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Comprendre le modèle de Hodgkin-Huxley et les variables d'activation

Comprendre le modèle de Hodgkin-Huxley et les variables d'activation


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Cette question concerne le modèle Hodgkin-Huxley tel qu'il est introduit dans Eugene M. Izhikevich, Dynamical Systems in Neuroscience, p.33 et suiv.


J'ai du mal à comprendre et interpréter l'équation différentielle pour la variable d'activation $m$ :

$$dot{m} = (m_infty(V) - m)/ au(V)$$

qui entre par

$$p = m^a h^b$$

dans l'équation

$$I = ar{g} p (V − E)$$

pour le courant net $I$ généré par une grande population de canaux identiques où $p$ est la proportion moyenne de canaux à l'état ouvert, $ar{g}$ est la conductance maximale de la population, et $E$ est le potentiel inverse du courant.

$m$ est le probabilité d'une des portes d'activation $a$ soit ouverte. Indifféremment : $m^a$ est le proportion de canaux d'activation ouverts (en supposant que toutes ses portes d'activation doivent être ouvertes simultanément).

L'équation différentielle pourrait nous donner $m$ comme fonction explicite du temps mais elle implique - explicitement - $V$ qui est - implicitement - une autre fonction du temps, qui à son tour dépend du nombre de portes ouvertes. Les choses sont horriblement compliquées !

D'un autre côté - puisqu'il s'agit de canaux voltage-dépendants et qu'il existe des régions sensibles au voltage "immédiates" dans la protéine du canal qui n'ont vraisemblablement pas de mémoire ("le canal unique n'a pas de mémoire sur la durée de son propre état") , mais peut-être un décalage temporel - je m'attendais à ce que la probabilité d'être ouvert d'une porte d'activation soit une fonction "pure" (éventuellement décalée dans le temps) de $V$.

Ma question se présente sous deux déguisements

(1) Étant donné deux fonctions explicites $m_infty(V)$ et $ au(V)$ comme celles-ci :

avec $m(0)$ et $V(0)$, comment pourrions-nous jamais arriver à une solution explicite pour $m(t)$, en supposant que $V(t)$ dépend d'une manière ou d'une autre de $m(t') $ pour $t'leq t$, mais éventuellement aussi sur certains courants injectés.

(2) Comment une interprétation intuitive et sensée des termes de

$$dot{m} = (m_infty(V) - m)/ au(V)$$

être donné ? Que signifie la constante de temps $ au(V)$ et sa dépendance de $V$ moyenne? En quoi et par quel mécanisme hypothétique la porte est-elle "plus rapide", quand $ au$ est plus petit ? Comment le fonction d'activation en régime permanent sensible à la tension $m_infty(V)$ s'expliquer intuitivement autrement qu'en « donnant la valeur asymptotique de $m$ lorsque le potentiel $V$ est fixe (voltage-clamp) » ou par une description compliquée d'expériences pour le déterminer ? Que signifie $m_infty(V) - m$, c'est-à-dire "l'écart de l'activation en cours par rapport à l'activation en régime permanent" ?


1) En pratique, personne ne tente d'obtenir des solutions explicites pour m(t), surtout compte tenu de la présence de nombreuses autres espèces de canaux ioniques, et ce n'est pas nécessaire non plus. La norme de l'art consiste à utiliser des simulations numériques avec un intervalle d'échantillonnage dT suffisamment inférieur à toute constante de temps pertinente.

2) Je ne sais pas quelle interprétation intuitive et sensée vous recherchez ; il n'est peut-être pas logique de proposer une explication intuitive pour chaque sous-ensemble de termes. L'utilisation de constantes de temps implique que le système est modélisé comme un système linéaire invariant dans le temps à une tension donnée.

Que signifient la constante de temps τ(V) et sa dépendance vis-à-vis de V ? En quoi et par quel mécanisme hypothétique la porte est-elle « plus rapide », lorsque τ est plus petit ?

La constante de temps est un scalaire qui décrit la vitesse à laquelle le système se rapproche d'un certain équilibre. Vous pourriez considérer les changements d'état du canal comme des réactions chimiques de la forme :

Ouvert <=> Fermé

qui a un certain équilibre et une certaine constante de vitesse - la constante de vitesse et les conditions d'équilibre peuvent être fonction de la tension, comme illustré dans la figure que vous fournissez. La signification physique d'une constante de vitesse dépendant de la tension serait que l'énergie d'activation pour la transition entre les états est fonction de la tension ; lorsque l'énergie d'activation est plus faible, la réaction peut progresser plus rapidement (dans les deux sens).

Comment la fonction d'activation en régime permanent sensible à la tension m∞(V) peut-elle être expliquée intuitivement autrement qu'en « donner la valeur asymptotique de mm lorsque le potentiel V est fixe (tension-pince) » ou par une description compliquée d'expériences pour déterminer ce?

C'est exactement ce que cela signifie, et les descriptions ne sont pas compliquées : la valeur en régime permanent pour une réaction réversible est le point auquel le nombre d'unités passant d'ouvert à fermé serait le même que le nombre passant de fermé à ouvert, ainsi de suite en moyenne, vous ne voyez plus de changement : c'est ce que signifie l'état d'équilibre.

Que signifie m∞(V)−m, c'est-à-dire "l'écart de l'activation actuelle par rapport à l'activation en régime permanent" ?

Oui, "l'écart de l'activation actuelle par rapport à l'activation en régime permanent" est exact. L'équation est une équation pour le changement de m, et le changement de m est proportionnel à la "distance d'équilibre" - c'est une caractéristique de tout processus qui suit une dynamique linéaire invariante dans le temps. Notez qu'il existe d'autres façons d'écrire cette équation qui impliquent un "taux à terme", un "taux à rebours" et la concentration d'unités dans chaque état (la page Wikipedia Hodgkin-Huxley que vous avez liée contient ces équations), mais vous pouvez simplifier ceux-ci à l'équation que vous montrez ici parce qu'une certaine proportion du processus de « taux à terme » est annulée par le « taux à rebours » : votre équation est suffisante pour décrire le changement net.


Résumé du modèle Hodgkin-Huxley

Le modèle Hodgkin-Huxley du processus par lequel les potentiels d'action sont générés dans l'axone géant du calmar est à la base de la plupart des modèles neuronaux. Voici un bref résumé des équations et des hypothèses qui sont entrées dans le modèle.

