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Utiliser des gènes exogènes pour réduire l'ensemble des acides aminés essentiels ?

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Divers organismes possèdent des ensembles d'acides aminés essentiels qu'ils ne peuvent synthétiser eux-mêmes, mais qu'ils doivent plutôt obtenir à partir de la nourriture. Les humains ont 9 de ces acides aminés. Cependant, il est évident que certains organismes comme les plantes contiennent les gènes nécessaires pour synthétiser tous leurs acides aminés. En outre, l'ensemble des acides aminés pour divers organismes diffère. Par exemple, l'arginine est essentielle chez le chien mais pas chez l'homme.

Y a-t-il eu des tentatives pour prélever des cellules d'un animal ou d'un autre organisme avec des acides aminés essentiels et leur fournir les gènes nécessaires pour synthétiser cet acide aminé, réduisant ainsi l'ensemble des acides aminés essentiels de la cellule ?

Je ne demande pas cela en référence spécifiquement aux cellules humaines, et je n'ai aucune motivation particulière pour demander cela autre que la curiosité.


La diminution du nombre d'acides aminés essentiels est fréquemment utilisée comme marqueur de sélection lors des expériences de biologie moléculaire : un organisme (généralement une levure) incapable de synthétiser un certain acide aminé est d'abord cultivé en présence dudit acide aminé dans le milieu. Ensuite, il est transfecté avec un gène d'intérêt ainsi que le gène qui lui permet de synthétiser l'acide aminé. Maintenant cultivés dans un milieu de culture qui ne contient pas l'acide aminé, seuls les individus qui ont été transfectés avec succès peuvent se développer, les autres mourront de faim.

Une approche similaire a également été utilisée dans les travaux de Beadle et Tatum, lauréats du prix Nobel, sur l'hypothèse d'un gène-une enzyme.


Génie génétique du métabolisme des acides aminés dans les plantes

Les acides aminés ne sont pas seulement des éléments constitutifs des protéines, mais participent également à de nombreux réseaux métaboliques qui contrôlent la croissance et l'adaptation à l'environnement. Chez les jeunes plantes, la biosynthèse des acides aminés est régulée par un réseau métabolique composé qui relie l'assimilation de l'azote au métabolisme du carbone. Ce réseau est fortement régulé par le métabolisme de quatre acides aminés centraux, à savoir la glutamine, le glutamate, l'aspartate et l'asparagine (Gln, Glu, Asp et Asn), qui sont ensuite convertis en tous les autres acides aminés par divers processus biochimiques. Les acides aminés servent également de molécules de transport majeures de l'azote entre les tissus source et puits, y compris le transport de l'azote des tissus végétatifs aux tissus reproducteurs. Le métabolisme des acides aminés est soumis à une régulation concertée par des signaux physiologiques, développementaux et hormonaux. Cette régulation semble également être différente entre les tissus source et puits. L'importance des acides aminés dans les plantes ne provient pas seulement du fait qu'ils sont des régulateurs centraux de la croissance des plantes et des réponses aux signaux environnementaux, mais les acides aminés sont également des effecteurs de la qualité nutritionnelle des aliments pour humains et animaux. Étant donné que les mammifères ne peuvent pas synthétiser environ la moitié des 20 éléments constitutifs des protéines, ils dépendent de leur obtention à partir des aliments et des aliments pour animaux. Pourtant, les principales plantes cultivées contiennent des quantités limitées de certains de ces « acides aminés essentiels », ce qui diminue la valeur nutritionnelle. Le génie génétique récent et plus récemment les approches génomiques ont considérablement amélioré notre compréhension de la régulation du métabolisme des acides aminés chez les plantes et de leur participation à la croissance, à la réponse au stress et à la reproduction. De plus, les approches de génie génétique ont amélioré la teneur en acides aminés essentiels des plantes, notamment les teneurs en lysine et en méthionine, qui sont souvent les plus limitatives.


L'homéostasie du glucose et la pathogenèse du diabète sucré

1 Justification de l'étude de la restriction alimentaire à la méthionine

Les acides aminés essentiels (AAE) (par exemple, la méthionine, la lysine, la leucine, l'isoleucine, le tryptophane, la valine, la thréonine, la phénylalanine et l'histidine) ne peuvent pas être synthétisés de manière endogène, donc 10 à 20 mg/kg de poids corporel de chacun doivent être obtenus dans le régime chaque jour à partir des protéines consommées. De plus, les sources de protéines alimentaires doivent contenir toute la gamme des AAE, car les protéines déficientes en un ou plusieurs AAE produisent rapidement une réponse alimentaire aversive qui entraîne une diminution significative de la consommation du régime. Les régimes semi-synthétiques sans un seul EAA ont été utilisés pour explorer les mécanismes de détection et de signalisation qui interviennent dans les réponses comportementales et physiologiques à la privation d'EAA. 1-6 Une implication importante de ce travail est que les acides aminés alimentaires fonctionnent un peu comme les ligands des récepteurs dans le sens où des plages de concentration spécifiques engagent des systèmes de signalisation liés à des réponses moléculaires qui ont des conséquences biochimiques et physiologiques. Une distinction importante est que l'absence d'un EAA (par exemple, une privation d'EAA) est le signal qui déclenche la réponse de signalisation complète, ce qui suggère que la limitation d'un EAA doit atteindre un certain seuil de restriction pour déclencher la réponse. Cette hypothèse a été étayée par des preuves empiriques substantielles, mais la conclusion quelque peu surprenante est que la restriction alimentaire (RD) des AAE dans des plages étroitement définies s'est avérée très bénéfique pour l'état métabolique et la santé globale. En particulier, les réponses bénéfiques résultant de la restriction des apports normaux de méthionine alimentaire dans une fourchette définie font l'objet de ce chapitre.


Vitamines et mineraux

Elaine M Aldred BSc (Hons), DC, Lic Ac, Dip Herb Med, Dip CHM, . Kenneth Vall , en Pharmacologie , 2009

Manganèse

Glucides, synthèse d'acides aminés : cofacteur.

Formation du cartilage et de l'os : cofacteur pour la synthèse des protéoglycanes (voir chapitre 9 « Glucides », p. 71 ) et nécessaire à la formation du cartilage et de l'os.

Suppression des radicaux libres : cofacteur de la superoxyde dismutase (SOD voir chapitre 7 « Radicaux libres », p. 46 et chapitre 19 « Pharmacodynamique : comment les médicaments provoquent un effet physiologique », p. 139 ).

Cicatrisation des plaies : cofacteur des enzymes nécessaires à la réparation tissulaire.

• Interactions des nutriments

Magnésium : peut interférer avec l'absorption du manganèse.

Fer : le manganèse peut partager des voies d'absorption et de transport communes.

Calcium : le lait ne semble pas affecter l'absorption du manganèse. Il existe des idées mitigées quant à la quantité de supplémentation en calcium affectant l'absorption du manganèse.

Tanins : peuvent réduire l'absorption du manganèse.

• Sources alimentaires

• Aliments pouvant inhiber l'absorption du manganèse

Phytates (voir chapitre 15 « Modes d'administration », p. 120).

• Toxicité

Généralement par inhalation :

Inorganiques : produits de combustion des voitures ou des camions, poussières présentes dans les usines sidérurgiques ou de batteries.

Organique : les additifs pétroliers, certains pesticides, certains tests de dépistage du cancer contiennent un composé de manganèse.

Symptômes neurologiques et symptômes de type Parkinson

La profession peut être un facteur important dans l'histoire du cas.

Toxicité due à l'ingestion :

En raison d'une supplémentation excessive, mais est extrêmement rare.

• Patients prédisposés à la toxicité du manganèse

Le manganèse est éliminé du corps dans la bile. Les maladies chroniques du foie affecteront donc la production de bile et diminueront l'excrétion de la bile.


Mécanisme

Bien qu'il y ait vingt acides aminés nécessaires à la synthèse des protéines humaines, les humains ne peuvent synthétiser qu'environ la moitié de ces éléments constitutifs nécessaires. Les humains et les autres mammifères ne disposent que du matériel génétique nécessaire pour synthétiser les enzymes présentes dans les voies de biosynthèse des acides aminés non essentiels. Il y a probablement un avantage évolutif derrière la suppression des longs chemins nécessaires pour synthétiser les acides aminés essentiels à partir de zéro. En perdant le matériel génétique requis pour synthétiser ces acides aminés et en s'appuyant sur l'environnement pour fournir ces éléments constitutifs, ces organismes peuvent réduire les dépenses énergétiques, en particulier lors de la réplication de leur matériel génétique. Cette situation offre un avantage de survie, mais elle crée également une dépendance vis-à-vis d'autres organismes pour les matériaux essentiels nécessaires à la synthèse des protéines.[10][11][12]


Utiliser des gènes exogènes pour réduire l'ensemble des acides aminés essentiels ? - La biologie

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Contenu

À l'automne, les pucerons femelles du pois pondent des œufs fécondés pendant l'hiver qui éclosent au printemps suivant. Les nymphes qui éclosent de ces œufs sont toutes des femelles, qui subissent quatre mues avant d'atteindre la maturité sexuelle. Ils commenceront alors à se reproduire par parthénogenèse vivipare, comme la plupart des pucerons. Chaque femelle adulte donne naissance à quatre à 12 nymphes femelles par jour, soit une centaine au cours de sa vie. Celles-ci se transforment en femelles matures en sept à dix jours environ. La durée de vie d'un adulte est d'environ 30 jours.

Les densités de population sont à leur maximum au début de l'été, puis diminuent à cause de la prédation et du parasitisme. En automne, l'allongement de la nuit déclenche la production d'une seule génération d'individus sexués (mâles et femelles ovipares) par les mêmes femelles parentes parthénogénétiques. Les femelles sexuées inséminées pondront des œufs d'hiver, à partir desquels de nouvelles femelles parthénogénétiques émergeront au début du printemps. Lorsque la colonie commence à devenir surpeuplée, des femelles ailées sont produites. Ceux-ci se dispersent pour infester d'autres plantes, où ils continuent à se reproduire de manière asexuée. Lorsque les températures deviennent plus froides et que la durée du jour est plus courte, des femelles et des mâles ailés sexuels apparaissent. Ceux-ci s'accouplent, les femelles pondent des œufs en diapause et le cycle de vie recommence. [7] Les pucerons du pois peuvent terminer tout leur cycle de reproduction sans déplacer la plante hôte. [8]
Plusieurs formes existent chez le puceron du pois. Outre les différences entre les morphes sexués et parthénogénétiques, il existe des morphes ailés et aptères. La surpopulation et la mauvaise qualité de la nourriture peuvent déclencher le développement d'individus ailés dans les générations suivantes. [9] Les pucerons ailés peuvent alors coloniser d'autres plantes hôtes. Les pucerons du pois présentent également des variations héréditaires de la couleur du corps vert ou rouge/rose. Les formes vertes sont généralement plus fréquentes dans les populations naturelles. [8]

Acyrthosiphon pisum est un puceron assez gros dont le corps peut atteindre 4 mm chez l'adulte. [8] Il se nourrit généralement des faces inférieures des feuilles, des bourgeons et des cosses de légumineuses, ingérant la sève du phloème à travers ses stylets. Contrairement à de nombreuses espèces de pucerons, les pucerons du pois n'ont pas tendance à former des colonies denses où les individus resteraient là où ils sont nés pendant toute leur vie. Les pucerons du pois ne sont pas connus pour être élevés par des fourmis qui se nourrissent de miellat.

