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H. pylori a-t-il une activité paracellulaire ?

H. pylori a-t-il une activité paracellulaire ?



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Je sais qu'il a une activité transcellulaire, c'est-à-dire qu'il peut traverser les cellules voisines. Cependant, je ne suis pas tout à fait sûr s'il n'a pas d'activité paracellulaire, voir ceci :

H. pylori n'a induit aucune modification de la voie paracellulaire (R = 148 ± 10 versus 174 ± 16 · cm2 ; JNa = 4,16 ± 0,44 versus 3,51 ± 0,41 μEq/h · cm2 ; JMan = 0,081 ± 0,01 versus 0,058 ± 0,009 μmol/h · cm2), ni modifié J3H-HRP (2 201 ± 255 contre 2 110 ± 210 ng/h · cm2 pour les cellules infectées par H. pylori et témoins, respectivement). Cependant, en présence de H. pylori, nous avons observé une augmentation significative de JHRPi (520 ± 146 versus 171 ± 88 ng/h · cm2). Cet effet ne dépendait pas du statut de cage de la souche et n'était pas reproduit par les sonicats ou les surnageants de culture.

Existe-t-il des preuves que Helicobacter pylori a une activité paracellulaire ?


Je n'ai trouvé aucune preuve de mouvement paracellulaire.

Quelques notes de moi

  • Mucinase $ o$ flagelles lophotrichous $ o$ Mouvement transcellulaire (fibrilles d'actine, queues)
  • ICF La cytotoxine vacuolatrice (VacA) $ o$ altération de la fonction des cellules T $ o$ endommage les cellules épithéliales, perturbe les jonctions serrées et provoque l'apoptose.

Je pense que ce dernier point rend possible le mouvement transcellulaire. Je ne vois pas comment le mouvement paracellulaire serait possible.


L'uréase d'Helicobacter pylori induit des effets pro-inflammatoires et la différenciation des cellules endothéliales humaines : mécanisme cellulaire et moléculaire

Fond: L'uréase d'Helicobacter pylori (HPU) est un facteur de virulence clé qui permet aux bactéries de coloniser et de survivre dans l'estomac. Nous avons rapidement démontré que HPU, indépendamment de son activité catalytique, induisait des réponses inflammatoires et angiogéniques in vivo et activait directement les neutrophiles humains pour produire des espèces réactives de l'oxygène (ROS). Nous avons étudié les effets de l'HPU sur les cellules endothéliales, en nous concentrant sur le mécanisme de signalisation impliqué.

Méthodes : Des monocouches de cellules endothéliales microvasculaires humaines (HMEC-1) ont été stimulées avec du HPU (jusqu'à 10 nmol/L) : la perméabilité paracellulaire a été obtenue par passage dextran-FITC. La production de NO et de ROS a été évaluée à l'aide de sondes intracellulaires. Les expressions de protéines ou d'ARNm ont été détectées par Western blot et microscopie à fluorescence ou tests qPCR, respectivement.

Résultats: Le traitement avec HPU a amélioré la perméabilité paracellulaire de HMEC-1, précédée par la phosphorylation de la VE-cadhérine et sa dissociation des jonctions cellule-cellule. Cela a provoqué de profondes altérations de la dynamique du cytosquelette d'actine et de la phosphorylation de la kinase d'adhésion focale (FAK). HPU a déclenché la production de ROS et d'oxyde nitrique (NO) par les cellules endothéliales. L'augmentation des ROS intracellulaires a entraîné l'activation du facteur nucléaire kappa B (NF-κB) et l'expression régulée à la hausse de la cyclooxygénase-2 (COX-2), de l'héméoxygénase-1 (HO-1), de l'interleukine-1β (IL-1β) et de la molécule d'adhésion intercellulaire -1 (ICAM-1). Une expression plus élevée d'ICAM-1 et de la sélectine E était associée à une adhésion accrue des neutrophiles sur les monocouches HMEC stimulées par HPU. Les effets de l'HPU sur les cellules endothéliales dépendaient de la production de ROS et de l'activation de la voie de la lipoxygénase, inhibée par l'esculetine. De plus, HPU a amélioré l'expression du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire 2 (VEGFR-2).

Conclusion: Les données suggèrent que les propriétés pro-inflammatoires de l'HPU conduisent les cellules endothéliales à un programme de différenciation dépendant des ROS qui contribue à la progression de l'infection à H pylori.

Mots clés: Helicobacter pylori uréase (HPU) cellules endothéliales inflammation des espèces réactives de l'oxygène (ROS).