Le modèle mathématique est basé sur le circuit équivalent pour un patch de membrane cellulaire. Dans votre texte, il s'agit de la figure 9-5. Les deux conductances variables GK et GNa montrées dans le diagramme représentent l'effet moyen du déclenchement binaire de nombreux canaux de potassium et de sodium, et la constante « conductance de fuite » GL représente l'effet d'autres canaux (principalement le chlorure) qui sont toujours ouverts . Chacun d'eux est associé à un potentiel d'équilibre, représenté par une batterie en série avec la conductance.

Le courant net qui circule dans la cellule par ces canaux a pour effet de charger la capacité membranaire, conférant à l'intérieur de la cellule un potentiel membranaire Vm par rapport à l'extérieur. De la théorie des circuits de base, nous savons que le courant qui charge un condensateur est égal à la capacité multipliée par le taux de variation de la tension aux bornes du condensateur. La loi d'Ohm donne le courant à travers chacune des conductances, ce qui donne l'équation

Ici, un terme supplémentaire I_inject a été ajouté pour décrire tous les courants qui sont appliqués de manière externe au cours d'une expérience. En principe, tout ce qui est nécessaire pour trouver l'évolution temporelle du potentiel membranaire est de résoudre cette simple équation différentielle.

La partie difficile était de modéliser la dépendance en temps et en tension des conductances Na et K. Comme vous le savez en lisant le chapitre 9, leur solution consistait à effectuer une série d'expériences de tension de serrage mesurant à la fois le courant total et le courant lorsque la conductance Na était désactivée. Cela leur a permis de calculer le courant K et, à partir de ces courants et des tensions connues, de calculer les valeurs des deux conductances. En réalisant les expériences avec différentes valeurs de la tension de serrage, ils ont pu déterminer la dépendance temporelle et la valeur d'équilibre des conductances à différentes tensions. La figure 9-6 dans le texte montre quelques résultats typiques pour le comportement des conductances K et Na lorsque la tension de serrage est échelonnée sur plusieurs valeurs différentes puis relâchée. A partir de ces mesures, ils ont pu adapter la conductance K à une équation de la forme

où n est appelé ``variable d'état d'activation'' et a une dépendance exponentielle simple régie par une constante de temps unique, :

est appelée « activation en régime permanent », c'est-à-dire la valeur atteinte par n lorsqu'il est maintenu au potentiel V pendant une longue période de temps. Hodgkin et Huxley ont pu ajuster la dépendance à la tension et à une fonction analytique de la tension impliquant des exponentielles. Par souci de concision, nous ne donnerons pas ici ces équations. Cependant, le tracé de , illustré ci-dessous, révèle qu'il s'agit d'une fonction croissante monotone de V , atteignant une valeur maximale de 1.

Si nous décrivons le cours du temps des potentiels d'action plutôt que le comportement pendant une pince de tension et que nous changeons avec le potentiel de membrane changeant, nous ne pouvons donc pas utiliser cette équation pour n . Au lieu de cela, nous utilisons une équation différentielle qui a cette solution lorsque V est constant,

Leur ajustement pour la conductance Na était un peu différent, car ils ont constaté qu'à une tension fixe, la conductance augmentait avec le temps puis diminuait (comme illustré à la figure 9-6), ils ont donc dû l'adapter à un produit

Ici, m est la variable d'activation pour Na, et h est appelée la « variable d'état d'inactivation », car elle devient plus petite lorsque m (et le potentiel de membrane) devient plus grand. m et h obéissent à des équations identiques à celles de n , mais avec des dépendances de tension différentes pour leurs valeurs en régime permanent et leurs constantes de temps. Ces dépendances de tension sont illustrées dans le graphique suivant, dérivé de l'ajustement de Hodgkin et Huxley à leurs résultats expérimentaux :

Nous avons maintenant tout ce dont Hodgkin et Huxley avaient besoin pour reconstruire le potentiel d'action. Pour un courant d'injection I_inject donné, l'Eq. 1 est résolu pour Vm , en utilisant les équations. 2 et 5 pour les conductances. Ces deux équations doivent être résolues simultanément avec Eq. 4 et les deux équations analogues pour m et h . Ces dernières équations utilisent les quantités dépendantes de la tension indiquées dans le graphique.

Ce graphique montre que bien que les constantes de temps varient avec la tension, la constante de temps pour la variable d'activation Na m est inférieure d'environ un ordre de grandeur à celle de l'inactivation Na et de l'activation K sur toute la plage. Cela signifie que pendant un potentiel d'action, lorsque la tension est élevée et que m est grand, et que h est supposé être petit, il faudra un certain temps pour que h diminue. En outre, il faudra un certain temps pour devenir grand et contribuer au courant K opposé.

Comme nous le verrons dans une leçon ultérieure, le comportement de ces quantités est la clé pour comprendre l'évolution temporelle du potentiel d'action, ainsi que le phénomène de la « période réfractaire » suivant le potentiel d'action.


5.3 Le modèle Hodgkin et Huxley

Figure 5.1 : Alan Hodgkin (à gauche) et Andrew Huxley (à droite).

Alan Hodgkin (photo de gauche) et Andrew Huxley (photo de droite) étaient deux étudiants de premier cycle de l'Université de Cambridge qui se sont finalement retrouvés à travailler dans un laboratoire de biologie marine avec l'axone d'un calmar géant. Les deux hommes ont pu dériver les informations nécessaires à leur modèle influent d'un potentiel d'action en utilisant l'axone massif du calmar géant.

Hodgkin et Huxley ont développé une série d'équations qui pourraient prédire et décrire avec précision les potentiels d'action. Leur travail est la pierre angulaire de la modélisation informatique, car la modélisation informatique peut désormais être utilisée pour imiter les propriétés biologiques d'un neurone que nous ne pouvons pas observer directement.

En réalité, le modèle Hodgkin-Huxley n'est qu'une élaboration du modèle d'intégration et d'incendie. Le modèle Integrate and Fire a été généré par le neuroscientifique français Louis Lapicque, qui a cherché en 1907 à générer un modèle mathématique qui pourrait être utilisé pour prédire et représenter graphiquement un potentiel d'action. Dans ses efforts pour comprendre les potentiels d'action, Lapicque a choisi de modéliser le flux d'ions comme un seul courant de fuite.