Plus de 20 genres de légumineuses sont connus pour héberger les pucerons du pois, bien que la gamme complète d'hôtes reste indéterminée. Sur des cultures telles que les pois et la luzerne, A. pisum est considérée parmi les espèces de pucerons d'importance agronomique majeure. [5] Les rendements peuvent être affectés par l'apport de sève qui affaiblit directement les plantes, bien que les pucerons du pois atteignent rarement des densités qui pourraient réduire considérablement la production agricole. Cependant, comme de nombreuses espèces de pucerons, A. pisum peut être un vecteur de maladies virales pour les plantes qu'il visite. La protection contre les pucerons du pois comprend l'utilisation d'insecticides chimiques, de prédateurs naturels et de parasitoïdes, et la sélection de cultivars résistants. Aucune résistance aux insecticides n'est documentée dans A. pisum, contrairement à de nombreux pucerons nuisibles.

Puceron du pois, bien que désignés collectivement par le seul nom scientifique A. pisum, englobent plusieurs biotypes décrits comme des espèces, des sous-espèces ou des races cryptiques, qui sont spécialisés sur différentes espèces hôtes. Par conséquent, le puceron du pois est plus précisément décrit comme un complexe d'espèces. [8]

On pense que le puceron du pois est d'origine paléarctique, mais on le trouve maintenant couramment dans le monde entier sous climat tempéré. La propagation de A. pisum résulte probablement de l'introduction de certaines de ses plantes hôtes pour l'agriculture. Une telle introduction s'est probablement produite en Amérique du Nord au cours des années 1870, [10] et en 1900, elle était devenue une espèce nuisible sérieuse dans les États du centre de l'Atlantique. Dans les années 1950, il était répandu aux États-Unis et au Canada. Sa gamme d'hôtes en Amérique du Nord est très similaire à celle du puceron bleu de la luzerne étroitement apparenté (Acyrthosiphon kondoi). [11]

A. pisum est considérée comme l'espèce modèle de puceron. Son cycle de reproduction, y compris la phase sexuée et l'hivernage des œufs, peut être facilement complété sur des plantes hôtes dans des conditions de laboratoire, et la taille relativement importante des individus facilite les études physiologiques. En 2010, l'International Aphid Genomics Consortium a publié un projet de séquence annoté du génome du puceron du pois [6] composé d'environ 525 mégabases et 34 000 gènes prédits dans 2n=8 chromosomes. Il s'agit du premier génome d'un insecte hémimétabole à avoir été publié. Le génome du puceron du pois et d'autres de ses caractéristiques font l'objet d'études couvrant les domaines suivants :

  • Symbiose avec des bactéries - Comme tous les Aphididae, A. pisum héberge l'endosymbionte primaireBuchnera aphidicola, qui fournit des acides aminés essentiels et est nécessaire à la reproduction des pucerons. Buchnera est transmis de la mère à la progéniture, et il a co-évolué avec les pucerons pendant des dizaines de millions d'années. A. pisum héberge également une gamme de symbiotes bactériens facultatifs qui peuvent être transmis maternellement et horizontalement, et qui affectent des traits écologiquement importants chez les pucerons, tels que la couleur du corps, [12] la résistance au stress abiotique et biotique, [13] et la nutrition. [14]
  • Polyphénisme (la production de plusieurs morphes discrets par le même génotype) - Des études sur le puceron du pois ont permis d'établir les composantes environnementales et génétiques contrôlant la production de morphes sexués [15] et ailés, [9] entre autres caractéristiques.
  • Reproduction asexuée - Les lignées de pucerons du pois incluent la parthénogenèse dans leurs cycles de vie, et certaines ont même perdu la phase sexuelle. Les pucerons du pois sont des modèles pour déchiffrer l'origine et les conséquences de la reproduction asexuée, [15][16] une question importante en biologie évolutive.
  • Polymorphisme et physiologie expliquant les variations phénotypiques chez les pucerons - Des loci et des mécanismes physiologiques sous-jacents à la couleur du corps, au cycle de reproduction et à la présence d'ailes chez les mâles (d'origine génétique) ont été identifiés chez le puceron du pois ou sont en cours d'investigation. A. pisum est remarquable pour être le seul organisme animal identifié à ce jour qui a la capacité de synthétiser un caroténoïde. Les plantes, les champignons et les micro-organismes peuvent synthétiser des caroténoïdes, mais le torulene (3',4'-didéhydro-β,γ-carotène, en particulier un carotène hydrocarboné) fabriqué par les pucerons du pois, est le seul caroténoïde connu pour être synthétisé par un organisme dans le règne animal. Le torulene confère des taches naturelles de couleur rouge à certains pucerons, ce qui peut les aider à se camoufler et à échapper à la prédation par les guêpes. Les pucerons ont acquis la capacité de synthétiser le torulene par transfert horizontal de gènes d'un certain nombre de gènes pour la synthèse de caroténoïdes, provenant apparemment de champignons. [17]
  • Duplication de gènes et expansion de familles de gènes - Le génome du puceron du pois présente des niveaux élevés de duplication de gènes par rapport à d'autres génomes d'insectes, tels que Drosophile, avec l'expansion notable de certaines familles de gènes. [6]
  • Interaction avec les plantes hôtes et la spéciation - Comme la plupart des mangeurs de phloème, le puceron du pois est adapté pour se nourrir sur un ensemble limité de plantes. Des études sur le puceron du pois ont identifié des loci candidats, [18] des mécanismes moléculaires et physiologiques impliqués dans la nutrition et la virulence de l'hôte. [19] Des études génétiques, moléculaires et physiologiques ont également mis en évidence une spécialisation en différentes espèces hôtes en tant que moteur de la spéciation écologique entre les biotypes de pucerons du pois. [20]

A. pisum participe à une relation endosymbiotique obligatoire avec les bactéries Buchnera aphidicola. A. pisum est l'hôte et Buchnera est l'endosymbiote primaire. Ensemble, ils forment le holosymbiote. [21] Il s'agit d'une relation symbiotique obligatoire et les deux partenaires sont complètement dépendants l'un de l'autre. [21] [22] Lorsqu'ils sont traités avec des antibiotiques pour éliminer les Buchnera bactéries, A. pisum la croissance et la reproduction sont interrompues ou réduites. Buchnera manque des gènes nécessaires pour vivre indépendamment d'un hôte et est incultivable en dehors de l'hôte puceron. [23] Le A. pisum et Buchnera holosymbiote est l'une des relations symbiotiques les mieux étudiées à la fois génétiquement et expérimentalement.

Évolution de la relation endosymbiotique Modifier

Les A. pisum et Buchnera La relation endosymbiotique a probablement évolué il y a 160 à 280 millions d'années. L'analyse phylogénétique montre que Buchnera est un groupe monophylétique et que les phylogénies de Buchnera et A. pisum coïncider. Par conséquent, il y avait probablement un original Buchnera l'infection de l'ancêtre commun des pucerons et la co-spéciation de l'holosymbionte se sont produites depuis lors. [24] Buchnera est apparenté aux entérobactéries, y compris Escheriachia coli [22] et il est probable que Buchnera évolué à partir d'une bactérie qui occupait à l'origine l'intestin de l'ancêtre commun du puceron. [25]

Symbiose nutritionnelle Modifier

Comme d'autres insectes de l'ordre des hémiptères, A.pisum utilise une bactérie endosymbiotique pour pallier les carences nutritionnelles de la sève du phloème. [21] [26] A. pisum se nourrit de la sève du phloème des plantes hôtes, y compris Médicament sativa (luzerne), Pisum sativa (pois), semblant de trifolium (trèfle rouge), et Vicia faba (fève). Les sucs du phloème de ces plantes sont nutritionnellement riches en glucides mais pauvres en azote. [27] [28] [29] [30] Le rapport des acides aminés essentiels aux acides aminés non essentiels dans ces sèves de phloème varie de 1:4-1:20. Ce rapport des acides aminés essentiels aux acides aminés non essentiels est gravement disproportionné par rapport au rapport 1:1 présent dans les tissus animaux et nécessaire à la survie. [28] Animaux, y compris A. pisum, peut produire des acides aminés non essentiels de novo mais ne peuvent synthétiser neuf acides aminés essentiels qui doivent être obtenus par leur alimentation : histidine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, phénylalanine, thréonine, tryptophane et valine. En plus de ces neuf acides aminés essentiels, A. pisum est incapable de synthétiser l'arginine en raison de l'absence de gènes du cycle de l'urée. [21] [31] [32] La relation endosymbiotique avec Buchnera permet A. pisum pour pallier ce manque d'acides aminés essentiels dans la sève du phloème [22] [28] [29] [32] [33] Lorsqu'il est fourni avec des acides aminés non essentiels, Buchnera convertit les acides aminés non essentiels en acides aminés essentiels à retourner à A. pisum. [26] [34] Cet approvisionnement nutritionnel a été examiné génomiquement (complémentaire métabolique, discuté ci-dessous) et expérimentalement. Bactériocytes isolés contenant Buchnera Il a été démontré qu'il absorbe activement la glutamine marquée au 14C (un acide aminé non essentiel) où elle est ensuite convertie en acide glutamique. [34] Cet acide glutamique est ensuite absorbé par l'individu Buchnera cellules et utilisé pour synthétiser les acides aminés essentiels isoleucine, leucine, phénylalanine et valine ainsi que les acides aminés non essentiels qui peuvent être retournés à A. pisum. L'approvisionnement mutuel en nutriments est probablement la principale raison de la persistance de cette symbiose. [32]

Structure de l'holosymbiote Modifier

Buchnera sont logés dans des cellules spécialisées dérivées de pucerons situées dans l'hémocèle du A. pisum cavité corporelle. [21] [22] Chaque Buchnera cellule a une membrane cellulaire gram-négative interne et externe et est individuellement enfermée dans une membrane symbiosomique dérivée de pucerons. Ces cellules enfermées sont ensuite regroupées en bactériocytes spécialisés dérivés de pucerons (mycétocytes). Les bactériocytes sont de grandes cellules polyploïdes entourées d'une fine couche de cellules à gaine plate. Il y a environ 60 à 80 bactériocytes dans chaque puceron du pois et sont organisés en bactériome bilobé. Un bactériome est un organe spécialisé qui longe le puceron du pois des deux côtés du corps et se joint près de l'intestin postérieur. [22] [31] [35] Les bactériocytes sont situés près de l'amas ovariolaire et Buchnera les cellules sont transférées verticalement des ovaires de la mère par transmission transovarienne. [22] [25] Le Buchnera les cellules sont transférées aux œufs au cours de l'ovogenèse ou aux embryons en développement au cours de l'embryogenèse. [21]