Fond

Helicobacter pylori est un agent pathogène flagellé à Gram négatif, qui colonise de manière persistante l'estomac humain [1, 2]. Environ 50 % de la population mondiale est porteuse de ces bactéries, et les infections sont associées à une gastrite chronique, souvent asymptomatique, chez tous les individus infectés. Cependant, des maladies gastriques plus graves telles que l'ulcération peptique, le lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT) et l'adénocarcinome gastrique peuvent survenir dans un sous-ensemble de patients [3, 4]. Le résultat clinique de H. pylori l'infection est régulée par plusieurs éléments clés dont la prédisposition génétique de l'hôte, le génotype bactérien et des facteurs environnementaux [5,6,7]. Des dizaines de déterminants bactériens ont été décrits comme ayant un impact H. pylori pathogénicité. Deux facteurs de virulence classiques sont connus, la cytotoxine vacuolatrice (VacA) et l'îlot de pathogénicité des gènes associés à la cytotoxine (cagPAI). Les cagLe PAI code pour un système de sécrétion de type IV (T4SS) pour le transport de l'oncoprotéine CagA à travers les membranes bactériennes dans les cellules cibles de l'hôte [8, 9]. Lors de l'accouchement, CagA subit une phosphorylation au niveau des répétitions de séquences C-terminales Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala (EPIYA) par la famille c-Src et c-Abl de tyrosine kinases [10,11,12]. La CagA transloquée se lie à et active ou inactive une série de facteurs de signalisation d'une manière dépendante et indépendante de la phosphorylation [13, 14]. Le T4SS peut également induire des réponses pro-inflammatoires profondes telles que la libération de chimiokine interleukine-8 (IL-8) via le facteur de transcription NF-κB, qui se déroule largement indépendamment de la délivrance de CagA [15,16,17]. D'autre part, VacA est un autotransporteur et sécrété dans l'espace extracellulaire, où il induit de multiples réponses incluant la vacuolisation cellulaire, l'altération du trafic endo-lysosomal, l'inhibition des cellules immunitaires et l'apoptose [5, 18]. D'autres processus associés à la pathogénicité comprennent la neutralisation déclenchée par l'uréase du pH acide, la motilité médiée par les flagelles, l'expression de plusieurs adhésines (BabA/B, SabA, AlpA/B, HopQ, HopZ, OipA et autres), l'inhibition de la prolifération des cellules T par sécrétion γ-glutamyl-transpeptidase GGT, et sécrétion de protéases telles que HtrA [3, 19, 20, 21].

Les membres de la famille de la protéine A à haute température requise (HtrA) comprennent un ensemble de sérine protéases et de chaperons liés à l'évolution, que l'on trouve chez la plupart des procaryotes et des eucaryotes [22,23,24]. Les protéases HtrA sont généralement transportées dans le périplasme, où elles forment des oligomères protéolytiquement actifs avec une fonction importante dans le contrôle de la qualité des protéines [25, 26]. Son rôle principal est d'éliminer les protéines endommagées, mal repliées ou mal localisées dans le périplasme. Les protéines HtrA ne contiennent pas de composants régulateurs ni de domaines de liaison à l'ATP [22]. Ainsi, elles sont communément appelées chaperone-protéases indépendantes de l'ATP. Les protéases HtrA bactériennes comprennent généralement une séquence signal N-terminale, suivie d'un domaine de sérine protéase de type trypsine et d'un ou deux modules PDZ à l'extrémité C-terminale, qui permettent des interactions protéine-protéine [23, 27, 28, 29]. Inactivation de la htrUn gène par mutation entraîne régulièrement une sensibilité à haute température de nombreuses bactéries [30,31,32,33,34,35]. Pendant longtemps, on a supposé que les protéases HtrA ne fonctionnaient strictement qu'à l'intérieur du périplasme bactérien. Cependant, nous avons précédemment introduit une nouvelle caractéristique pour les HtrAs de Campylobacter jejuni et H. pylori. Ces protéines HtrA peuvent être activement sécrétées dans l'environnement extracellulaire, où elles clivent les facteurs de la cellule hôte [36,37,38,39,40,41]. Il a été démontré que l'HtrA sécrétée par les deux espèces peut ouvrir les jonctions adhérentes dans les cellules épithéliales polarisées cultivées in vitro en clivant le domaine extracellulaire NTF (fragment N-terminal) de la E-cadhérine, une adhérence de cellule à cellule bien connue. facteur [37, 39, 42]. Inactivation de C. jejuni htrA entraîne une régulation négative du clivage de la E-cadhérine et de la transmigration bactérienne à travers des monocouches cellulaires polarisées in vitro [35, 39], et une réduction de l'apoptose et de l'immunopathologie dans l'intestin des souris infectées in vivo [43, 44]. De même, HtrA est fondamental pour la virulence de divers autres agents pathogènes, y compris Yersinia enterocolitica, Klebsiella pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Salmonella enterica, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Shigella flexneri, Burkholderia cenocepacia et Borrelia burgdorferi [31, 32, 34, 45,46,47,48,49,50]. Cependant, un htrA KO dans H. pylori n'est pas encore disponible car la génération de mutants a échoué dans une large collection de souches mondiales, ce qui suggère que htrA peut représenter un gène essentiel dans H. pylori [51, 52]. Pour étudier davantage le rôle de HtrA, nous avons cherché à surexprimer HtrA dans H. pylori et examiner diverses propriétés de virulence de la bactérie. Nos résultats montrent que la surexpression de HtrA dans H. pylori entraîne des taux de sécrétion élevés de la protéase, le clivage de la E-cadhérine, la transmigration bactérienne et la délivrance de CagA dans les cellules épithéliales polarisées.


