou lorsqu'une mutation devrait provoquer un changement de conformation qui génère une protéine non fonctionnelle. Les variantes non-sens et de décalage du cadre de lecture qui sont situées dans le dernier exon d'un gène peuvent s'échapper de la NMD et toujours être traduites. Les protéines incorrectes résultantes peuvent perturber les processus cellulaires, par exemple, en étant incorporées dans un complexe protéique mais en n'étant pas actives ou en exécutant une fonction alternative en raison de la séquence altérée. Lorsqu'une mutation induit une protéine constitutivement active ou induit une fonction anormale, elle est désignée comme une mutation à gain de fonction. Les mutations négatives dominantes entraînent souvent une protéine inactive qui interfère avec la fonction de la protéine de type sauvage, telle qu'une protéine de sous-unité de canal inactive qui s'intègre dans un complexe de canal et inactive ainsi le canal complet. 86, 87


Sur l'origine de la robustesse au décalage du cadre du code génétique standard

Le code génétique standard (SGC) a été largement analysé pour les ramifications biologiques de sa structure non aléatoire. Par exemple, les erreurs d'inadéquation dues à une mutation ponctuelle ou à une erreur de traduction ont un effet global plus faible sur l'exigence polaire en acides aminés sous le SGC que sous les codes génétiques aléatoires (RGC). Une observation similaire a été récemment faite pour les erreurs de décalage du cadre de lecture, ce qui a incité à affirmer que le SGC a été façonné par la sélection naturelle pour la robustesse du décalage du cadre de lecture - conservation de certaines propriétés d'acides aminés lors d'une mutation de décalage de cadre ou d'un décalage de cadre traductionnel. Cependant, la robustesse du décalage du cadre de lecture ne confère aucun avantage car les décalages du cadre de lecture créent généralement des codons d'arrêt prématurés qui provoquent une dégradation de l'ARNm à médiation non-sens ou la production de protéines tronquées non fonctionnelles. Nous proposons ici que la robustesse au décalage de trame du SGC est un sous-produit de sa robustesse à la non-concordance. Sur les 564 propriétés d'acides aminés considérées, le SGC présente une robustesse aux mésappariements dans 93 à 133 propriétés en fonction du modèle de mésappariement et de la robustesse au décalage de trame dans 55 propriétés, respectivement, et que cette dernière est en grande partie un sous-ensemble de la première. Pour chacune des 564 propriétés réelles et 564 fausses d'acides aminés construites au hasard, il existe une corrélation positive entre la robustesse à la non-concordance et la robustesse au décalage de trame sur un million de RGC. erreur de non-concordance. Il est important de noter que le SGC ne montre pas une robustesse au décalage de trame significativement plus élevée dans aucune des 55 propriétés que les RGC de robustesse à la non-concordance comparable. Ces résultats soutiennent que la robustesse au décalage de trame du SGC n'a pas besoin de provenir d'une sélection directe et peut plutôt être un effet de site de sa robustesse à la non-concordance.