Séquençage du génome Modifier

A. pisum et Buchnera ont été le premier couple insecte-endosymbiote à avoir séquencé les génomes des deux partenaires. [36] Cela a fourni aux chercheurs de nombreuses informations sur les interactions évolutives et moléculaires de cette endosymbiose. [31] Le A. pisum et Buchnera les génomes ont subi des modifications uniques qui sont probablement liées à l'établissement et au maintien de la relation endosymbiotique. Les génomes des deux organismes ont subi une perte de gènes importante par rapport aux organismes apparentés. Les Buchnera le génome est de 641 kb et se compose d'un chromosome circulaire avec 2 plasmides. Il a été réduit à un septième de la taille de son plus proche parent vivant en liberté, E. coli. [23] [31] Buchnera a perdu des gènes qui lui permettraient de vivre en dehors de l'hôte mais conserve des gènes essentiels à la nutrition de A. pisum. [21] [22] [23] [31] [32] Le Buchnera Il manque au génome des gènes nécessaires à la construction de la membrane de surface, tels que les lipopolysaccharides et les phospholipides, ainsi que des gènes associés à la défense cellulaire. Les gènes transporteurs et les gènes régulateurs sont également absents du génome. Une telle perte de gènes est typique d'une bactérie obligatoire et intracellulaire. [23] [32]

Les A. pisum génome a subi des changements génomiques plus uniques par rapport à d'autres insectes de l'ordre des hémiptères. Le génome des pucerons est de 464 Mo avec des gènes orphelins spécifiques aux pucerons représentant 20% du génome et la duplication de gènes présente dans plus de 2000 familles de gènes. [21] [32] Ces gènes orphelins et duplications de gènes sont probablement associés aux composants « métaboliques, structurels et développementaux » de la relation endosymbiotique. [32] A. pisum des duplications spécifiques de gènes de transporteurs d'acides aminés fortement exprimés dans les bactériocytes ont été observées. [37] Ces duplications sont probablement associées à l'établissement génétique et au maintien de la relation endosymbiotique.

Aucun transfert de gène latéral n'a été détecté entre A. pisum et Buchnera. On croyait auparavant que le transfert latéral de gènes était responsable de la réduction sévère des gènes dans le Buchnera génome, mais le séquençage a montré que cela ne s'est pas produit. [23] [32]

Complémentarité métabolique Modifier

Individuellement, les voies métaboliques de A. pisum et Buchnera sont incomplets. Conjointement, les génomes de ces deux organismes se complètent pour produire des voies métaboliques complètes pour la biosynthèse des nutriments tels que les acides aminés et autres molécules essentielles. [21] [31] [32] [38] Les partenaires ancestraux de cette symbiose sont susceptibles d'avoir eu des voies métaboliques complètes, cependant la pression pour maintenir ces gènes de voie a été réduite en raison de la redondance en raison de la présence du génome de l'autre partenaire . [38] À la différence d'autres insectes apparentés, le génome d'A. pisum manque des gènes nécessaires au cycle de l'urée. [21] [31] [35] la voie de récupération des purines, [38] et d'autres gènes qui codent les enzymes nécessaires à la biosynthèse des molécules. [31] [32] Ces intermédiaires de réaction manquants sont probablement fournis par des gènes dans le Buchnera génome. Par exemple, A. pisum est la seule espèce dont le génome séquencé manque de composants clés de la voie de récupération des purines, essentiels à la production d'ADN, d'ARN, de molécules de signalisation et d'ATP. Les Buchnera le génome contient les gènes nécessaires pour coder les intermédiaires de réaction manquants dans le A. pisum génome. Grâce à cette complémentation, les besoins en nucléotides des deux organismes sont satisfaits : la voie de récupération des purines est complétée pour A. pisum et Buchnera reçoit la guanosine nécessaire. [38]

Les Buchnera Le génome a conservé les gènes nécessaires à la biosynthèse des acides aminés essentiels mais n'a pas conservé les gènes responsables de la dégradation des acides aminés. Les A. pisum Le génome, quant à lui, contient 66 gènes de biosynthèse d'acides aminés et 93 gènes de dégradation d'acides aminés. [21] [31] Les deux A. pisum et Buchnera contribuent aux voies métaboliques de la biosynthèse des acides aminés. [21] [31] [32] Cette complémentarité métabolique est illustrée par l'utilisation de l'asparagine, un acide aminé non essentiel de la sève du phloème, comme précurseur majeur dans la production des acides aminés essentiels et non essentiels nécessaires à la croissance et à la survie des A. pisum et Buchnera. [32]

Système immunitaire Modifier

Séquençage du génome de A. pisum montre que le génome manque de gènes attendus essentiels aux voies de réponse immunitaire. [39] Le A. pisum Le génome est dépourvu des gènes IMS, dFADD, Dredd et Retish qui font partie de la voie IMD (immunodéficience) et sont présents chez d'autres insectes apparentés. Il manque également des protéines de reconnaissance du peptidoglycane (PGRP) qui détectent les agents pathogènes et alertent la voie IMD ainsi que les gènes des peptides antimicrobiens (AMP) qui sont produits une fois la voie immunitaire activée. Un système immunitaire affaibli peut avoir facilité l'établissement et le maintien de la relation symbiotique entre les Buchnera bactérie et A. pisum. [21] [32] En outre, la sève du phloème est un régime avec des quantités réduites de microbes qui peuvent avoir abaisser la pression évolutive de A. pisum pour maintenir les gènes de la voie de réponse immunitaire. [32]


Renseignements à l'appui

S1 Fig. La privation d'acides aminés augmente spécifiquement l'appétit en acides aminés.

(A) Essai d'alimentation dans lequel les mouches ont eu le choix entre le milieu holidique dépourvu d'AA (option saccharose) et le milieu holidique dépourvu de saccharose et l'une des différentes classes de nutriments. Les animaux ont été soit maintenus sur un milieu holidique complet, soit sur un milieu holidique dépourvu d'AA. (B) Essai d'alimentation dans lequel les mouches avaient le choix entre deux options : 1) le milieu holidique dépourvu d'acides aminés (saccharose) et 2) le milieu holidique dépourvu de saccharose, dépourvu de saccharose et de tous les AA, dépourvu de saccharose et de neAAs, ou dépourvu de saccharose et les eAA. Les cercles représentent la préférence des levures dans les essais simples, la ligne représentant la médiane et les moustaches l'intervalle interquartile. n = 12-15. (A) La signification a été testée à l'aide du test de Kruskal-Wallis suivi du test de comparaison multiple de Dunn ou (B) du test de Mann Whitney. Non significatif (ns) p>0.05, *** p<0.001. Les données sous-jacentes utilisées dans cette figure sont fournies dans les données S1.

S2 Fig. Henné L'ARNi conduit à un knockdown de gène spécifique, et l'effet de knockdown sur le choix des aliments est spécifique à Tyr et aux tissus.

(UNE) Henné Niveaux d'ARNm mesurés à partir de mouches entières et normalisés à deux contrôles internes (Actine 42A et RpL32). Les colonnes représentent la moyenne et les barres d'erreur l'erreur standard de la moyenne. n = 6. (B) Préférence alimentaire de Henné animaux renversés à l'aide de trois épingles à cheveux indépendantes. Les animaux ont été maintenus sur un milieu holidique dépourvu de neAAs, un régime holidique dépourvu de neAAs avec 1x Tyr ajouté en retour, ou un milieu holidique dépourvu de neAAs avec 1x Pro ajouté en retour. n = 10. (C) Préférence alimentaire du témoin et Henné (Hn) mouches knockdown dans différents tissus lors du retrait de tous les AA ou de tous les neAA. Cg-Gal4 stimule l'expression dans le corps gras, elav-Gal4 dans les neurones et btl-Gal4 dans la trachée. n = 14-20. (B et C) Les cercles représentent la préférence des levures dans les essais simples, la ligne représentant la médiane et les moustaches la plage interquartile. La signification a été testée à l'aide du test de Kruskal-Wallis suivi du test de comparaison multiple de Dunn. Non significatif (ns) p>0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. Les données sous-jacentes utilisées dans cette figure sont fournies dans les données S1.

S3 Fig. Niveaux de microbes internes chez les mouches non axéniques.

La charge interne de bactéries à l'intérieur des mouches a été calculée en UFC/mouche après le décompte des colonies bactériennes sur les milieux LB (A), Mannitol (B) ou MRS (C) qui soutiennent la croissance de différentes espèces bactériennes comme indiqué dans le titre de chaque graphique . La charge bactérienne a été évaluée pour les mouches maintenues en milieu holidique sans His et sans (colonnes vides) ou avec (colonnes pleines) prétraitement avec le mélange de bactéries commensales. Les mouches utilisées pour générer des données sur les figures 1, 2, 3, 4, 5E, 7, S1, S2, S4, S5A et S6 ont été traitées en utilisant ce protocole d'élevage ou des protocoles d'élevage très similaires. Les colonnes représentent la moyenne et les barres d'erreur, l'erreur standard de la moyenne de 3 répétitions de 2 expériences indépendantes. Les cercles noirs pleins représentent le prétraitement avec le mélange de bactéries. Les cercles vides représentent l'absence de prétraitement avec des bactéries. La privation AA est indiquée par –His. La signification a été testée à l'aide du test t non apparié. * p<0.05, ** p<0.01. Les données sous-jacentes utilisées dans cette figure sont fournies dans les données S1.

S4 Fig. Les bactéries commensales peuvent réduire l'appétit protéique induit par l'élimination alimentaire de tout eAA.

Préférence alimentaire des animaux maintenus soit sur milieu holidique, soit sur milieu holidique dépourvu de l'un des 10 eAA avec ou sans prétraitement avec un mélange commensal de 5 bactéries. Les données sur les différents graphiques ont été recueillies sur deux jours indépendants. Les cercles représentent la préférence des levures dans les essais simples, la ligne représentant la médiane et les moustaches l'intervalle interquartile. Les cercles pleins représentent des essais dans lesquels les mouches ont été prétraitées avec le mélange de 5 bactéries. n = 18-20. La significativité a été testée à l'aide du test de Kruskal-Wallis suivi du test de comparaison multiple de Dunn, sauf pour tester l'effet des commensaux, pour lequel le test de Mann Whitney a été utilisé. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. Les données sous-jacentes utilisées dans cette figure sont fournies dans les données S1.

S5 Fig. Une bactérie non commensale ne réduit pas la préférence pour les levures et les bactéries commensales affectent également le choix des aliments dans les régimes pauvres en levure.