Helicobacter pylori persistance : biologie et maladie

1 Département de médecine et Département de microbiologie, New York University School of Medicine et New York Harbor Veterans Affairs Medical Center, New York, New York, États-Unis 2 Wolfson Digestive Diseases Center et Institute of Infection, Immunity and Inflammation, Université de Nottingham, Nottingham, Royaume-Uni

Adressez votre correspondance à : Martin J. Blaser, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, OBV-606, New York, New York 10016, États-Unis. Téléphone : (212) 263-6394 Fax : (212) 263-3969 Courriel : [email protected]

1 Département de médecine et Département de microbiologie, New York University School of Medicine et New York Harbor Veterans Affairs Medical Center, New York, New York, États-Unis 2 Wolfson Digestive Diseases Center et Institute of Infection, Immunity and Inflammation, Université de Nottingham, Nottingham, Royaume-Uni

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Publié le 1er février 2004 - Plus d'infos

Helicobacter pylori sont des bactéries qui ont coévolué avec l'homme pour se transmettre de personne à personne et coloniser l'estomac de manière persistante. Leur structure de population est un modèle pour l'écologie du microbiote indigène. Un équilibre bien chorégraphié entre les effecteurs bactériens et les réponses de l'hôte permet la persistance microbienne et la santé de l'hôte, mais confère un risque de maladies graves, notamment l'ulcération peptique et la néoplasie gastrique.

Les deux caractéristiques de l'interaction entre Helicobacter pylori et les humains sont sa persistance pendant la vie de l'hôte, et les réponses de l'hôte à sa présence continue. Ce conflit apparaît paradoxal, mais tant les microbes que l'hôte s'adaptent l'un à l'autre sous la forme d'un équilibre dynamique de longue date ( 1 , S1 [http://www.jci.org/cgi/content/full/113/3 /321/DC1]). Notre compréhension des phénomènes sous-jacents à ces interactions s'améliore. Les relations sont importantes, à la fois en raison du rôle majeur de H. pylori en favorisant le risque d'ulcère gastroduodénal ( 2 ) et d'adénocarcinome non cardiaque de l'estomac ( 3 ), et en raison des preuves émergentes que l'estomac H. pylori la colonisation a un rôle protecteur vis-à-vis du reflux gastro-œsophagien sévère et de ses séquelles, de l'œsophage de Barrett et de l'adénocarcinome de l'œsophage (examiné dans la référence 4). De nouvelles études suggèrent d'autres impacts importants de H. pylori colonisation sur la physiologie humaine (5, 6).

Nous présentons maintenant un modèle général de cette interaction hôte-microbienne, puis nous nous tournons vers des exemples de mécanismes de fonctionnement spécifiques. Même si H. pylori est unique dans la colonisation de l'estomac humain, les principes régissant l'interaction sont des paradigmes pour comprendre à la fois le commensalisme et le parasitisme à long terme. De telles connaissances aident à notre compréhension de processus pathologiques aussi divers que l'inflammation chronique, l'oncogenèse et la dérégulation hormonale et peuvent être pertinentes pour les problèmes épidémiques modernes tels que l'obésité et le diabète.

De nombreuses preuves indiquent que Helicobacter sont le biote indigène des estomacs des mammifères, et que H. pylori est l'habitant spécifique à l'homme (Figure 1a), présent depuis au moins des dizaines de milliers d'années, et probablement depuis beaucoup plus longtemps ( 7 - 9 ). Par conséquent, une coévolution du microbe et de l'hôte peut être attendue, et pour H. pylori, des preuves substantielles soutiennent cette notion (10), avec des implications importantes.

Modèles de la signalisation croisée entre les parasites obligatoires et leurs hôtes. (une) H. pylori dans la niche gastrique (antrale), habitant la couche de mucus luminal recouvrant l'épithélium. Barre d'échelle : 1 m. (b) Modèle 1 : Un microbe coévolué envoie des signaux chimiques et physiques (de contact) à son hôte. Les signaux de l'hôte, y compris le mouvement, la température et les produits chimiques (y compris les molécules de défense de l'hôte), affectent la croissance microbienne. Dans une niche locale, l'équilibre peut être atteint s'il y a une rétroaction négative dans la signalisation croisée 1 , S1). Les signaux microbiens peuvent altérer la sélection des populations de cellules hôtes en croissance (par exemple, par des mécanismes anti-apoptotiques). (c) Modèle 2 : La population microbienne comprend des variants génétiques. Désormais, les signaux de l'hôte sélectionnent différents phénotypes bactériens, et donc des génotypes. () Modèle 3 : En raison de la variation et de la sélection continues, chaque microbe devient une population microbienne de variantes apparentées. Les signaux de chaque variante affectent non seulement les signaux locaux de l'hôte, mais également ceux affectant d'autres populations microbiennes. Ceci est représenté par deux populations microbiennes distinctes, chacune signalant l'hôte (S1, S2) et induisant des signaux hôtes spécifiques (HS1, SH2). L'augmentation du nombre de populations augmente de façon marquée et non linéaire la complexité. (e) Modèle 4 : Les populations microbiennes ne sont pas clonales mais peuvent échanger des informations génétiques La sélection de l'hôte, basée sur des gènes ou fragments de gènes microbiens plutôt que sur des cellules, détermine les équilibres (dynamiques) entre les populations microbiennes (MPm). Pour les personnes naturellement compétentes, qui se recombinent largement H. pylori cellules, le modèle 4 reflète le mieux la fluidité des structures de population au cours de la colonisation persistante (11, S2, S3). (F) Schéma d'adaptation aux hôtes individuels. Après H. pylori acquisition et expansion dans une niche majeure, la sélection précoce permet l'occupation de microniches, où une sélection locale plus poussée détermine les populations prédominantes. La sélection locale et la sélection globale déterminent la structure globale de la population et la probabilité de transfert de génotypes particuliers vers de nouveaux hôtes. Les différences de ressources locales et les obstacles à la diffusion des cellules bactériennes permettent l'établissement de sous-populations distinctes. Les fluctuations externes, telles qu'un traitement antibiotique incomplet, peuvent modifier considérablement la distribution des génotypes.