Hodgkin et Huxley ont pris le terme de conductance unique du modèle d'intégration et de feu est divisé en trois termes de conductance distincts, chacun se rapportant à un canal ionique différent. Ces termes de conductance sont appelés variables de contrôle et sont étiquetés m, m, et h. L'activation des canaux sodiques voltage-dépendants est modélisée par la lettre Mme. Les canaux sodiques voltage-dépendants ont trois sous-unités, car ces trois sous-unités sont impliquées dans l'activation des canaux, m est élevé à la troisième puissance. Le canal sodium voltage-dépendant s'inactive également au pic du potentiel d'action et cette variable est modélisée par la lettre h. La combinaison de m et h donne lieu à la conductance du canal sodium voltage-dépendant qui est modélisé ci-dessous : [ar_m^<3>h(V(t)-E_) ] Les canaux potassiques voltage-dépendants sont modélisés par la lettre m. Les canaux potassiques voltage-dépendants ont quatre sous-unités, et donc la variable de déclenchement, m, est élevé à la quatrième puissance. La conductance des canaux potassiques voltage-dépendants est modélisée ci-dessous : [ar_n^<4>(V(t)-E_ ] La conductance finale prise en compte par Hodgkin et Huxley est le potentiel de fuite de tous les ions. La conductance de fuite est prise en compte pour le cas où tous les canaux ioniques sont ouverts. Cette conductance est représentée ci-dessous : [ar_(V(t)-E_) ] Ces trois variables de conductance sont combinées pour former l'équation de Hodgkin-Huxley qui s'écrit comme suit : [Cfrac

=Je_(t)-[(ar_m^<3>h(V(t)-E_))+(ar_n^<4>(V(t)-E_))+(ar_(V(t)-E_))] ]

Expression Sens
m Potassium gate variable
m Variable de déclenchement d'activation de sodium
h Variable de déclenchement d'inactivation du sodium
(Cm) Capacité membranaire spécifique
(C'est à dire) Courant injecté
(ar_) Conductance Na+ maximale
(ar_) Conductance K+ maximale
(ar_) Conductance de fuite maximale
(V_m) Potentiel membranaire
(E_) Potentiel de Nernst de sodium
(E_) Potassium Potentiel Nernst
(E_) Potentiel de fuite Nernst

De plus, nous pouvons calculer la valeur de chaque variable de déclenchement sur différentes tensions et durées : [mfrac

= alpha_(V)(1-m)-eta_(V)m ] Les deux m et h peut se substituer à m dans l'équation ci-dessus afin de calculer les valeurs de chaque variable de déclenchement. De plus, notez que (alpha) et (eta) dans l'équation sont des constantes de taux qui régissent l'ouverture et la fermeture (respectivement) de leurs canaux. Voici leurs valeurs :
[ alpha_(V_) = frac<0.01(V_+55)><1-exp(-0.1(V_+55))> ] [alpha_(V_) = frac<0.1(V_+40)><1-exp(-0.1(V_+40))>] [alpha_(V_) = 0.07exp(-0.05(V_+65)) ] [eta_(V_m) = 0,125exp(-0,0125(V_+65)) ] [eta_(V_) = 4exp(-0,0556(V_+65)) ] [eta_(V_) = frac<1><1+exp(-0.1(V_+35))> ]

Expression Sens
(alpha_n) Constante de taux pour l'ouverture du canal K+
(alpha_m) Constante de taux pour l'ouverture du portail d'activation Na+
(alpha_h) Constante de taux pour l'ouverture de la porte d'inactivation Na+
(eta_n) Constante de taux pour la fermeture du canal K+
(eta_m) Constante de vitesse pour la fermeture du portail d'activation Na+
(eta_h) Constante de taux pour la fermeture du portail d'inactivation Na+

Exemple travaillé :
Vous êtes-vous déjà demandé comment l'anesthésie rend une extraction dentaire indolore ? C'est parce que l'anesthésie fonctionne en bloquant l'activation des canaux Na+ voltage-dépendants. Cela empêche la propagation des potentiels d'action qui portent cette horrible sensation de douleur.

À l'aide des équations ci-dessous, calculez les conductances maximales de chaque ion à l'état de repos.

  • (V_m) = -68 mV
  • (C_m) = -20,1 nF
  • (E_L) = -54 mV
  • (E_) = 50 mV
  • (E_K) = -77 mV
  • (R_L = 1/3 MOméga)
  • (g_ = 1200 mS/mm^2)

Équations :
[JE_ = g_ cdot m^3h(V_m-E_) + g_K cdot n^4 (V_m-E_K) + g_L cdot (V_m-E_L)] [frac

= alpha_n(V) cdot (1-n) - eta_n(V) cdot(n)] [frac
= alpha_m(V) cdot (1-m) - eta_m(V) cdot(m)] [frac
= alpha_h(V) cdot (1-h) - eta_h(V) cdot(h)]

Étape 1 : comprendre la question Le potentiel de repos peut être considéré comme un état stable car la tension ne change pas. Par conséquent, (frac

=0) pour p= et donc les trois dernières équations ne seront pas utilisées.

Étape 2 : Calculer n, m et h Nous devons maintenant utiliser le potentiel de repos pour résoudre les valeurs à l'état stationnaire des variables de déclenchement.
[p_infty = frac] pour p =

Par conséquent, la toute première étape consiste à calculer chaque (alpha) et (eta) .

[alpha_(V_) = 0.07exp(-0.05(V_+65)) ] [alpha_(V_) = 0,07 cdot exp(-0,05 cdot(-68+65)) ] [alpha_(V_) = 0.08]

[êta_(V_m) = 0,125exp(-0,0125(V_+65)) ] [eta_(V_) = 0,125 cdot exp(-0,0125 cdot(-68+65)) ] [eta_(V_) = 0.13]

[êta_(V_) = 4exp(-0,0556(V_+65)) ] [eta_(V_) = 4 cdot exp(-0.0556 cdot(-68+65)) ] [eta_(V_) = 4.73]

Maintenant, avec chacune de nos valeurs (alpha) et (eta), nous pouvons calculer nos variables de gate :

Étape 3 : Calculez (g_L) à partir des unités de résistance. Rappelez-vous que (g = frac<1>) ! [g_L = (1/R) = (1/(1/3)) = 3 mS/mm^2] Étape 4 : Résoudre (g_K) Rappelez-vous qu'à partir de la loi de Kirchhoff, la somme algébrique de tous les courants entrant et sortant d'une jonction doit être égale à 0. Par conséquent :

[0 = g_ cdot m^3h(V_m-E_) + g_K cdot n^4 (V_m-E_K) + g_L cdot (V_m-E_L)] Et nous pouvons ajouter les valeurs que nous avons déjà :
[0 = 1200 cdot 0,037^30,69 cdot(-68-50) + g_K cdot 0,274^4 cdot (-68--77) + 3 cdot (-68--54,387)] [0 = 4,956 + g_K cdot 0,051 + (-40,84)] [g_K = 703,6]

Exemple travaillé : Le voltage d'un neurone est clampé à -20 mV, dépolarisé par rapport à son potentiel de repos de -65 mV. Les valeurs en régime permanent des variables de déclenchement dans les deux conditions sont indiquées ci-dessous. Commentez ce que ces changements signifient pour le comportement du neurone.