(A) Préférence alimentaire des animaux élevés soit sur milieu holidique, soit sur milieu holidique sans His avec ou sans prétraitement avec le mélange 5 bactéries commensales ou E. coli. Les cercles représentent la préférence des levures dans les essais simples, la ligne représentant la médiane et les moustaches l'intervalle interquartile. (B) Préférence alimentaire des animaux maintenus sur un milieu avec différentes concentrations de levure et avec ou sans prétraitement avec le mélange de 5 bactéries commensales. Les cercles représentent les moyennes et les barres d'erreur représentent l'erreur standard de la moyenne. (A et B) Les cercles pleins représentent des essais dans lesquels les mouches ont été prétraitées avec le mélange de bactéries. n = 20. La significativité a été testée en utilisant le test d'analyse de variance à un facteur suivi du test de comparaison multiple de Bonferroni en (A) et en utilisant le test de Mann Whitney en (B). Non significatif (ns) p>0.05, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. Les données sous-jacentes utilisées dans cette figure sont fournies dans les données S1.

S6 Fig. Les bactéries commensales réduisent la préférence de levure dans Henné knockdown vole en cas de privation d'eAA.

Préférence d'alimentation de contrôle et Henné animaux knockdown maintenus sur milieu holidique, ou milieu holidique sans His avec ou sans prétraitement avec un mélange de 5 bactéries commensales. n = 20. Les cercles représentent la préférence des levures dans les essais simples, la ligne représentant la médiane et les moustaches l'intervalle interquartile. Les cercles pleins représentent des essais dans lesquels les mouches ont été prétraitées avec le mélange de bactéries. La signification a été testée à l'aide du test de Mann Whitney suivi d'une correction de Bonferroni. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. Les données sous-jacentes utilisées dans cette figure sont fournies dans les données S1.

S7 Fig. UNE. pomorum et Lactobacilles sont suffisantes pour réduire l'appétit des levures induit par l'élimination alimentaire de l'isoleucine.

Nombres de gorgées de levure mesurés à l'aide du flyPAD de mouches axéniques pré-alimentées en milieu holidique complet ou en milieu holidique sans Ile et prétraitées avec différents mélanges bactériens. Les cercles noirs pleins représentent le milieu holidique complet ou la présence de bactéries spécifiques dans le mélange de prétraitement. Les cercles noirs ouverts représentent l'absence de bactéries spécifiques dans le mélange de prétraitement. La privation d'Ile est indiquée par -Ile. Les cases représentent les quartiles supérieur et inférieur avec la médiane. n = 25-55. La signification a été testée à l'aide du test de Kruskal-Wallis suivi du test de comparaison multiple de Dunn. *** p<0.001. Les données sous-jacentes utilisées dans cette figure sont fournies dans les données S1.

S8 Fig. Diagramme illustrant la chronologie des manipulations alimentaires et microbiennes des mouches utilisées dans les expériences.

Tableau S1. Génotypes détaillés des mouches utilisées dans cette étude.

Tableau S2. Recette pour la génération de HM utilisée dans cette étude.

Les champs gris indiquent les nutriments manipulés.

Tableau S3. Composition détaillée des solutions d'acides aminés pour HM utilisées dans cette étude.

Tableau S4. Séquence nucléotidique des amorces utilisées pour la qRT-PCR.

Données S1. Données brutes utilisées pour la génération de tous les chiffres.


Introduction

Le cancer est une maladie complexe. Il existe plus de 100 types de cancer distincts, mais partageant des caractéristiques communes, notamment le maintien de la signalisation proliférative et l'évitement des suppresseurs de croissance [1, 2]. Les métabolismes anabolique et catabolique des cellules cancéreuses doivent être reprogrammés pour maintenir leur prolifération et leur survie, et peuvent même détourner des cellules normales pour créer un microenvironnement tumoral (TME) pour la tumorigenèse et éviter la destruction immunitaire [2]. En raison des exigences de la croissance cellulaire et des besoins des protéines nouvellement synthétisées en tant qu'effecteurs directs des activités cellulaires, la biosynthèse des protéines est le processus le plus énergivore qui représente

33 % de la consommation totale d'ATP [3,4,5]. Fait intéressant, les résultats de recherche cumulés ont démontré que les restrictions d'acides aminés (AA) jouent un rôle dans les interventions contre le cancer, y compris la restriction de la glycine [6], la privation de sérine [7,8,9], la privation de leucine [10], le blocage de la glutamine [11, 12] , asparagine [13] et méthionine [14]. Ces résultats inspirent et motivent un certain nombre de questions. Existe-t-il une intervention métabolique commune et efficace contre le cancer ? Pour les acides aminés (AA), quel est l'AA le plus utilisé in vivo ? À quelle restriction AA la prolifération cellulaire est-elle la plus sensible ? Quels types de stratégies diététiques sont pratiquement disponibles pour lutter contre le cancer ?

Le métabolisme des AA est le principal processus énergivore

Les profils de consommation et de libération de 219 métabolites nous ont donné un aperçu des caractéristiques anaboliques et cataboliques des lignées cellulaires cancéreuses NCI-60 [6]. Les profils de consommation des cellules cancéreuses représentaient les demandes homogènes pour le métabolisme énergétique et la synthèse des protéines, qui sont des processus biologiques vitaux pour la prolifération maligne des cellules cancéreuses. Les principaux substrats consommés dans les cellules cancéreuses comprenaient le glucose et les AA, tels que le tryptophane, la tyrosine, la phénylalanine, la lysine, la valine, la méthionine, la sérine, la thréonine, l'isoleucine, la leucine et la glutamine [6]. Pendant ce temps, les caractéristiques de libération des lignées cellulaires cancéreuses NCI-60 ont montré le catabolisme non homogène de la glycolyse et du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) [6].

Une autre caractéristique commune des lignées cellulaires cancéreuses NCI-60 était la libération de nucléotides et de nucléobases [6], qui ont démontré que les cellules cancéreuses ne consommaient pas directement de nucléobases et de nucléotides pour leur anabolisme. La synthèse d'ARN/ADN est le deuxième processus énergivore qui contribue à environ 25 % de la consommation totale d'ATP [3, 4]. Il est bien connu que les cellules peuvent utiliser les AA (dont l'asparate, la glutamine, la sérine et la glycine, Fig. 1a) comme ressources en carbone et en azote pour les synthèses de nucléobases [15,16,17]. Par conséquent, les métabolismes des AA des cellules cancéreuses pourraient utiliser

33 à 58 % de la dépense énergétique totale (ATP) pour la synthèse des protéines et la synthèse d'ARN/ADN (Fig. 1b). Du point de vue du système, la dépense énergétique des métabolismes des AA pourrait suffisamment souligner les rôles importants et potentiels des restrictions des AA dans les interventions contre le cancer.

En plus d'être des constituants de la synthèse des protéines, les AA fournissent des sources de carbone et d'azote pour la synthèse des nucléobases et consomment une grande partie de l'ATP. une. Les AA comprenant l'asparate, la glutamine, la sérine et la glycine fournissent les sources essentielles de carbone et d'azote pour la synthèse des nucléobases [15]. Ces carbones et azotes surlignés de différentes couleurs représentent leurs sources d'origine, telles que l'asparate (marron), la glutamine (bleu), le cycle sérine et folate (violet), la glycine (vert) et le radical bicarbonate (bronzage). b. Les proportions de processus consommant de l'ATP dans les thymocytes [3]. Le métabolisme des AA peut utiliser jusqu'à

58 % de la consommation totale d'ATP, y compris la synthèse des protéines (

33 %) et la synthèse de nucléotides (

La leucine est l'AA le plus utilisé dans le protéome humain

Étant donné que les consommations et les métabolismes des AA sont les processus biologiques les plus exigeants pour la croissance des cellules cancéreuses, l'AA le plus utilisé pour la synthèse des protéines pourrait être un candidat potentiel pour une restriction alimentaire dans le traitement du cancer. Ainsi, les pourcentages de 20 AA pour toutes les protéines du protéome humain (Uniport : UP000005640, tableau supplémentaire 1) ont été comptés, triés et tracés du plus grand au plus petit pourcentage à des fins de comparaison (Fig. 2a). Comme démontré, la leucine est l'AA le plus utilisé, la sérine est la deuxième classée et le tryptophane est l'AA le moins utilisé dans le protéome humain (Fig. 2).

Un résumé des abondances d'AA chez l'homme, les plantes et les animaux. Les AA sont représentés par des codes à une lettre : A - alanine, C - cystéine, D - acide aspartique, E - acide glutamique, F - phénylalanine, G - glycine, H - histidine, I - isoleucine, K - lysine, L - leucine , M - méthionine, N - asparagine, P - proline, Q - glutamine, R - arginine, S - sérine, T - thréonine, V - valine, W - tryptophane et Y - tyrosine. une. Pourcentages triés d'AA dans les protéines humaines. Les pourcentages de 20 AA pour toutes les protéines du protéome humain (Uniport : UP000005640) ont été triés et tracés du plus grand au plus petit pourcentage. b. Pourcentages triés d'EAA dans les protéines humaines. Le nombre arbitraire de protéines dans le protéome humain est tracé avec une échelle logarithmique pour plus de clarté, en particulier les informations d'enrichissement EAA. c. Un tracé de bulles 3D pour les pourcentages d'AA dans les protéomes de l'homme, des plantes et des animaux. Les abondances humaines d'AA sont représentées par la largeur des bulles. ré. Termes GO-MF enrichis (p < 0,001) pour les ERP de lysine

La leucine est un AA essentiel (EAA), de sorte que c'est un peu par anticipation que la leucine occupe la première place. La leucine n'est pas seulement nécessaire à la synthèse des protéines, mais agit également comme une molécule de signalisation activant la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) via la sestrine-2 qui est un capteur de leucine cytosolique [18,19,20,21]. Fait intéressant, les EAA peuvent idéalement agir comme un signal clé pour la disponibilité des acides aminés. Plus précisément, la leucine fait partie des AA à chaîne ramifiée (BCAA), qui ne sont pas d'abord catabolisés dans le foie en raison de la faible activité de la BCAA aminotransférase [22]. Par conséquent, la leucine augmente rapidement dans la circulation après le repas [22] et est facilement disponible en tant que signal nutritionnel essentiel pour réduire la prise alimentaire via l'inhibition dépendante de mTOR de la protéine hypothalamique liée à l'Agouti (Agr) expression génique [23, 24].

Bien que la leucine soit l'AA le plus riche en protéines, la privation de leucine a montré des effets modestes sur les cellules cancéreuses du sein humaines [10]. L'abondance exceptionnelle de leucine dans le protéome humain pourrait expliquer en partie ses effets limités sur la prolifération cellulaire puisque la leucine dans les protéines dégradées peut s'échapper du lysosome pour répondre à la demande de croissance [25].