La colonisation microbienne d'un lieu hôte affecte les tissus environnants par l'occupation de niches, l'utilisation des ressources et l'excrétion, qui peuvent tous être considérés comme des signaux pour l'hôte (Figure 1b). L'hôte signale également le microbe sous forme de pression, de température et de milieu chimique (y compris les molécules de défense de l'hôte). Bien que ces signaux puissent être non coordonnés, la coévolution implique une liaison, dans laquelle les signaux d'une partie affectent les signaux de l'autre (figure 1c). La persistance microbienne nécessite un équilibre, qui ne peut se produire que lorsqu'une rétroaction négative est présente (1, S1). Ce modèle simple constitue la base pour comprendre H. pylori persistance et la persistance microbienne en général. Si la population microbienne comprend des souches différentes, comme cela se produit clairement pour H. pylori (11, S2, S3), alors les signaux de l'hôte sont des forces sélectives (figure 1c), car c'est cette population microbienne sélectionnée plutôt que la cellule individuelle qui est l'entité de signalisation hôte (figure 1d). De nombreuses populations bactériennes ne sont pas entièrement clonales, reflétant à la fois des mutations ponctuelles et une recombinaison H. pylori est un exemple particulièrement extrême avec à la fois un taux de mutation élevé et une fréquence de recombinaison très élevée (12, 13). Ainsi, chaque hôte n'est pas colonisé par un seul clone mais plutôt par un nuage d'organismes généralement étroitement apparentés (11), ressemblant aux «quasi-espèces» observées avec les virus à ARN persistants, tels que l'hépatite C et le VIH. Cette variation microbienne affecte les signaux à l'hôte par exemple, dans un H. pylori population, les cellules individuelles peuvent exprimer ou non des molécules spécifiques d'interaction avec l'hôte (par exemple, CagA) qui affectent la biologie de l'hôte de manière dirigée. Les « signaux » consécutifs de l'hôte, allant de l'augmentation de l'apport en nutriments via les effecteurs immunitaires aux modifications du microenvironnement gastrique, sont sélectivement sélectifs pour des H. pylori gènes. Ainsi, chaque hôte est colonisé par un pool génétique bactérien fluide, avec une dominance de génotype déterminée par sélection (Figure 1e). En somme, les concepts de ces populations hautement plastiques soumises à une sélection spécifique à l'hôte fournissent des modèles pour expliquer la facilité de H. pylori persister, la présence de différentes souches ainsi que des variantes de ces souches chez des hôtes individuels, et la capacité de H. pylori coloniser pratiquement tous les humains (Figure 1f), malgré notre hétérogénéité.

H. pylori mécanismes pour augmenter la diversité. La diversité remarquable de H. pylori (12, S4) peut être considérée comme la preuve d'une population polyvalente, capable de maximiser l'utilisation des ressources dans une variété de niches et de microniches et d'éviter les contraintes de l'hôte. Ces contraintes incluent non seulement l'immunité de l'hôte, mais aussi les changements développementaux de l'épithélium gastrique, l'acidité et la disponibilité des nutriments. La génération de diversité implique généralement des mutations endogènes (ponctuelles) et une recombinaison H. pylori a des mécanismes pour chacun (tableau 1). Les taux de mutation ne sont pas constants dans les populations bactériennes mais soumis à des signaux environnementaux, et au sein de grandes populations, une petite proportion de cellules apparaissent qui ont des taux de mutation accrus (S5). Pour H. pylori, la plupart des souches seraient considérées comme ayant ce phénotype hypermutateur (13), qui favorise l'émergence de variants après pression sélective.Un bon exemple de mutation ponctuelle adaptative efficace par H. pylori est le développement rapide dans la population bactérienne d'une résistance de haut niveau aux antibiotiques couramment utilisés, tels que le macrolide clarithromycine (14).

H. pylori mécanismes pour accroître la diversité

Les cellules de H. pylori sont également hautement compétentes pour l'absorption d'ADN d'autres H. pylori souches (S6, S7, S8). Analyse de H. pylori séquences montre de fortes preuves de recombinaison entre les souches, dans la mesure où les lignées clonales sont largement obscurcies (12, 15). Une recombinaison intragénomique substantielle se produit, basée en grande partie sur la présence de séquences d'ADN répétitives (16, 17). L'ADN répétitif permet la délétion et la duplication à haute fréquence, y compris le mauvais appariement des brins glissés (18, S9). Cependant, parce que H. pylori est naturellement compétent, tout élément génétique perdu peut être récupéré à partir de secteurs non affectés de la population de cette souche ou d'une autre souche (17, S10). Un manque de systèmes de réparation des mésappariements (19) peut augmenter la fréquence de variation aléatoire, mais cela peut également faciliter la conversion génique, ce qui minimise la diversité génomique de ces allèles présents dans plusieurs copies (20). Ainsi, H. pylori peut maximiser la diversité des séquences sous une forte pression sélective, tout en maintenant les allèles essentiels à son mode de vie.