V=-65mV V=-20mV
m=0,0529 m=0.875
n=0,3177 n=0.820
h=0,5961 h=0,009

Réponse La valeur de m représente la probabilité que les canaux Na+ voltage-dépendants soient ouverts. Cette probabilité augmente à mesure que la cellule se dépolarise. Les m valeur représente la probabilité que le canal K+ voltage-dépendant soit ouvert. Comme les canaux Na+, cette probabilité augmente avec la dépolarisation, mais pas dans la même mesure. Les h les valeurs représentent la probabilité d'inactivation du canal Na+. Cela diminue significativement avec la dépolarisation car nous n'avons pas atteint le pic du potentiel d'action. Il est juste de supposer que la valeur h augmentera à mesure que nous nous approchons du pic.


Qu'est-ce que le modèle Hodgkin-Huxley ?¶

De Wikipedia : Le modèle Hodgkin-Huxley est un modèle mathématique qui décrit comment les potentiels d'action dans les neurones sont initiés et propagés.

Le modèle décrit représente les propriétés électriques des membranes excitables en tant que composants de circuits électriques typiques. Par exemple, la membrane de la cellule est modélisée comme un condensateur, et les conductances dépendant de la tension remplacent ce que l'on sait maintenant être des canaux ioniques voltage-dépendants.

Pour un aperçu détaillé de l'électronique, des mathématiques et de la biologie du modèle Hodgkin-Huxley, consultez la page Électrophysiologie.

Après avoir compris le modèle électronique, consultez la procédure pas à pas du code pour voir un exemple d'implémentation du modèle Hodgkin-Huxley en Python, à l'aide d'une cellule modélisée dans NeuroML2.

Vous pouvez consulter la page des caractéristiques courant-tension pour comprendre une autre équivalence biologique-électronique utile pour décrire les modèles de canaux ioniques et de cellules.

Il existe également des exercices que vous pouvez effectuer pour vous faire une idée du modèle. Ceux-ci peuvent être complétés en utilisant les versions Python ou NeuroML.


Comprendre le modèle de Hodgkin-Huxley et les variables d'activation - Biologie

En 1952, Hodgkin et Huxley ont écrit une série de cinq articles décrivant les expériences qu'ils ont menées et visant à déterminer les lois qui régissent le mouvement des ions dans une cellule nerveuse pendant un potentiel d'action. Le premier article a examiné la fonction de la membrane neuronale dans des conditions normales et a décrit la méthode expérimentale de base omniprésente dans chacune de leurs études ultérieures. Le deuxième article a examiné les effets des changements de concentration de sodium sur le potentiel d'action ainsi que la résolution du courant ionique en courants de sodium et de potassium. Le troisième article a examiné l'effet des changements de potentiel soudains sur le potentiel d'action (y compris l'effet des changements de potentiel soudains sur la conductance ionique). Le quatrième article décrit comment le processus d'inactivation réduit la perméabilité au sodium. Le document final a rassemblé toutes les informations des documents précédents et les a transformés en modèles mathématiques.

AL Hodgkin et AF Huxley ont développé un modèle mathématique pour expliquer le comportement des cellules nerveuses dans un axone géant de calmar en 1952. Leur modèle, qui a été développé bien avant l'avènement des microscopes électroniques ou des simulations informatiques, a pu donner aux scientifiques une compréhension de base de comment fonctionnent les cellules nerveuses sans avoir une compréhension détaillée de l'apparence de la membrane d'une cellule nerveuse. Pour créer leur modèle mathématique, Hodgkin et Huxley se sont penchés sur les axones géants du calmar. Ils ont utilisé des axones géants de calmar parce que les calmars avaient des axones assez gros pour manipuler et utiliser leurs électrodes en verre spécialement conçues. (Cliquez ici pour plus d'informations sur les matériaux et les méthodes) À partir de leur expérimentation avec un axone de calmar, ils ont pu créer un modèle de circuit qui semblait correspondre à la façon dont l'axone du calmar portait un potentiel d'action.


Le courant traversant la membrane peut être transporté via la charge et la décharge d'un condensateur ou via des ions traversant des résistances variables en parallèle avec le condensateur. Chacune des résistances correspond à une charge portée par différents composants. Dans la cellule nerveuse, ces composants sont des ions sodium et potassium et un petit courant de fuite associé au mouvement d'autres ions, dont le calcium. Chaque courant (I Na , I K et I L ) peut être déterminé par une force motrice qui est représentée par une différence de tension et un coefficient de perméabilité, qui est représenté par une conductance dans le schéma de circuit. La conductance est l'inverse de la résistance. Ces équations peuvent facilement être dérivées en utilisant la loi d'Ohm (V=IR)


g Na et g K sont tous deux des fonctions du temps et du potentiel membranaire. E Na , E K , E L , C m et g L sont toutes des constantes déterminées par expérimentation. (Cliquez ici pour plus d'informations sur les courants)