La sérine est la deuxième AA fréquemment utilisée

Serine est un AA non essentiel (NEAA) et se classe deuxième. Le métabolisme de la sérine est altéré et amélioré dans les cellules cancéreuses [26,27,28]. La voie de synthèse améliorée de la sérine pourrait apporter une contribution significative (

50 %) à l'anaplérose de la glutamine en -cétoglutarate pour le cycle du TCA mitochondrial [26]. La privation de sérine induisait un stress et favorisait le remodelage métabolique indépendant de p53 et dépendant de p53 dans les cellules cancéreuses [7]. Sous la privation de sérine, la régulation positive ou l'amélioration de la voie de synthèse de la sérine de novo et la phosphorylation oxydative étaient indépendantes de p53, tandis que l'inhibition de la synthèse des nucléotides dépendait de l'activation de p53-p21, de sorte que la quantité limitée de sérine de novo a été dérivée vers le glutathion. production pour la survie des cellules cancéreuses [7]. Par conséquent, la privation de sérine pourrait avoir un rôle potentiel dans le traitement des tumeurs déficientes en p53.

Restriction et supplément de glycine

Bien que la glycine puisse être importante pour la prolifération rapide des cellules cancéreuses en soutenant la biosynthèse de novo des nucléotides puriques [6], la restriction de la glycine seule n'a pas eu le même effet néfaste sur les cellules cancéreuses que la privation de sérine, ce qui pourrait s'expliquer par l'inter-conversion entre la sérine et la glycine dans le métabolisme à un carbone par la sérine hydroxyméthyl transférase (SHMT) [7, 16, 17], en particulier l'enzyme de synthèse de la glycine mitochondriale SHMT2 [6]. Fait intéressant, les profils de consommation et de libération des lignées cellulaires cancéreuses NCI-60 ont démontré que la glycine parmi les AA avait le schéma le plus hétérogène soit consommée soit libérée, tandis que la sérine montrait une consommation relativement homogène [6]. Au-delà du rôle potentiel de la restriction de la glycine dans le blocage de la croissance rapide de certaines cellules cancéreuses, il a également été rapporté que le complément alimentaire à base de glycine inhibe la croissance de certains types de tumeurs, telles que les tumeurs du foie [29] et les mélanomes [30]. Par conséquent, le métabolisme hétérogène de la glycine dans les cellules cancéreuses pourrait expliquer ses effets paradoxaux.

La lysine est un AAE particulièrement important

Les restrictions NEAA jouent un rôle limité dans le traitement du cancer car il existe des voies de synthèse de novo, telles que la sérine [7]. Par conséquent, les EAA ont été focalisés et tracés avec une échelle logarithmique afin que nous puissions avoir une vue rapprochée des profils d'enrichissement des EAA (Fig. 2b). La lysine est particulièrement remarquable (Fig. 2b). Les compositions AA (représentées en pourcentages) de 14 plantes et neuf animaux ont été analysées, et les médianes AA et les écarts types (SD) de ces protéomes ont été tracés et comparés aux abondances humaines d'AA (représentées par la largeur des bulles sur la figure 2c, Tableaux supplémentaires 2 et 3). Les abondances relatives des AA dans les plantes, les animaux ou les humains étaient presque identiques avec des différences subtiles, et la lysine se classait dans le niveau supérieur moyen des AA (Fig. 2c).

Ces protéines riches en EAA pourraient être particulièrement vulnérables aux restrictions EAA, de sorte que la limite supérieure de 3 sigma (médiane + 3x SD) a été appliquée pour trier les protéines exceptionnellement riches en EAA (ERP). Le nombre d'ERP allait de 604 à 1298 pour chaque EAA (tableau supplémentaire 4). Les pourcentages moyens (en médiane ± SD) de lysine, valine et leucine dans le protéome humain étaient respectivement de 5,26 % ± 3,27, 5,88 % ± 2,50 et 9,9 % ± 3,71 % (Fig. 2a). En comparaison, les pourcentages moyens (en médiane ± ET) des ERP de lysine (m = 918), valine (m = 595) et les ERP de leucine (m = 604) étaient respectivement de 16,99 % ± 3,65, 14,89 % ± 2,62 et 23,28 % ± 4,5 % (Fig. 2b). Fait intéressant, bien que l'abondance de la lysine dans le protéome humain se classe au troisième rang après la leucine et la valine (Fig. 2a et c), l'abondance des ERP de la lysine se classe au deuxième rang seulement après la leucine (Fig. 2b). Le pourcentage moyen le plus faible d'ERP était celui d'ERP tryptophane (6,05 % ± 1,86 %, m = 1298) (Fig. 2b).

Les ERP ont ensuite été choisis pour l'analyse d'enrichissement fonctionnel avec le serveur Web de g:Profiler [31]. À notre grande surprise, aucun terme de l'ontologie génique - fonction moléculaire (GO-MF) n'a atteint le seuil significatif (p < 0,001) pour la leucine, tandis que les ERP de la lysine présentaient un certain nombre de termes GO-MF enrichis, notamment la liaison ADN/ARN/chromatine, le constituant structurel du ribosome, la liaison au nucléosome, etc. (Fig. 2d). Ensemble, ils suggèrent que la lysine et ses ERP sont très importants pour les fonctions cellulaires et que la croissance cellulaire pourrait être particulièrement vulnérable à la restriction de la lysine. En effet, la privation de lysine pourrait bloquer complètement la prolifération des cellules cancéreuses compétentes en p53 ou déficientes en p53 [7].

Il est important de noter que le kwashiorkor est une maladie grave de malnutrition protéique de l'enfance associée à une carence en lysine dans le régime alimentaire normal à base de maïs [32]. Le maïs normal contient plus de protéines que le riz mais contient de faibles niveaux de deux AAE - la lysine et le tryptophane, ce qui entraîne un déséquilibre des acides aminés et une malnutrition [32, 33]. De nos jours, le maïs en tant qu'aliment de base quotidien est biofortifié et nommé maïs protéique de qualité (QPM). QPM contient un opaque-2 gène. Les opaque-2 Le gène code un activateur transcriptionnel de sorte que QPM exprime davantage de protéines riches en lysine et en tryptophane [33]. Dans le rapport de Williams sur le kwashiorkor publié pour la première fois en 1933 et republié en 1983, cinq cas ont été décrits en détail. 5) il a fallu 4 à 12 mois pour le développement de la maladie du kwashiorkor chez ces enfants [32]. D'après l'abondance de lysine et de tryptophane comme le montre la figure 2, la carence en lysine pourrait être la principale cause de kwashiorkor puisque le pourcentage moyen de tryptophane dans les protéines était de 1,17 % ± 1,3 % (médiane ± ET) et significativement inférieur aux abondances de tryptophane. autres AA (Fig. 2).

Outre les fonctions importantes des ERP de la lysine et les effets d'arrêt de la croissance de la privation de lysine discutés ci-dessus, la lysine est également un AA polyvalent modifié par diverses modifications, notamment la méthylation, l'acétylation, la phosphorylation, la malonylation, O-GlcNAcylation, SUMOylation, ubiquitination et lactoylation, en particulier les résidus lysine dans les histones [34,35,36]. Ces modifications post-traductionnelles de la lysine et de ses ERP régulent les structures et les fonctions des enzymes pour étendre le protéome fonctionnel [36], représentent la diaphonie entre le métabolisme et l'épignome [37], et relient également la signalisation cellulaire et la reconfiguration métabolique à la prolifération et à la différenciation cellulaires. [38]. Ainsi, tous ces éléments soutiennent que la lysine est un AAE important, ses ERP et leurs modifications jouent des rôles indispensables dans l'homéostasie, la prolifération, la différenciation et les maladies dont la malnutrition et le cancer. Cependant, la recherche ou les données cliniques sur la restriction de la lysine sur l'intervention contre le cancer sont jusqu'à présent très limitées et méritent des efforts plus élégants.

Le tryptophane est l'EAA le moins utilisé et disponible

Le tryptophane est un AA intéressant et unique, qui est le moins utilisé (Fig. 2a) et aussi l'AA le moins disponible dans les aliments d'origine animale ou végétale (Fig. 2c). En tant qu'EAA, le tryptophane ne peut pas être synthétisé in vivo et doit être acquis à partir d'aliments. Cette caractéristique particulière du tryptophane a donné ses rôles supplémentaires au-delà comme une nécessité dans la synthèse des protéines. Par exemple, le système immunitaire pourrait induire la dégradation du tryptophane pour inhiber la croissance de certaines cellules cancéreuses [39] via l'interféron gamma (IFN-γ) en régulant à la hausse l'activité de catabolisation du tryptophane de l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) [40]. Pendant ce temps, les cellules cancéreuses pourraient utiliser le même mécanisme pour empêcher et échapper à la réponse immunitaire dans la TME [41, 42]. Par conséquent, les essais cliniques des inhibiteurs de l'IDO ont montré des limites et des effets hors cible dus au métabolisme multiforme du tryptophane [43].

Le métabolisme du tryptophane pourrait être le plus compliqué parmi les AA et était impliqué dans la régulation de l'immunité, de la fonction neuronale et de l'homéostasie intestinale [44]. Majorité (

95%) du tryptophane absorbé dégradé via la voie de la kynurénine, dans laquelle les IDO et la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO) étaient les principales enzymes limitant la vitesse. Outre l'utilisation pour la synthèse des protéines, une petite fraction du tryptophane a été catabolisée par la tryptophane hydroxylase (TPH) pour la production de sérotonine (5-hydroxytryptophane, 5-HT) et de mélatonine. Le tryptophane et ses métabolites ont été utilisés et catabolisés par divers organes et cellules pour générer davantage de métabolites bioactifs, notamment l'acide kynurénique neuroprotecteur par les astrocytes, l'acide quinolinique neurotoxique par la microglie, la tryptamine neuromodulatrice, les métabolites immunosuppresseurs (tels que la 3-hydroxykynurénine, l'acide 3-hydroxyanthranilique et acide xanthurénique) [42, 44]. Le catabolisme du tryptophane induit par l'IFN-γ dans les cellules cancéreuses et les macrophages a montré que les catabolites du tryptophane différaient en kynurénine, acide anthranilique et acide 3-hydroxyanthranilique [40].

Le tryptophane était principalement catabolisé par le TDO dans le foie, puis oxydé en acétoacétyl-CoA et utilisé pour la synthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD + ) [44]. Ainsi, les souris knock-out TDO ont montré des niveaux accrus de tryptophane dans le plasma et de 5-HT dans l'hippocampe et le mésencéphale, et ont donc démontré une modulation anxiolytique et une neurogenèse adulte [45], ce qui était cohérent avec les preuves cumulées du rôle de la 5-HT dans la neurogenèse et anti-dépression récemment examinés intensivement par nous [46, 47]. Il y a des décennies, il était également bien connu que la 5-HT était impliquée dans la prise alimentaire et l'humeur [48], et des recherches récentes se sont concentrées sur la modulation fonctionnelle de la 5-HT.6 récepteur comprenant ses agonistes et antagonistes [49, 50]. Les agonistes et les antagonistes de la 5-HT6 récepteur pourrait réduire la prise alimentaire [49, 50], ce qui suggère que la courbe d'activation de la 5-HT6 récepteur était probablement en forme de cloche et qu'une concentration appropriée de 5-HT pourrait augmenter l'apport alimentaire grâce à la 5-HT6 récepteur. En bref, le métabolisme du tryptophane et ses catabolites ont joué un rôle actif dans la prolifération, l'immunité, la neurogenèse, l'anxiété, la dépression et la prise alimentaire dans des conditions physiologiques.