Présentation d'un nouveau H. pylori souche dans un hôte déjà colonisé augmente la diversité totale de la population, puisque chacune ressemble à une quasi-espèce, cependant, la transformation d'une souche par l'autre réduit la diversité. Tous H. pylori les souches contiennent plusieurs systèmes de restriction-modification, mais deux ont rarement le même complément (21, S11). Ainsi, il existe des barrières de restriction à la transformation, une propriété qui peut maximiser la coexistence de pools de gènes parallèles, en ralentissant l'échange génétique (S12). La sélection locale peut également ajouter à la diversité génétique au sein d'un estomac individuel.

Domaine d'interaction humaine 1 : île Cag. En 1989, une souche spécifique H. pylori gène, cagA, a été identifié (24), qui est maintenant reconnu comme un marqueur pour les souches qui confèrent un risque accru d'ulcère gastroduodénal (25, 26) et de cancer gastrique (27, S14). Aucun homologue n'est connu pour cagA en d'autre Helicobacter espèces ou dans d'autres bactéries, ce qui suggère qu'il reflète un gène humain spécifique à l'estomac. cagA (S15, S16) est un marqueur pour les 35 à 40 ko cag îlot (pathogénicité) flanqué de répétitions d'ADN directes de 39 pb (S17, S18). Les souches sans îlot possèdent une seule copie de la séquence de 39 pb, dans un gène conservé (glutamate racemase [glr]), et par la transformation l'île entière peut être restaurée ou perdue ( 28 ). H. pylori déformations partielles cag des îles ont également été identifiées, et la variation de la taille et du génotype des îles au sein des hôtes individuels est bien décrite (S3, S19, S20).

L'île contient des gènes codant pour un système de sécrétion de type IV, qui, dans d'autres bactéries, injectent des macromolécules (c'est-à-dire de l'ADN et des protéines, telles que la toxine de la coqueluche) dans les cellules hôtes (29). Un substrat pour le système de type IV en H. pylori est le cagA produit (30, 31, S21-S23), qui est injecté dans les cellules épithéliales, à la fois in vitro (30, 31, S22, S23) et in vivo (32) (Figure 2). Dans de nombreuses souches, la protéine CagA contient des sites de phosphorylation de tyrosine (30, 31, 33, S21-S23) qui sont reconnus par la kinase Src de la cellule hôte (34). Une fois phosphorylée, CagA interagit avec SHP-2, une tyrosine phosphatase (35), qui affecte la propagation, la migration et l'adhésion des cellules épithéliales (32). Ce phénomène peut être évalué in vitro par une modification de la morphologie des cellules épithéliales vers le phénotype dispersé ou « colibri » (31).

Interaction de CagA avec les cellules épithéliales. H. pylori cellules intactes cag les îles, comprenant un système de sécrétion actif de type IV, possèdent un pilus composé de protéine CagY. Les cagA le produit est injecté dans le cytoplasme de la cellule hôte, où les résidus de tyrosine (Y) près de son extrémité COOH sont phosphorylés. La phosphotyrosine-CagA interagit avec plusieurs voies majeures de transduction du signal dans la cellule hôte (40, S113), affectant les phénotypes, notamment la morphologie cellulaire, la prolifération et l'apoptose (voir texte). ERK, kinase PTPase régulée par le signal extracellulaire, protéine-tyrosine phosphatase P, phosphate.

La protéine CagA injectée interagit également avec Grb2 et active la voie Ras/MEK/ERK, conduisant aux phénotypes de diffusion cellulaire (dans les cellules AGS) et de prolifération (dans les cellules MDCK) (36). CagA phosphorylée par la tyrosine se lie et active la kinase Src C-terminale (Csk) via son domaine SH2, qui à son tour inactive la famille Src des protéines-tyrosine kinases. Étant donné que cette signalisation peut induire l'apoptose, la voie Csk peut atténuer les autres interactions CagA (37). En inactivant Src, CagA phosphorylée sur la tyrosine induit une déphosphorylation de la cortactine, qui colocalise ensuite avec l'actine filamenteuse (F-actine), dans la pointe et la base des protubérances des colibris (38). Ainsi, le H. pylori La protéine CagA interagit avec plusieurs des principales voies de transduction du signal présentes dans les cellules épithéliales. H. pylori cellules avec le cag île supprimée ont remarquablement peu d'interaction avec les cellules AGS en culture tissulaire (39) à l'inverse, le cag L'appareil favorise les voies anti-apoptotiques, ce qui peut favoriser la persistance en ralentissant le renouvellement des cellules épithéliales auxquelles elles sont attachées.

Il y a une vaste H. pylori la variation de cette clonalité de modalité interactive majeure et l'absence de celle-ci impliquent chacune des pressions sélectives importantes, quoique différentes. Dans les souches individuelles, des parties du cag île, y compris cagA, peut être supprimé (S3, S19, S20) cagA lui-même montre une variation phylogéographique avec les génotypes oriental, occidental et hybride (S24). Les séquences d'ADN codant pour les motifs de tyrosine-phosphorylation sont en nombre variable et flanquées d'éléments répétitifs, permettant leur délétion ou duplication, ce qui affecte le phénotype de la protéine CagA injectée (33). Ainsi, H. pylori les populations possèdent des répertoires étendus qui permettent la variation des phénotypes Cag en réponse à des hôtes particuliers, des microniches au sein de ces hôtes ou des circonstances environnementales changeantes. Néanmoins, les réponses des anticorps à CagA restent relativement constantes sur au moins 20 ans (40) chez un hôte individuel, ce qui implique une stabilité globale de la relation interactive, mieux représentée sur la figure 1e.