Les influences du potentiel membranaire sur la perméabilité ont été découvertes comme suit. Dans des conditions de dépolarisation, il y a une augmentation transitoire de la conductance du sodium et une augmentation plus lente mais plus soutenue de la conductance du potassium. Ces changements peuvent être inversés pendant la repolarisation. La nature de ces changements de perméabilité n'était pas entièrement comprise lorsque Hodgkin et Huxley ont fait leur travail. Ils ne savaient pas à quoi ressemblait la membrane cellulaire à l'échelle microscopique. Ils ne connaissaient pas l'existence de canaux ioniques et de pompes ioniques dans la membrane. Sur la base de leurs découvertes, cependant, ils ont pu conclure que les changements de perméabilité dépendaient du potentiel membranaire et non du courant membranaire. Les molécules s'alignant ou se déplaçant avec le champ électrique provoquent un changement de perméabilité. À l'origine, ils supposaient que les ions sodium traversaient la membrane via des molécules porteuses de lipides chargées négativement. Ce qu'ils ont observé, cependant, a prouvé que ce n'était pas le cas. Au contraire, ils ont supposé que le mouvement du sodium dépend de la répartition des particules chargées qui n'agissent pas comme des porteurs au sens habituel mais permettent plutôt au sodium de traverser la membrane lorsqu'elles occupent des sites particuliers sur la membrane. Cela s'est avéré être le cas. Ces particules chargées sont des canaux ioniques. Dans le cas de la perméabilité au sodium, les molécules porteuses (comme elles sont désignées par Hodgkin et Huxley) sont inactivées lorsqu'il y a une différence de potentiel élevée. La perméabilité au potassium est similaire à la perméabilité au sodium, mais il existe quelques différences clés. Les molécules porteuses d'activation ont une affinité pour le potassium, pas pour le sodium. Ils se déplacent plus lentement et ils ne sont pas bloqués ou inactivés. (Cliquez ici pour plus d'informations sur les conductances)


Pour construire leur modèle mathématique qui décrit le fonctionnement du courant membranaire pendant l'expérience de la pince de tension, ils ont utilisé l'équation de circuit de base

où I est la densité totale de courant membranaire (courant entrant positif), Ii est la densité de courant ionique (courant entrant positif), V est le déplacement du potentiel membranaire (la dépolarisation est négative), C m est la capacité membranaire, t est le temps. Ils ont choisi de modéliser le courant de capacité et le courant ionique en parallèle car ils ont constaté que le courant ionique lorsque la dérivée était définie sur zéro et le courant de capacité lorsque le courant ionique est défini sur zéro étaient similaires. On peut enrichir encore cette équation en se rendant compte que

où I Na est le courant de sodium, I K est le courant de potassium et I L est le courant de fuite. Nous pouvons développer davantage ce modèle en ajoutant les relations suivantes :


Où E R est le potentiel de repos. Lorsque vous examinez le graphique du courant potassique par rapport à la différence de potentiel potassique, vous pouvez voir qu'au début, c'est l'équation du troisième ordre qui le décrira. Mais à la fin, pendant la fin, ça semble être plutôt du premier ordre. Afin d'expliquer cela dans la formule de conductance, nous laissons

où est une constante, et n est une variable sans dimension qui varie de 0 à 1. C'est la proportion de canaux ioniques qui sont ouverts. Pour mieux comprendre d'où vient n, nous pouvons dériver l'équation

où alpha est le taux de fermeture des canaux et bêta est le taux d'ouverture. Ensemble, ils nous donnent le taux total de changement dans les canaux au cours d'un potentiel d'action. La conductance du sodium est décrite par l'équation

où est une constante et m est la proportion de molécules porteuses d'activation (canaux ioniques) et h est la proportion de molécules porteuses d'inactivation (canaux ioniques). M et h peuvent être décrits plus en détail par

où alpha et bêta sont à nouveau des constantes de vitesse similaires aux constantes de vitesse de la conductance du potassium. (Cliquez ici pour plus d'informations sur l'inactivation)

Graphique utilisé pour déterminer les valeurs des constantes de vitesse de conductance du potassium alpha et bêta

Graphique utilisé pour déterminer les valeurs des constantes de vitesse de conductance d'activation du sodium (m), alpha et bêta

Graphique utilisé pour déterminer les valeurs des constantes de vitesse de conductance d'inactivation du sodium (h), alpha et bêta


Analyser le modèle Hodgkin-Huxley avec une application informatique

Dans un article de blog précédent, nous avons discuté de la base physiologique de la génération d'un potentiel d'action dans les cellules excitables des organismes vivants. Nous avons parlé du modèle simple de Fitzhugh-Nagumo, qui émule le processus de dépolarisation et de repolarisation dans le potentiel membranaire d'une cellule. Aujourd'hui, nous analysons un modèle plus avancé pour simuler le potentiel d'action, le modèle Hodgkin-Huxley. Nous expliquons également comment utiliser une application de calcul pour rationaliser ce type d'analyse.

Exploration du potentiel d'action dans les cellules avec le modèle de Hodgkin-Huxley

Nous avons déjà passé en revue les bases physiques du mécanisme de déclenchement qui génère un potentiel d'action dans les cellules et nous avons étudié la génération d'une telle forme d'onde à l'aide du modèle Fitzhugh-Nagumo (FH).


La dynamique du modèle simple Fitzhugh-Nagumo, présenté dans une application informatique.

Aujourd'hui, nous allons convertir l'étude du modèle FH en un modèle mathématique plus rigoureux, le modèle Hodgkin-Huxley (HH). Contrairement au modèle Fitzhugh-Nagumo, qui fonctionne bien comme preuve de concept, le modèle Hodgkin-Huxley est basé sur la physiologie cellulaire et les résultats de la simulation correspondent bien aux expériences.

Dans le modèle HH, la membrane cellulaire contient des canaux fermés et non fermés qui permettent le passage des ions à travers eux. Les canaux non gated sont toujours ouverts et les canaux gated s'ouvrent dans des conditions particulières. Lorsque la cellule est au repos, les neurones permettent le passage des ions sodium et potassium à travers les canaux non bloqués. Supposons d'abord que seuls les canaux potassiques existent. Pour le potassium, qui est en excès à l'intérieur de la cellule, la différence de concentration entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule agit comme une force motrice pour la migration des ions. C'est le processus de mouvement des ions par diffusion, ou le mécanisme chimique qui chasse initialement le potassium hors des cellules.

Ce processus de mouvement ne peut pas durer indéfiniment. C'est parce que les ions potassium sont chargés. Une fois qu'ils s'accumulent à l'extérieur de la cellule, ces ions établissent un gradient électrique qui entraîne certains ions potassium dans les cellules. C'est le deuxième mécanisme (le mécanisme électrique) qui affecte le mouvement des ions. Finalement, ces deux mécanismes s'équilibrent et les efflux et les flux sortants de potassium s'équilibrent. Le potentiel auquel l'équilibre se produit est connu sous le nom de potentiel de Nernst pour cet ion. Dans les cellules excitables, la valeur potentielle de Nernst pour le potassium, E_ , est de -77 mV et pour les ions sodium, E_ , est d'environ 50 mV.