La méthionine est l'avant-dernier AAE (Fig. 2b,c)

La méthionine est essentielle à l'initiation de la synthèse des protéines, tandis que le N-formylméthionine-ARNt généré dans le cycle du folate mitochondrial est l'initiateur de la synthèse des protéines mitochondriales [51] (Fig. 3). SAM fournit le groupe méthyle pour la modification épigénétique. Le couplage du cycle de la méthionine avec le métabolisme énergétique mitochondrial produit de la SAM, de sorte que SAMTOR pourrait détecter non seulement la méthionine, mais également les ressources à un carbone et les niveaux d'énergie. Le cycle de la méthionine et le cycle du folate sont deux modules fonctionnels connectés et impliqués dans le métabolisme à un carbone [16, 17, 52]. La sérine agit comme donneur à un carbone et le tétrahydrofolate (THF) sert de récepteur à un carbone dans le cycle du folate [17]. Dans la réaction de la méthionine synthase (vitamine B12 en tant que cofacteur essentiel), le méthyl-THF donne son groupe méthyle via la vitamine B12 à l'homocystéine pour produire de la méthionine et du THF [53]. Le métabolisme à un carbone des cellules cancéreuses peut mobiliser plusieurs sources de carbone, notamment le glucose, la sérine, la thréonine, la glycine, le formiate, l'histidine et la choline [52]. Les synthèses de nucléotides pyrimidiques et puriques nécessitent des sources de carbone et d'azote, qui reposent sur le métabolisme des AA et le cycle des folates conformément au métabolisme énergétique et aux activités des mitochondries [15]. Dans le cycle du folate, le THF est un facteur essentiel pour la synthèse des nucléotides et la survie des cellules cancéreuses, et le formyl-THF sert de réserve à un carbone [52]. De toute évidence, le métabolisme à un carbone est essentiel pour de multiples processus physiologiques (Fig. 3), notamment le métabolisme des nucléotides (en particulier la synthèse des purines), le glutathion (synthétisé à partir du glutamate, de la cystéine et de la glycine) et la synthèse de NAPDH pour la défense antioxydante [15, 52]. Par conséquent, le métabolisme à un carbone et le métabolisme des nucléotides ont été altérés et impliqués dans les effets des restrictions de la glycine, de la sérine et de la méthionine [6, 7, 14]. Fait intéressant, la supplémentation alimentaire en histidine a régulé positivement la voie de dégradation de l'histidine pour épuiser le THF, puis a amélioré la sensibilité des cellules cancéreuses au méthotrexate, un inhibiteur de la dihydrofolate réductase pour la synthèse du THF [54].

Un schéma des capteurs AA et de la signalisation dans le métabolisme. Sestrin-2 et LRS sont des capteurs de leucine cytosoliques. L'arginine possède également deux capteurs : un capteur de cytosol - CASTOR1 et un capteur lysosomal - la méthionine SLC38A9 est indirectement détectée par le capteur SAM - SAMTOR Arf-1 relaie les signaux de glutamine pour l'activation de mTORC1. Le cycle de la méthionine et le cycle du folate sont deux modules fonctionnels connectés et impliqués dans le métabolisme à un carbone, qui est impliqué dans la synthèse des protéines mitochondriales, le métabolisme des nucléotides, le glutathion et les synthèses de NAPDH. Le déficit en AA est détecté par le GCN2 en se liant à l'ARNt non chargé. L'activation de GCN2 réprime la traduction de la plupart des ARNm mais augmente sélectivement la traduction d'ATF4/GCN4. L'IFN-γ régule positivement l'activité de catabolisme du tryptophane de l'IDO, tandis que le TGF-β peut activer ARG1 dans les macrophages. L'épuisement du tryptophane ou de l'arginine conduit à l'arrêt de la prolifération, à l'induction d'anergie ou à l'apoptose des cellules T via l'activation de GCN2. L'ATF4 peut réguler positivement le métabolisme des AA, y compris les AA synthétases (y compris l'asparagine et la sérine), les transporteurs (tels que la glutamine) et les capteurs (sestron-2) pour la prolifération des cellules cancéreuses. Ces mots surlignés en rouge représentent les processus biologiques régulés à la hausse dans les cellules cancéreuses. LRS : leucyl-ARNt synthétase SAM : S-adénosylméthionine TPH : tryptophane hydroxylase IDO : indoleamine 2,3-dioxygénase TDO : tryptophane-2,3-dioxygénase Arf-1 : ADP ribosylation factor 1 IFN-γ : Interféron gamma TGF-β : facteur de croissance transformant bêta

Signalisation AA dans le métabolisme et au-delà

Il existe deux kinases sensibles aux acides aminés : le complexe mTOR 1 (mTORC1) et le contrôle général non dépressible 2 (GCN2). Les découvertes marquantes des capteurs et de la signalisation AA sont apparues au cours des 5 dernières années (Fig. 3). Outre que la sestrine-2 a été identifiée comme le capteur de leucine mentionné ci-dessus [18, 19], les progrès concernant les capteurs AA ont récemment été examinés dans le cadre de la signalisation des nutriments et de la croissance médiée par mTOR [20, 21, 55]. En bref, l'arginine a deux capteurs : un capteur cytosolique est un capteur d'arginine cellulaire pour mTORC1 (CASTOR1) [56, 57] et SLC38A9 est un capteur d'arginine lysosomal [58, 59]. la méthionine est indirectement détectée sous forme de S-adénosylméthionine (SAM), qui est détectée par le capteur SAM en amont de mTORC1 (SAMTOR) [60]. Le facteur de ribosylation 1 de l'ADP (Arf-1) relaie les signaux de glutamine à l'activation de mTORC1, qui est indépendante des Rag GTPases [61].

Compte tenu de l'importance de la lysine et de ses ERP, le capteur de lysine pourrait être une pièce manquante du puzzle (Fig. 3). L'ARN de transfert de lysyle (lysyl-ARNt) synthétase (KRS) pourrait agir comme l'un des capteurs potentiels de la lysine, car ce KRS a des rôles non canoniques en tant que molécule de signalisation sécrétrice ou traduisible par le noyau dans la réponse immunitaire [62, 63]. Fait intéressant, la leucyl-ARNt synthétase (LRS) a été démontrée comme un capteur de leucine intracellulaire [64, 65]. De plus, les activités non canoniques des aminoacyl-ARNt synthétases ont été rapportées pour la biogenèse de l'ARNr stimulant la méthionyl-ARNt synthétase [66], la glutaminyl-ARNt synthétase bloquant l'apoptose [67], la tyrosyl-ARNt synthétase [68] et la tryptophanyl-ARNt synthétase [69, 70 ] agissant comme des cytokines.

Comme nous venons de le mentionner, il existe deux kinases détectant les acides aminés : mTORC1 et GCN2. Les disponibilités des AA sont perçues par leurs capteurs pour l'activation de la signalisation mTORC1. Alors que le déficit en AA est détecté par le GCN2 en se liant à l'ARNt non chargé (Fig. 3). Le GCN2 reste phosphorylé dans des conditions normales et déphosphorylé sous privation d'AA avec une affinité plus élevée pour l'ARNt [71].Par conséquent, l'activation de GCN2 par l'ARNt non chargé réprime la traduction de la plupart des ARNm via la phosphorylation du facteur d'initiation eucaryote 2 alpha (eIF2α) mais augmente sélectivement la traduction du facteur de transcription activant 4 (ATF4, son orthologue de levure GCN4) [72, 73]. ATF4, un maître régulateur transcriptionnel du métabolisme des AA et des réponses au stress (Fig. 3), peut réguler positivement le métabolisme des AA, y compris les AA synthétases (y compris l'asparagine et la sérine), les transporteurs (tels que la glutamine) et les capteurs de la prolifération des cellules cancéreuses via la coopération de KDM4C- déméthylation H3K9 médiée et transactivation médiée par ATF4 [74, 75]. Sous privation d'AA, GCN2 induit l'expression de sestrine-2 via ATF4 pour maintenir l'inhibition de la signalisation mTOR [74].

Les métabolismes anabolique et catabolique des cellules cancéreuses ont été reprogrammés pour maintenir leur prolifération et leur survie. Par conséquent, il était possible que les cellules cancéreuses acquièrent une capacité supérieure à absorber ou à utiliser certains AA par rapport à la capacité des cellules normales via plusieurs voies de signalisation, telles que l'axe GCN2-ATF4 [72,73,74,75], ou en diminuant l'AA catabolismes, tels que les BCAA [76]. Par conséquent, il doit être conscient que la restriction de ces AA pourrait perturber davantage les cellules normales que les cellules cancéreuses et entraîner des effets secondaires, tels que l'application d'un antagoniste de la glutamine DON (6-diazo-5-oxo-l-norleucine) [11, 12]. D'autre part, la TME est relativement isolée, de sorte que les cellules normales, en particulier les cellules immunitaires, pourraient avoir la priorité pour acquérir ces AA restreints et limités de la circulation sanguine, comme la lysine.

Métabolisme des AA dans l'évasion et la réponse immunitaires

Comme mentionné dans la section sur le tryptophane, la privation de l'EAA disponible le plus faible - le tryptophane (Fig. 2) a été utilisée soit par le système immunitaire pour la défense, soit par les cellules cancéreuses pour l'échappement immunitaire dans le TME. En plus de l'IFN-γ qui régule à la hausse l'activité catabolisante du tryptophane de l'IDO [40], le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) a réduit l'oxyde nitrique synthase (NOS) et a stimulé l'activité de l'arginase 1 (ARG1) dans les macrophages [77]. Le catabolisme anormal du tryptophane et de l'arginine est une caractéristique commune du TME [42]. La déplétion en tryptophane [78] ou en arginine [79, 80] a conduit à l'arrêt prolifératif, à l'induction d'anergie ou à l'apoptose des cellules T via l'activation de GCN2 [79, 81]. Le catabolisme de l'arginine et du tryptophane était fonctionnellement lié dans les macrophagocytes amorcés par l'IFN-γ. Le catabolisme de l'arginine a diminué la consommation de tryptophane car l'oxyde nitrique généré par la NOS inhibe l'activité de l'IDO dans les cellules mononucléées ou les macrophages dérivés des monocytes [82]. Les cellules cancéreuses avec l'expression de l'IDO ont recruté et activé les cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) dans le TME pour la suppression immunitaire [83]. Les MDSC avec une activité ARG1 élevée ont appauvri l'arginine et altéré la prolifération des cellules T et la production de cytokines, ce qui explique l'évasion tumorale [80].