Domaine d'interaction humaine 2 : vacA. Surnageants de culture de certains H. pylori Les souches libèrent une protéine porogène multimère de poids moléculaire élevé, VacA, qui provoque une vacuolisation massive dans les lignées cellulaires épithéliales (41, S25). Comme avec cagA, pas d'homologues proches de vacA exister dans d'autres Helicobacter espèces ou dans d'autres bactéries ( 42 , S26-S28), ce qui suggère son importance dans la relation spécifique de H. pylori avec l'estomac humain. Cependant, contrairement cagA, vacA est conservé entre tous H. pylori souches, bien qu'un polymorphisme important existe (43). vacA les allèles possèdent l'un des deux types de région de signal, s1 ou s2, et l'une des deux régions médianes, m1 ou m2, apparaissant dans toutes les combinaisons possibles (Figure 3). Les recherches se sont concentrées sur le type le plus interactif (vacuolisant), s1/m1.

Polymorphisme et fonction de VacA. (une) Polymorphisme VacA. Le gène, vacA, est une mosaïque polymorphe avec deux régions de signal possibles, s1 et s2, et deux régions médianes possibles, m1 et m2. La protéine traduite est un autotransporteur avec traitement N- et C-terminal pendant la sécrétion bactérienne. La région signal s1 est pleinement active, mais la région s2 code pour une protéine avec un site de clivage signal-peptide différent, ce qui entraîne une courte extension N-terminale de la toxine mature qui bloque l'activité de vacuolisation et atténue l'activité de formation de pores. La région médiane code pour un site de liaison cellulaire, mais le type m2 se lie à et vacuole moins de lignées cellulaires in vitro. (b) VacA activités biologiques. VacA sécrété forme des monomères et des oligomères, la forme monomère se lie aux cellules épithéliales à la fois de manière non spécifique et par liaison spécifique au récepteur, par exemple, à Ptprz, qui peut moduler la signalisation cellulaire. Le VacA lié à la membrane forme des pores. Après l'endocytose VacA, de grandes vacuoles se forment, mais, bien que marquées in vitro, elles sont rarement observées in vivo. VacA induit également l'apoptose, en partie en formant des pores dans les membranes mitochondriales, permettant au cytochrome c (Cyt c) sortie. Bien que la présence de VacA cytoplasmique soit implicite plutôt que démontrée, les expériences sur deux hybrides sur levure montrent un potentiel de liaison spécifique aux cibles cytosoliques, y compris les protéines du cytosquelette, en accord avec les effets cytosquelettiques observés. Enfin, VacA a des effets suppresseurs sur la fonction des cellules immunitaires. L'importance relative de ces effets sur H. pylori la persistance et l'interaction avec l'hôte restent incertaines.

VacA a plusieurs effets spécifiques qui peuvent contribuer à H. pylori persistance dans la niche gastrique. Premièrement, il forme des pores dans les membranes des cellules épithéliales, permettant la sortie des anions et de l'urée (44, 45, S29, S30). Ceci est important car l'hydrolyse de l'urée, catalysée par H. pylori uréase, protège contre l'acidité gastrique (S31). VacA induit également un relâchement des jonctions serrées épithéliales, permettant potentiellement aux nutriments de traverser la barrière muqueuse pour H. pyloriniche luminale gastrique (46, S32). Des travaux récents in vitro suggèrent que VacA peut aider H. pylori persistance par immunosuppression spécifique. VacA bloque la maturation des phagosomes dans les macrophages (47), inhibe sélectivement la présentation de l'antigène dans les cellules T (48, S33), bloque la prolifération des cellules T et régule négativement les effets Th1 en interagissant avec la calcineurine pour bloquer la signalisation (49). Outre ces actions qui peuvent bénéficier H. pylori persistance, VacA a également des effets nocifs directs sur les cellules in vitro, induisant des modifications du cytosquelette, l'apoptose et la suppression de la prolifération et de la migration des cellules épithéliales (50-52, S34, S35), ainsi que la vacuolisation cellulaire. On ne sait pas si ces effets sont pertinents in vivo, mais les dommages cellulaires pourraient faciliter l'apport de nutriments à partir de la muqueuse gastrique.

Quels effets in vitro de VacA sont les plus importants pour H. pylori la persistance in vivo n'est pas claire et les modèles animaux ne l'ont pas clarifié. Chez les porcelets, les gerbilles et les souris, les souches VacA-null persistent sans inconvénient apparent (S36-S38), bien que dans les expériences de compétition chez la souris, les mutants VacA-null colonisent moins bien que leurs parents VacA + de type sauvage (S38). Cependant, les modèles animaux se sont avérés utiles pour caractériser les effets néfastes de VacA. Bien que VacA ne soit pas nécessaire pour la formation d'ulcères gastriques, dans H. pylori–les gerbilles de Mongolie colonisées, sa présence augmente le risque (53). Les souris ayant reçu VacA par voie orale développent des ulcères gastriques (54, S28), mais les souris déficientes en récepteur de protéine tyrosine phosphatase de type Z, polypeptide 1 (Ptprz –/– souris) ne le font pas (54). Ptprz est l'un des nombreux récepteurs cellulaires VacA putatifs, et l'activation induite par VacA augmente la phosphorylation de la tyrosine de l'interacteur 1 de la kinase du récepteur couplé à la protéine G (Git1), conduisant finalement au détachement des cellules épithéliales (54). VacA peut également avoir des effets importants sur les cellules non épithéliales : chez le rat, seules les souches VacA + induisent une fuite macromoléculaire de la microcirculation gastrique (S39).