Nous autorisons la présence de quelques canaux sodiques non contrôlés dans la membrane. Parce que les ions sodium abondent dans la région extracellulaire, un afflux d'ions sodium dans la cellule doit se produire. Les ions sodium entrants réduisent le gradient électrique, perturbent l'équilibre du potassium et entraînent un efflux net de potassium de la cellule jusqu'à ce que la cellule atteigne son potentiel de repos à environ -70 mV. Il est important de mentionner ici que l'efflux net de potassium et l'afflux net d'ions sodium ne peuvent pas durer éternellement, sinon le gradient chimique qui provoque le mouvement finira par cesser. Les pompes ioniques ramènent le potassium dans la cellule et chassent le sodium par transport actif et maintiennent le potentiel de repos des cellules dans des conditions normales.

Dérivons un modèle de circuit équivalent d'une cellule dans lequel nous pouvons imiter les effets des différents mécanismes cellulaires que nous venons de décrire par différents composants de circuit couramment rencontrés, tels que les condensateurs, les résistances et les batteries. La réponse en tension du circuit est le signal qui correspond au potentiel d'action.

Dans l'ensemble, quatre courants sont importants pour le modèle HH :

  1. Le courant qui passe dans la membrane cellulaire
  2. Un courant de sodium
  3. Un courant potassique
  4. Un courant de fuite qui tient compte de tout autre courant, à l'exception des trois premiers


Schéma des courants dans un modèle Hodgkin-Huxley.

Les quatre courants circulent à travers des branches parallèles, avec le potentiel de membrane V comme force motrice (voir la figure au-dessus du sol indique le potentiel extracellulaire). La membrane cellulaire a un caractère capacitif, ce qui lui permet de stocker des charges. Dans la figure ci-dessus, il s'agit de la branche la plus à gauche, modélisée avec un condensateur de force Cm. Les autres branches représentent trois courants ioniques qui traversent les canaux ioniques. Dans chaque branche, les effets des canaux sont modélisés par la conductance (indiquée par la résistance dans le diagramme), et l'effet du gradient de concentration est représenté par le potentiel de Nernst des ions, qui sont représentés par des batteries.

Ainsi, lorsqu'un courant est injecté dans la cellule, il se divise en quatre parties et la conservation des charges nous conduit à l'équation d'équilibre suivante

Ce qui est primordial, c'est que les conductances des canaux sodium et potassium ne sont pas constantes, elles sont plutôt des fonctions du potentiel cellulaire. Alors comment les modéliser ? N'oubliez pas que certains des canaux ioniques sont fermés et qu'ils peuvent avoir plusieurs portes. Supposons qu'il existe des fonctions de taux dépendant de la tension ???? (V) et ???? (V), qui nous donnent les constantes de vitesse d'une porte passant d'un état fermé à ouvert et ouvert à fermé, respectivement. Si ?? désigne la fraction de portes ouvertes, une simple loi d'équilibre donne l'équation suivante pour l'évolution de ??

Différents canaux à portes sont caractérisés par leurs portes. Dans le modèle HH, le canal potassique est supposé être composé de quatre m-type portes. Since the channel conducts when all four are open, the potassium conductance is modeled through the equation

For sodium, the situation is assumed to be more complicated. The sodium-gated channel has four gates, but three m-type gates (activation-type gates that are open when the cell depolarizes) and one h-type gate (a deactivation gate that closes when the cell depolarizes). Therefore, the sodium channel conductance is given by

In the above equations, ar_, ar_ is the maximum potassium and sodium conductance. The functional forms of ??ρ (V), βΡ (V) for p =m, n, h can be found in any standard reference.

The leak conductance is assumed to be a constant. Therefore, the HH model is completely described by the following set of equations

Understanding the Dynamics of the HH Model with Simulation

The key to understanding the Hodgkin-Huxley model lies in understanding the gate equations. We can recast the equations for the gates in the following form

This is a very well-known equation in electrical circuits. If we assume ρ is voltage independent, then the equation says that ρ asymptotically approaches ρ as its final value, and Τρ, the time constant, dictates the rate of approach. This means that the smaller the Τρ, the faster the approach. The following figure shows the values of these two quantities for p =m, n, h .

The asymptotic values (left) and time constants (right) for the gate equations of the Hodgkin-Huxley model.

It is easy to conclude from the figures above that m, m increases as the cell depolarizes and h decreases under similar conditions. From the second graph, we find that the activation for sodium is much faster compared to the activation of potassium or the leak current.

When depolarization starts, m, m increases and h decreases. The governing equations of all of these quantities demand that they should approach the steady-state values therefore, m, m increases and h decreases. However, we should also remember the differences in time constants of the gating variables. A comparison says that the activation of sodium gates happens much faster as compared to their deactivation or the opening of potassium channels. Therefore, there is an initial overall increase in the sodium conductance. This results in an increase of the sodium current, which raises the membrane potential and causes V to approach E_ . This is how the HH model accounts for the rising part of the action potential.

However, as this process continues, h ightarrow 0 . Once the value of h goes below a threshold, the sodium channels are effectively closed. Also, the approach of V toward E_ kills the driving force for the sodium current. Meanwhile, the potassium channels, which have a slower time constant, open up to a large extent. This, coupled with the large driving force V-E_ that is available for the potassium current, forces the reverse flow. The potassium ions move out of the cell and eventually the membrane potential settles toward the hyperpolarized state.

Building and Using a Simulation App to Analyze the Hodgkin-Huxley Model

We can build a computational simulation app to analyze the Hodgkin-Huxley model, which enables us to test various parameters without changing the underlying complex model. We can do this by designing a user-friendly app interface using the Application Builder in the COMSOL Multiphysics® software. As a first step, we create a model of the Hodgkin-Huxley equations using the Model Builder in the COMSOL software. After building the underlying model, we transform it into an app using the Application Builder. By building an app, we can restrict and control the various inputs and outputs of our model. We then pass the app to the end user, who doesn’t need to worry about the model setup process and can focus on extracting and analyzing the results of the simulation.

In our case, we implemented the underlying Hodgkin-Huxley model using the Global ODEs and DAEs interface in COMSOL Multiphysics. This interface is a part of the Mathematics features in the COMSOL software and is capable of solving a system of (ordinary) differential-algebraic equations (Global ODEs and DAEs interface). This interface is often used to construct models for which the equations and their initial boundary conditions are generic. In the interface, we can specify the equations and unknowns and add initial conditions. The interface, with model equations, is shown below.