Fait intéressant, l'augmentation de la concentration extracellulaire de tryptophane a entraîné une induction linéaire du catabolisme du tryptophane par les macrophages, mais a significativement diminué le catabolisme du tryptophane dans la plupart des cellules cancéreuses [40]. Alors que le tryptophane extracellulaire n'a pas affecté le métabolisme des fibroblastes dermiques, ce qui était cohérent avec le niveau de tryptophane comme AA le moins utilisé (Fig. 2). Parmi les métabolites immunosuppresseurs du tryptophane mentionnés dans la section tryptophane, l'acide xanthurénique peut inhiber la sépiaptérine réductase pour bloquer la synthèse de la tétrahydrobioptérine (BH4), qui est un cofacteur essentiel des hydroxylases d'acides aminés aromatiques et de la NOS, et également nécessaire à la prolifération des cellules T [84 ]. En conclusion, ces résultats pourraient suggérer que les compléments alimentaires de tryptophane et d'arginine avec BH4 ont le potentiel d'améliorer l'immunité anticancéreuse.

En particulier, outre l'induction de la dégradation du tryptophane pour l'inhibition de la croissance cellulaire, l'IFN-γ a inhibé plus largement la croissance des cellules tumorales par l'épuisement du NAD + via l'activation de la poly (ADP-ribose) polymérase membre 1 (PARP1), qui était également connue sous le nom d'adénosine. diphosphate ribosyl transférase (ADPRT) [39]. Les deux mécanismes inhibiteurs induits par l'IFN-γ semblent être sensibles aux espèces réactives de l'oxygène (ROS) et inversement proportionnels aux concentrations de glutathion [39]. Ceux-ci pourraient suggérer que les restrictions alimentaires de la sérine, de la glycine, de la cystéine ou du glutamate pourraient augmenter l'effet inhibiteur de l'IFN-γ via la diminution du glutathion intracellulaire, ce qui correspondait au fait que la manipulation des ROS pourrait moduler les réponses des tumeurs aux ROS et la survie des cellules cancéreuses sous sérine et/ou des privations de glycine [7, 9]. De plus, le complément alimentaire de tryptophane pourrait améliorer la prolifération des cellules immunitaires mais n'affecterait pas beaucoup l'effet inhibiteur de l'IFN-γ en particulier via la déplétion en NAD + dans les cellules cancéreuses.

Stratégies alimentaires pour le traitement du cancer

Du point de vue de la dépense énergétique et de l'anabolisme pour la croissance cellulaire, la restriction de l'AA pourrait être une intervention métabolique efficace pour le cancer puisque la dépense énergétique (ATP) du métabolisme de l'AA est jusqu'à

58 % pour les synthèses de protéines et de nucléotides (Fig. 1). Bien que la leucine soit l'AA le plus utilisé chez l'homme, les plantes et les animaux (Fig. 2), la lysine plutôt que la leucine est probablement l'AA auquel la prolifération cellulaire de privation est la plus sensible. Au niveau des cellules et de la maladie, l'ampleur de la valeur de la lysine a été démontrée par le fait que la restriction de la lysine bloquait complètement la prolifération des cellules cancéreuses [7] et que la carence en lysine provoquait la malnutrition infantile humaine - le kwashiorkor [32]. La progression tumorale représente la survie et la croissance des cellules cancéreuses de la bataille avec les cellules normales et le système immunitaire dans le TME. Il est possible de gagner du temps pour faire pencher la balance en faveur des réponses immunitaires anticancéreuses par une intervention métabolique efficace pour inhiber la prolifération des cellules cancéreuses. Pour la restriction de la lysine, il pourrait être sûr d'être appliqué par intermittence pendant des jours ou des semaines, voire 1 ou 2 mois car il a fallu 4 à 12 mois pour le développement de la maladie du kwashiorkor. Par conséquent, une restriction alimentaire intermittente en lysine pourrait avoir la valeur et le potentiel en tant que stratégie alimentaire pratiquement disponible pour le traitement du cancer.

Compositions d'AA dans les aliments

D'un point de vue pratique, une intervention diététique précieuse utilisant des aliments quotidiens est très pratique pour la prévention ou le traitement du cancer. Par conséquent, les compositions en AA des aliments ont été recueillies sur le site Web de l'Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture (FAO), y compris « la teneur en acides aminés des aliments et des données biologiques sur les protéines » [85] et « la composition en acides aminés des aliments pour animaux disponibles. aux Philippines » du « tableau 46 de l'Atlas des ressources en aliments pour animaux et en engrais des Philippines » [86]. Les informations de la FAO (tableau supplémentaire 5) y compris

300 aliments ont été intégrés, résumés et représentés sous forme de carte thermique pour la visualisation et la comparaison des abondances d'AA en 11 termes alimentaires de la FAO (Fig. 4a), où le vert représentait les faibles abondances d'AA tandis que le rouge représentait l'enrichissement en AA. La carte thermique AA a démontré sans ambiguïté que certains termes de la FAO contiennent presque tous un faible niveau de protéines, y compris les racines et tubercules d'amidon, les légumes ou les fruits (Fig. 4a et b).

Abondances en AA pour 11 termes de la FAO et certains aliments courants pour les stratégies de restriction en AA. Les AA sont représentés par des codes à une lettre comme la Fig. 2. une. La carte thermique pour

300 aliments en 11 termes de la FAO. Le vert représentait les faibles abondances d'AA tandis que le rouge représentait l'enrichissement des AA. La carte thermique AA démontre que certains termes de la FAO contiennent presque tous un faible niveau de protéines, y compris les racines et tubercules d'amidon, les légumes ou les fruits. b. Aliments courants choisis selon les termes de la FAO à faible teneur en protéines. Ces aliments (pas une liste complète) pauvres en protéines sont répertoriés et recommandés comme échantillons pour les stratégies de restriction des AA. QPM (maïs opaque-2) n'est pas une recommandation pour la restriction d'AA, mais est utilisé comme référence pour les abondances d'AA. Le maïs normal utilisé comme aliment des Philippines, de Chine et des États-Unis contient tous une faible teneur en lysine dont l'abondance est d'environ un sixième de la valeur en QPM, et l'abondance du tryptophane dans le maïs normal est d'environ la moitié de la valeur en QPM. Les racines et tubercules d'amidon énumérés, les légumes et les fruits sont tous bien adaptés aux stratégies de restriction des AA, en particulier les champignons comme l'immunonutrition

Restriction alimentaire pratique en AA

En raison de la carence en lysine et en tryptophane, le maïs normal est aujourd'hui principalement utilisé comme aliment, comme aux Philippines. Dans la Fig. 4b, QPM (maïs opaque-2) est utilisé comme référence pour les abondances d'AA (Fig. 4b). Le maïs normal des Philippines, de Chine et des États-Unis a tous une faible teneur en lysine dont l'abondance est d'environ un sixième de la valeur en QPM (Fig. 4b), et l'abondance du tryptophane dans le maïs normal est environ la moitié de la valeur en QPM. Compte tenu de l'application potentielle de la restriction intermittente de la lysine dans la prévention ou le traitement du cancer, le maïs normal pourrait avoir une valeur médicale en tant qu'aliment de base intermittent pendant des jours ou des semaines pour la restriction de la lysine tout en évitant la malnutrition protéique. En outre, certains féculents, légumes et fruits courants dans ces termes de la FAO sont choisis et recommandés dans la figure 4b, qui peuvent servir d'aliments complémentaires pour répondre aux besoins quotidiens en micronutriments et pour une alimentation riche et variée.

Outre la restriction alimentaire intermittente de la lysine avec le maïs normal, la restriction intermittente du globe AA est également pratiquement faisable et bénéfique par un jeûne intermittent bien documenté [87,88,89,90], ou en utilisant les aliments courants de la figure 4b, à l'exception des céréales et des céréales. produits avec une grande prudence pour la malnutrition protéique. Comme résumé ci-dessus, différentes restrictions d'AA ont divers effets sur les cellules cancéreuses, notamment l'inhibition de la prolifération, la suppression des métastases (telle que la restriction de l'asparagine) [13], la sensibilité aux médicaments chimiothérapeutiques et l'échappement immunitaire. D'autre part, divers suppléments d'AA ont également des effets bénéfiques sur les soins anticancéreux, comme la glycine supplémentée pour inhiber certaines cellules cancéreuses (y compris le mélanome et les tumeurs du foie) et la supplémentation alimentaire en histidine pour augmenter la sensibilité au méthotrexate. Des compléments alimentaires de tryptophane et d'arginine avec BH4 pourraient renforcer l'immunité anticancéreuse.

Cachexie cancéreuse

On a estimé que la cachexie cancéreuse, un syndrome métabolique complexe, était responsable de

20 % des décès des patients cancéreux surtout lorsqu'il y avait une perte de poids de 30 % [91]. On a estimé que

50 à 86 % des patients cancéreux souffriraient à terme d'un syndrome de cachexie avec anorexie [92]. Les taux d'AA étaient faibles dans la cachexie cancéreuse [93, 94]. Un traitement standard des patients atteints de cachexie cancéreuse reste insaisissable [95], et les interventions nutritionnelles dépourvues de critères standard ont montré des résultats cliniques bénéfiques hétérogènes et limités, mais certaines améliorations de la qualité de vie [96]. Avec une supposition audacieuse, la cachexie cancéreuse est probablement un type grave de restriction globale des AA subie pendant une longue période, ce qui pourrait être une stratégie ultime utilisée par le propre organisme des patients pour lutter contre le cancer. Sur la base de la signalisation et du métabolisme des AA résumés, les compléments alimentaires d'arginine, de méthionine et de lysine pourraient être particulièrement importants et nécessaires pour stimuler la synthèse des protéines via l'activation de la signalisation mTOR pour la cachexie cancéreuse. Le supplément ou la restriction de leucine nécessite une réflexion approfondie car cette leucine agit comme un signal inhibiteur clé pour la prise alimentaire, joue un rôle indispensable dans l'activation de la signalisation mTOR et est l'AA le plus enrichi en protéines dégradées et recyclées. Une quantité appropriée du supplément alimentaire de tryptophane pourrait être utile pour améliorer l'anorexie chez les patients atteints de cachexie cancéreuse, car le rôle des métabolites du tryptophane dans la prise alimentaire et l'humeur.