H. pylori souches avec différentes formes de vacA présentent des phénotypes variés et ont des associations particulières avec les maladies gastro-duodénales. Les vacA la région signal code pour le peptide signal et l'extrémité N-terminale de la toxine VacA traitée : le type s1 VacA est pleinement actif, mais le type s2 a une courte extension N-terminale qui bloque la formation de vacuoles (55, 56) et atténue la formation de pores dans les membranes eucaryotes (S40). vacA Les souches s2 sont rarement isolées chez des patients atteints d'ulcères gastroduodénaux ou d'adénocarcinome gastrique (43, 57, S41, S42). Les vacA la région médiane code pour une partie du domaine de liaison aux cellules de la toxine. Les formes s1/m2 de VacA se lient à et vacuolent une gamme de cellules plus étroite que les formes s1/m1 et induisent moins de dommages, mais elles agissent également comme des pores membranaires efficaces et augmentent la perméabilité paracellulaire (56, S30, S32, S43). vacA Les souches s1/m1 sont les plus étroitement associées au carcinome gastrique (58, 59, S44). Persistance naturelle de formes polymorphes distinctes de vacA dans diverses populations humaines implique que chacune offre un avantage de survie. Que des formes particulières de VacA induisent potentiellement différents niveaux de H. pylori–l'interaction avec l'hôte correspond bien au modèle général dans lequel les souches moins interactives provoquent une diminution des lésions et des maladies des tissus, et les souches hautement interactives, tout en bénéficiant de leur interaction, sont plus susceptibles d'affecter leur niche et donc de blesser leur hôte.

Interaction entre les domaines en interaction. Les cag île et vacA sont éloignés sur le H. pylori chromosome (19, 60), pourtant il existe un lien statistique fort entre le génotype s1 de vacA et la présence du cag island ( 43 , S24) de même, le génotype s2 est associé à l'absence de cag île ( 43 ). Bien que ces phénomènes puissent refléter des effets fondateurs, le panmixis de H. pylori (12) suggère une sélection pour les relations asymétriques. Il ne s'agit pas d'une simple interdépendance de fonction : dans un cage + /vacA souche s1/m1, cag la mutagenèse n'abolit pas l'activité de vacuolisation des cytotoxines, ni la perturbation de vacA abolir le cage + phénotype (29, 31, 39, S45, S46). Cependant, il existe des effets quantitatifs subtils : vacA la perturbation réduit légèrement la phosphorylation précoce de la tyrosine de CagA au cours de l'interaction des cellules épithéliales, alors qu'en revanche, cag la perturbation augmente légèrement la vacuolisation induite par VacA (61). Un contributeur à ces effets peut être la colocalisation sur les radeaux lipidiques de Git1/Cat1 phosphorylée sur tyrosine (molécules de substrat du récepteur VacA phosphatase Ptprz) et de CagA phosphorylée sur tyrosine (61).

Il est peu probable que les interactions mineures entre les effets induits par CagA et induits par VacA sur les cellules épithéliales expliquent leur lien étroit dans H. pylori. Une hypothèse alternative est que VacA sélectionne pour une fonction cag île, étant donné que la suppression immunitaire induite par VacA pourrait ne pas permettre une nutrition adéquate de la H. pylori population (figure 1). L'effet de cage + des souches affaiblissant les jonctions serrées épithéliales (62) peuvent améliorer le flux de nutriments vers les bactéries et permettre une meilleure livraison de VacA à la muqueuse. Pour les souches s2 moins puissantes, cette sélection serait moins importante et pourrait être contrebalancée par les coûts phénotypiques du maintien de la cag île. Quels que soient les vrais avantages sélectifs VacA et cag s'offrent mutuellement, dans des conditions où plusieurs souches colonisent des hôtes individuels, chaque combinaison génotypique majeure (cage + /vacA s1 ou cag - /vacA s2) pourrait occuper une niche physiologique relativement exclusive. Les événements de recombinaison mélangeant les loci seraient sélectionnés contre. Avec des multiplicités décroissantes de H. pylori colonisation (7), la diversité de la souche (et du génotype) au sein d'un hôte serait réduite, diminuant la base de ressources pour l'ensemble de la population. Ainsi, une fois H. pylori la transmission au sein d'une population humaine diminue, le déclin peut s'accélérer en raison de la diminution de la vitalité des populations bactériennes colonisatrices chez les hôtes individuels.