We also create the postprocessing elements, graphs, and animations in the Model Builder. Once the model is ready, we move on to the Application Builder again. We connect the elements of the model to the app’s user interface through various GUI options like input fields, control buttons, display panels, and some coded methods.

You can learn more about how to build and run simulation apps in this archived webinar.

Finally, we can design the user interface of the Hodgkin-Huxley app. With the Form Editor in the Application Builder, we can design a custom user interface with a number of different buttons, panels, and displays. This user interface features a Model Parameters section to input the different parameters of the HH model, such as the Nernst potential, maximum gate conductance, and membrane capacitance. We can also provide two types of excitation current to the model: a unit step current or an excitation train. As the parameters change, the app displays the action potential and excitation current, as well as the evolution of gate variables m, n, et h.

Avec le Réinitialiser et Compute buttons, it is easy to run multiple tests after changing the parameters. There are also graphical panels that display visualizations and plots of the model results. Les Signaler button generates a summary of the simulation.


The user interface for the Hodgkin-Huxley Model simulation app.

Making buttons work in an app is a simple process. All we have to do is write a few methods using the Method Editor tool that comes with the Application Builder and connect them to the buttons properly. Let me illustrate with an example. We can design the Hodgkin-Huxley Model app so that when it launches, the Signaler button is inactive (see the figure below). This is because the app user will not need to use this button until after they perform a simulation.


Les Signaler button is disabled at the start of the simulation.

To do so, we can write a method that instructs the app to execute certain functions during the launch.


A method that disables the Signaler button during launch.

Observe that we have disabled the Signaler button using instructions in lines 7 and 8 in the method. If you are worried about coming up with the syntax for your methods, let me assure you that it is much more simple than it seems. First, the methods execute some actions. If we want to record the code corresponding to these actions, we click on the button called Record Code in the Application Builder ribbon. Then, we can go to the Model Builder, execute the actions, and once done, click on the Stop Recording bouton. The corresponding code will be placed in the method. If necessary, we can then modify the instructions.

Once a simulation is complete, we would like this button to become active in the app. In another method associated with the Compute button, we insert the following code segment

We then ensure that this segment is executed if the solution is computed successfully. You will see that this enables the button.

To summarize, you can use a simulation app to easily compute and visualize parameter changes when working with a complex model that involves multiple equations and types of physics, such as the Hodgkin-Huxley model discussed here. This simulation app is just one example of how you can design the layout of an app and customize its input parameters to fit your needs. Use this app as inspiration to build your own app, whether you are analyzing the action potential in a cell with a mathematical model or teaching students about complicated math and engineering concepts. No matter what purpose your app serves, it will ensure that your simulation process is simple and intuitive.


Résumé

It is well known that the classical Hodgkin–Huxley (HH) equations exhibit complex nonlinear dynamic properties. This paper examines the ion conductance equations of 28 modified HH models, calculating the ion channel conductance and simulating neuronal firing patterns. It is interesting to discover and confirm that the ion conductance is exactly the coefficient of the fourth-order term at the origin of Taylor’s formula. It is demonstrated that the equations for these models are closely related to the two-variable Taylor’s formula of the conductance around the origin in terms of the channel parameters. We consider one specific model in great detail as an example. We find that the conductance curves are generally of the same form, but that the conductance peaks differ. Several firing patterns are observed in the modified HH models, including bursting and mixed-mode oscillations. The emergence of mixed-mode oscillations in particular may be of interest for future work.


Computational Modeling of Cardiac K+ Channels and Channelopathies

HERG Activators as Prospective Tools for Understanding Channel Structure and Function

A prime example of the need to apply computational modeling and simulation approaches is the case of the NS1643 hERG activator because it has many complex nonlinear effects. 140 In the computational modeling study, NS1643 functional effects were modeled by modifying the Hodgkin–Huxley equations of jeKr in the 2004 ten Tusscher human ventricular model. As expected, NS1643 was predicted to decrease APD and triangulation, which is considered antiarrhythmic in the setting of LQTS. It also was predicted to increase postrepolarization refractoriness, but was shown to shorten the absolute refractory period, which could favor arrhythmia initiation. Simulations in one-dimensional tissue models predicted that NS1643 could increase the vulnerable window to reentry, which increases the risk of arrhythmias, but suppressed the development of premature AP and unidirectional block close to the APD, which is an antiarrhythmic property. An additional complication is that the effects of NS1643 are affected by the extracellular potassium concentration: While one of the primary drug effects is to increase jeKr conductance during hypokalemia, the drug-induced positive shift of the inactivation curve is the effect that predominates during normokalemia. The modeling studies make prediction about situational dependence of drug efficacy. The NS1643 hERG channel activator are predicted to prove especially effective in preventing arrhythmic episodes related to EADs and long QT intervals or under hypokalemic conditions, but may be less effective in other proarrhythmic situations.

A computational modeling study combined with experimental approaches has also been used to reveal ideal properties of jeKr activators to correct the APD prolonging effects of the R190Q-KCNQ1 LQT1 linked mutation. 141 LQT1 was modeled reducing jeKs by 30% of control, which was the level of jeKs registered in LQT1 iPSC–derived myocytes with the R190Q-KCNQ1 mutation. The authors set out to test the hypothesis that normalization of the APD could be achieved by shifting jeKr inactivation to more positive voltages to slow the inactivation and increase channel availability during repolarization similarly to jeKs channels. To test it, they undertook virtual experiments wherein the inactivation curve was progressively shifted in WT and LQT1 model cells, which was shown to lead to the progressive shortening of APD in both types of cells. They also tested the potential for increasing jeKr via an alternative mechanism by slowing deactivation, which was simulated by increasing the time constant the activation (deactivation) gate. However the latter approach was not predicted to be effective in correcting the prolonged APDs in the LQT1 cardiomyocytes. The model predictions were validated by experiments using the ML-T531 jeKr activator, whose main effect is a positive shift of the inactivation curve, which was shown experimentally to produce dose-dependent shortening of the APD and normalize the APD of cardiomyocytes in LQT1 patients. 141


Concluding Remarks

We live in a time marked by capacity to collect data at ever-increasing speed and resolution. As a result, it is tempting to use these data to construct numerical models of increased dimensionality, making them more and more biologically realistic. To avoid the fallacy of attributing importance to each and every measurable parameter, good practice combines methods that point to functional relations between parameters (35) and formulation of low-dimensional phase diagrams. However, reduction of dimensionality—a Via Regia to formal understanding—also comes at a price. In many cases it is a unidirectional path where measurables are abstracted and compressed to an extent that loses the explicit properties of the physiological data from the abstract representation. Consequently, once an abstract low-dimensional model is constructed, evaluation of impacts and subsequent incorporation of new biological features into the low-dimensional model become challenging, if at all possible.