Il existe au moins cinq types de régimes populaires chez les patients atteints de cancer, notamment les régimes alcalins, paléolithiques, cétogènes, végétaliens et macrobiotiques [97]. En tant que Zick et. Al. En résumé, ces régimes manquaient de justifications scientifiques solides ou de preuves convaincantes d'effets bénéfiques sur le cancer [97]. Les patients cancéreux qui suivaient ces régimes pendant une longue période souffriraient de diverses insuffisances nutritionnelles [97], telles que la vitamine D et la vitamine B12, nécessaire à l'homéostasie du calcium et au maintien du métabolisme à un carbone respectivement. L'un des mérites communs de ces régimes était qu'ils mettaient tous l'accent sur la consommation de légumes, ce qui correspondait aux règles alimentaires complètes du World Cancer Research Fund/American Institute of Cancer Research (WCRF/AICR) [98]. Dans les recommandations WCRF/AICR [98], il était conseillé « d'avoir une alimentation riche en céréales complètes, légumes, fruits et haricots », de « limiter la consommation de viande rouge et transformée », etc. Dans l'ensemble, les stratégies alimentaires de restriction intermittente de la lysine ou de restriction intermittente du globe AA (comme le jeûne intermittent) sont largement conformes à ces règles avec une attention particulière pour la malnutrition protéique. Cependant, jusqu'à présent, on ne sait pas encore dans quelle mesure les bienfaits des légumes dans la lutte contre le cancer pourraient être apportés par leur faible abondance de protéines (Fig. 4b).

Immunomodulateur alimentaire

L'adage "la meilleure défense est une bonne attaque" s'applique également ici : renforcer le système immunitaire est une bonne attaque tandis que l'arrêt de la prolifération du cancer avec la restriction AA est relativement défensif. Cela fera encore pencher l'échelle de la bataille pour vaincre les cellules cancéreuses si le système immunitaire peut être stimulé simultanément avec des interventions métaboliques efficaces.

L'immunonutrition est étudiée depuis des décennies, notamment l'arginine, la glutamine, la cystéine, les acides gras n-3, les nucléotides, les vitamines et les oligo-éléments [99]. Cependant, selon la dernière revue systématique et méta-analyse [100], l'immunonutrition à elle seule n'a pas réduit la mortalité toutes causes confondues des patients atteints de cancer, bien qu'elle réduise les complications infectieuses postopératoires. En 1998, Vanderhoof a conjecturé les effets immunomodulateurs des glucides, qui avaient peu d'attention et peu de littérature à l'époque [101]. Vanderhoof a souligné que « la plupart des effets non énergétiques des glucides peuvent être liés à la production d'acides gras à chaîne courte (AGCC) ». Intéressant, contrairement à l'inhibition du métabolisme utilisé par la glutamine dans les cellules cancéreuses, les cellules T activées pourraient s'adapter au blocage de la glutamine via la régulation positive du métabolisme de l'acétate pour maintenir l'énergie (en particulier l'ATP) et l'homéostasie du NADPH [12]. La capacité d'adaptation des cellules T a suggéré que les AGCC (y compris l'acétate, le propionate et le butyrate) pourraient être utilisés pour maintenir le métabolisme des cellules immunitaires sous restriction AA, et a également fourni une explication des effets immunomodulateurs des glucides, en particulier des oligosaccharides et des fibres alimentaires [101 , 102]. La plupart des céréales (y compris le blé, le seigle et l'orge) contiennent des fibres insolubles, tandis que l'avoine a principalement une fibre soluble sous forme de β-glucane [101]. Ces fibres solubles ou insolubles peuvent donner la production élevée d'AGCC (acétate

60 %) dans le caecum et le côlon proximal [102]. Les β-glucanes, un groupe de polysaccharides également riches dans la paroi cellulaire des bactéries et des champignons tels que les champignons, ont de puissants effets immunomodulateurs dans la lutte contre le cancer [103, 104, 105]. Les champignons riches en β-glucanes peuvent également servir de source de fibres alimentaires [106] et de restriction en AA (Fig. 4b).

Les champignons sont utilisés en médecine traditionnelle chinoise (MTC) depuis des siècles. De nos jours, des extraits de divers champignons ont été utilisés pour le traitement du cancer, notamment le Lentinan du champignon Shiitake pour le cancer gastrique et le polysaccharide Krestin de Trametes versicolor pour le cancer du sein, du tube digestif et du poumon [105, 107]. Il est important de noter que la MTC a démontré des effets immunomodulateurs dans la prévention et le traitement du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) en utilisant des prescriptions à base de plantes basées sur la théorie (Traité sur les maladies fébriles exogènes et les maladies diverses) de Zhongjing Zhang, le père de la MTC [108, 109]. Les prescriptions de MTC pour le SRAS 2003 et la maladie à coronavirus-2019 (COVID-19) pourraient avoir des effets thérapeutiques sur la cachexie cancéreuse, car ces prescriptions validées à base de plantes de MTC pendant l'épidémie de SRAS et de COVID-19 pourraient effectivement stimuler le système immunitaire avec un statut d'AA naturel. restriction. Si nécessaire, complétez le tryptophane, l'arginine et le BH4 avec des immunothérapies pour améliorer la prolifération et la fonction des cellules T.

Sommaire

Maintenant, nous pouvons répondre systématiquement aux quatre questions posées au début. Premièrement, les restrictions d'AA pourraient être une intervention métabolique courante et efficace pour le cancer puisque les métabolismes des AA pourraient utiliser jusqu'à 58 % de l'ATP total pour la synthèse des protéines et la synthèse d'ARN/ADN (Fig. 1b). Deuxièmement, la leucine est l'AA le plus utilisé dans les rangs de la sérine du protéome humain, le deuxième tryptophane est l'EAA le moins utilisé et disponible. Troisièmement, la lysine est un EAA particulièrement important, comme indiqué ci-dessus, auquel la restriction de la prolifération des cellules cancéreuses pourrait être la plus vulnérable et la plus sensible. Quatrièmement, il est recommandé que la stratégie diététique la plus pratique pour l'intervention contre le cancer utilise du maïs normal comme aliment de base intermittent pendant des jours, des semaines ou même des mois pour la restriction de la lysine, et des féculents, des légumes et des fruits servant d'aliments complémentaires pour répondre aux besoins quotidiens en micronutriments. et pour une alimentation riche et variée.

Cette rétrospection et cette perspective se sont concentrées sur les restrictions des AA dans les interventions contre le cancer. Par conséquent, peu d'informations pour de nombreuses autres AA étaient disponibles pour être incluses et résumées ici. En revanche, certains suppléments d'AA ont été discutés, comme la glycine [29, 30] et l'histidine [54]. Le supplément de glycine pourrait inhiber la croissance des tumeurs du foie [29] et des mélanomes [30]. Le supplément d'histidine a régulé positivement la voie de dégradation de l'histidine, puis a amélioré la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie au méthotrexate [54]. L'arginine, la glutamine et la cystéine ont été mentionnées comme immunonutrition [99]. Un supplément d'arginine affectant le thymus (l'un des organes lymphoïdes primaires), pourrait augmenter considérablement le poids thymique (

22%) et la teneur en lymphocytes thymiques (

45 %) [110], ce qui était cohérent avec son rôle en tant que molécule de signalisation importante pour la croissance et l'immunonutrition. Le tryptophane, en tant qu'EAA le moins utilisé et le moins disponible, était tout à fait unique, de sorte que les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires utilisaient son catabolisme pour inhiber la croissance des opposants. Ainsi, la supplémentation en tryptophane et en arginine a été en outre recommandée pour améliorer la prolifération et la fonction des cellules T.

En ce qui concerne les restrictions AA dans les interventions contre le cancer, le cumul des résultats de recherche sur les restrictions AA avait été discuté, y compris la restriction de la glycine [6], la privation de sérine [7,8,9], la privation de leucine [10], le blocage de la glutamine [11, 12], l'asparagine [13] et la méthionine [14]. Les restrictions NEAA ont joué un rôle limité dans le traitement du cancer car il existait des voies de synthèse de novo, telles que la glycine [6] et la sérine [7]. La restriction de la glycine n'était efficace que pour la prolifération rapide des cellules cancéreuses, tandis que la privation de sérine n'était adaptée qu'au traitement des tumeurs déficientes en p53 [6, 7]. La privation de leucine a montré des effets légers sur les cellules cancéreuses du sein humaines [10], ce qui pourrait être dû à son abondance exceptionnelle dans le protéome humain.Un nouveau dérivé du DON, JHU083, a bloqué le métabolisme de la glutamine dans le TME et a induit une reprogrammation métabolique des cellules T effectrices reposant sur l'acétate pour surmonter l'évasion immunitaire tumorale [12]. La restriction en asparagine pourrait réduire les métastases du cancer du sein sans affecter la croissance de la tumeur primitive [13]. La restriction de la méthionine à elle seule a démontré des effets légers sur la prolifération des cellules cancéreuses, mais a amélioré la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie et à la radiothérapie [14]. À propos de la stratégie recommandée de restriction de la lysine, il y avait peu d'informations et d'études pour soutenir ou vérifier son potentiel dans le traitement du cancer à ce stade, de sorte que les travaux sur les effets de la restriction de la lysine sur divers types de cancer devraient prospérer dans un proche avenir.


Conclusion

L'enrichissement en valeur nutritionnelle du grain de riz est essentiel pour réduire la malnutrition des pays en développement à l'ère post-révolution verte. Le gain actuel de connaissances sur les gènes et les QTL liés à la valeur nutritionnelle aidera à développer les génotypes souhaités pour l'humanité. La disponibilité de marqueurs génétiques et d'outils avancés aidera les sélectionneurs à accumuler des allèles spécifiques de gènes connus pour jouer un rôle dans les traits de qualité nutritionnelle des grains du riz. Ces dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans les études génétiques sur la teneur en protéines et en acides aminés des céréales, les vitamines et les minéraux, la valeur de l'indice glycémique, les composés phénoliques et flavinoïdes, la teneur en acide phytique, en zinc et en fer ainsi que les QTL liés à ces traits, mais il en faut plus. recherche de propriétés de traitement et curatives. Le lancement récent de variétés de riz riches en protéines et en zinc en Inde donne une note positive sur l'avancée progressive du programme d'amélioration des cultures de riz. L'approche transgénique se renforcera davantage pour enrichir rapidement la nutrition des grains au niveau souhaité. Le développement récent des technologies génomiques peut augmenter pour améliorer la qualité nutritionnelle du riz lorsqu'il va de pair avec un programme de sélection.


Conclusion

Les travaux du Dr Vladimir Khavinson et d'autres chercheurs, principalement basés en Russie et en Ukraine, indiquent que l'épitalon est très prometteur en tant que médicament anti-âge. Cette promesse a à voir avec la capacité de l'épitalon à influencer l'expression des gènes, à allonger la longueur des télomères et à d'autres effets physiologiques passionnants qui ont ce que les experts appellent des résultats « géroprotecteurs ».

Peu de recherches ont encore été menées sur l'épitalon par des chercheurs sans liens avec les institutions russes, il est donc peut-être trop tôt pour faire des déclarations définitives sur l'épitalon, mais les résultats obtenus jusqu'à présent justifient certainement une enquête plus approfondie.

Il existe une formule anti-âge qui a démontré des effets prouvés, et vous pouvez l'obtenir ici aujourd'hui. La vie améliore la fonction physique et la force musculaire, améliore les profils lipidiques sanguins et soutient la santé cardiovasculaire.