Here we approached the problem by implementation of a methodology that has a long and successful history in membrane physiology: system identification using closed-loop control (i.e., voltage clamp, patch clamp, and dynamic clamp). We describe an experimental–theoretical hybrid, a framework enabling bidirectional real-time interaction between abstract low-dimensional representation and real biological entities. This is not a post hoc fitting procedure rather, it is a live experiment where the impacts—of a given biological component—on the abstract low-dimension representation are identified by implementing a real-time closed loop design.

Specifically, combining dynamic clamp and heterologous expression of ionic channel proteins in Xénope oocytes, we constructed an excitable system composed of a mix of biologically and computationally expressed components. This experimental configuration enabled systematic sampling of the Hodgkin–Huxley parameter space. The resulting phase diagram validates a theoretically proposed diagram (4).

A spectrum of Hodgkin–Huxley single-compartment representations exists, extending from concrete and computationally intensive Markov kinetic models of channel state transitions, to abstract models that are computationally efficient yet biophysically less realistic (10, 11, 36). The S–K phase diagram is situated in between, touching both ends. On one hand, its two dimensions are expressed in physiologically accessible parameters, and on the other hand, the two dimensions are intimately related to the abstract nonlinear oscillator inspired models with S linked to the cubic polynomial expression that provides fast positive feedback, and K is related to the recovery variable that introduces slow negative feedback. As such, the S–K phase diagram may serve as a common ground to relate various representations in this spectrum to each other.

The shape of the S–K phase diagram proposed in ref. 4 and experimentally constructed in this report suggests that maintenance of excitability amid parametric variation is a low-dimensional, physiologically tenable control process. Moreover, we show that the basic ingredients for such control—namely, memory and adaptation—are manifested in the phase diagram as a natural outcome of ion channel slow inactivation kinetics.

Many theoretical and experimental analyses show that the wide range of temporal scales involved in slow inactivation is sliced thinly to a degree effectively equivalent to a continuum of scales, indicative of the extensive network of configurations within which the channel protein may diffuse giving rise to slow activity-dependent gating and adaptive firing patterns (28, 32, 37 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ –44). Indeed, slow activity-dependent gating was suggested as a means for maintenance and control of membrane excitability. Specifically, activity dependence of protein kinetics at relatively slow time scales, entailed by multiplicity of protein states, was pointed at as a general automatic and local means for stabilization of cellular function, independent of protein synthesis, and operates over a wide—minutes and beyond—range of time scales (3, 4, 45, 46). Thus, precisely because these ion channels do not have a single, fixed time constant encoded in their molecular structure but rather slide through multiple states, cells have a built-in mechanism to smoothly function over a larger range of firing patterns and voltages. A similar argument holds for the wide range of time scales contributed by the plethora of different Kv channels (25), which also can expand stable operating ranges. This partially mitigates the control problem that cells face: getting it right may not require the perfect match between channel numbers that might otherwise be necessary. Viewed from another angle, multiple states of channel inactivation and recovery from inactivation necessarily result in hysteresis, and the time scales of that hysteresis become a memory mechanism (32, 34, 38) so that cells can use it to keep track of their recent pattern of activity and inactivity. This again expands the time course over which patterns of activity can influence the way the cell responds to physiological inputs. Interestingly, we usually think of the fastest membrane events (action potentials) having little lasting effect on the cells in which they are seen but, looking only at the fast voltage deflections such as action potentials hides the effects of the slower channel dynamics that influence future events.

It remains to be seen how far the approach described here may be used in system identification of excitable membranes more complicated than the minimal, two-conductance single-compartment Hodgkin–Huxley configuration. Certainly, cells that contain many different types of ion channels will show a range of time scales and history dependence (47). Developing intuition into how a given set of firing properties depends on conductance densities of many channels may require new kinds of principled dimensionality reduction to complement brute force numerical simulations.


Modèle

We first review the essential framework of Hodgkin-Huxley type models for action potential generation. The dynamics of the membrane potential of a section of neuron, assumed to be spatially homogeneous, are given by [1]: (1) where Here is the membrane capacitance, is the maximal conductance of channels of type , is the probability that a channel of type is open, is the reversal potential for channel type and the subscripts , and refer to sodium, potassium and M-type potassium channels respectively. A leak current is included with conductance and reversal potential , is the membrane area, while is the current resulting from synaptic background activity [5]. Background activity is typically modeled by assuming synaptic conductances are stochastic and consists of an excitatory conductance with reversal potential and an inhibitory conductance with reversal potential , as found in [6] so that (2) In [2] the conductances and are modeled by Ornstein-Uhlenbeck processes with correlation times and , and noise diffusion coefficients and respectively [7].

We are interested in understanding from this model the relationship between onset span and onset rapidity, as defined by [2]. As described above, the onset rapidity is the rate at which the voltage increases near onset the increase in voltage is exponential and so is given by the slope of a plot of versus . The onset span measures the variability of the voltage threshold for action potential initiation, [2] defines this threshold as the voltage at which , and takes . Due to the stochastic synaptic background, there is a distribution of voltages at which the voltage threshold is attained the onset span is given by the width of this distribution. We calculate the probability distribution of voltage thresholds, and derive the onset span from the moments of this distribution.


Les références

Cole, K.S. & Curtis, H.J. J. Gen. Physiol. 22 , 649–670 (1939).

Hodgkin, A.L. & Huxley, A.F. La nature 144, 710–712 (1939).

Bernstein, J. Arc de Pflügers. Gès. Physiol. 92, 521– 562 (1902).

Hodgkin, A.L. & Katz, B. J. Physiol. (Londres.) 108 , 37–77 (1949).

Overton, E. Arc de Pflügers. Gès. Physiol. 92, 346– 386 (1902).

Hodgkin, A.L. & Huxley, A.F. J. Physiol. (Londres.) 117, 500–544 (1952).

Hille, B. Canaux ioniques des membranes excitables (Sinauer, Sunderland, Massachusetts, 1992).


Voir la vidéo: ADS: Vol 3: Chapter: The Hodgkin-Huxley Model (Juillet 2022).


Commentaires:

  1. Doujinn

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  2. Chrysostom

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