Évasion immunitaire et manipulation par H. pylori. Si un microbe doit persister dans un hôte vertébré, son plus grand défi est d'éviter l'élimination par le système immunitaire. Transitoire H. pylori la colonisation a été documentée chez les primates et les humains (63, 64, S47), ce qui implique que la persistance ne suit pas inévitablement l'acquisition. La course entre H. pylori l'adaptation à un hôte spécifique (Figure 1) et le développement d'une immunité efficace impliquent également la faisabilité du développement d'un vaccin. Cependant, généralement, après H. pylori acquisition, il y a une reconnaissance rapide de l'hôte sous la forme de réponses immunitaires innées et acquises, y compris la génération d'anticorps locaux et systémiques spécifiques (65, S48-S51). Une fois la chronicité établie, la stimulation immunitaire apparaît remarquablement constante, par exemple, les titres d'anticorps restent stables pendant plus de 20 ans (40), conformément à un modèle d'équilibre dynamique (Figure 1). L'ubiquité et la durée de la reconnaissance de l'hôte de H. pylori et pourtant la colonisation à vie par la bactérie démontre l'efficacité de H. pyloristratégies pour échapper à l'immunité de l'hôte. La première étape importante est de survivre sans invasion tissulaire (tableau 2), et la majeure partie des H. pylori les cellules, sinon toutes (figure 1a), résident dans la lumière gastrique (66, S52) au-delà de la portée de la plupart des mécanismes de reconnaissance immunitaire et effecteur de l'hôte (S48, S52, S53). Cependant, même dans ce créneau, certains H. pylori les cellules établissent un contact intime avec l'épithélium de surface (S52, S54), certaines H. pylori les protéines traversent la barrière épithéliale (67), et les systèmes immunitaires innés et acquis sont activés (65, S48-S50). Bien qu'il ne soit pas en mesure d'éviter complètement l'activation immunitaire, H. pylori a développé des mécanismes pour réduire la reconnaissance par les capteurs immunitaires, réguler à la baisse l'activation des cellules immunitaires et échapper aux effecteurs immunitaires.

Évasion immunitaire par H. pylori

La reconnaissance des micro-organismes par le système immunitaire inné implique des récepteurs de type Toll (TLR) qui discriminent les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (S55). La stimulation du TLR déclenche une signalisation pro-inflammatoire via l'activation de NF-κB, et H. pylori a évolué pour minimiser une telle stimulation. TLR5 reconnaît les flagelles bactériens tels que ceux de Salmonelle typhimurium mais n'est pas stimulé par H. pylori flagelles (S56). Le TLR9 reconnaît l'ADN largement non méthylé de la plupart des bactéries (S57), mais l'ADN hautement méthylé H. pylori L'ADN minimise probablement la reconnaissance (S11). H. pylori Le LPS est anergique par rapport à celui d'autres bactéries entériques en raison des modifications du noyau lipidique A (S58-S61), et bien qu'il stimule le TLR4 des macrophages (68, S61), il ne stimule pas le TLR4 épithélial gastrique (69). Même si H. pylori est relativement camouflé des capteurs immunitaires innés sur les surfaces cellulaires, cage + les souches stimulent l'activation de NF-κB dans les cellules épithéliales (70, S62), apparemment par reconnaissance par Nod1 (S63), une molécule de reconnaissance d'agent pathogène intracellulaire innée qui détecte les composants solubles du peptidoglycane bactérien (71). Comment ces composants sont délivrés au cytoplasme épithélial par le cagLe système de sécrétion de type IV codé reste incertain, mais l'expression de cytokines pro-inflammatoires induite par NF-κB est un stimulus important et continu de l'infiltration des cellules inflammatoires et donc de la pathogenèse (65, S49).

H. pylori active également le système immunitaire acquis, comme indiqué par la reconnaissance humorale et cellulaire de ses antigènes (72, S48, S50, S53), bien qu'il ait évolué pour réguler sensiblement à la baisse et éviter les effecteurs immunitaires acquis. La reconnaissance par le système immunitaire acquis nécessite la présentation de l'antigène, et H. pylori interfère à la fois avec l'absorption et le traitement des antigènes, en partie par un effet VacA (48). H. pylori supprime également la prolifération et l'activation des lymphocytes T et induit l'apoptose sélective des lymphocytes T, encore une fois partiellement par des effets VacA spécifiques sur la signalisation (49, 73, S64-S66). Il échappe aux réponses adaptatives de l'hôte par mimétisme des antigènes épithéliaux gastriques fucosylés (Lewis) (74, S67) et par la variation antigénique des protéines de surface, y compris une molécule de pilus critique, CagY (75). Comme cette variation antigénique à haute fréquence se produit par mutation (généralement un mauvais appariement de brins glissés) et une recombinaison intragénomique entre des séquences homologues (19, 23, S9, S68), ces mécanismes génétiques sont des contributeurs importants à l'évasion immunitaire. Finalement, H. pylori peut également supprimer des mécanismes immunitaires moins spécifiques tels que la phagocytose (47, 76). Les contributions relatives des différentes stratégies de manipulation et d'évasion de l'hôte à H. pylori la persistance n'est pas établie, pouvant différer selon les hôtes individuels, mais l'existence de ces mécanismes variés implique que la surveillance immunitaire de la lumière gastrique est puissante et que la survie bactérienne nécessite sa subversion.

La réponse immunitaire à H. pylori et son importance dans la pathogenèse. Malgré les mécanismes H. pylori a évolué pour éviter et réguler négativement les réponses immunitaires de l'hôte, une activation immunitaire substantielle se produit après H. pylori infection. Cela se manifeste par une signalisation continue des cytokines des cellules épithéliales et une infiltration de la muqueuse gastrique par les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes, qui sont tous plus prononcés dans la colonisation avec un cage + souche (25, 65, 77, S69). Il existe une réponse immunitaire acquise spécifique prononcée, comprenant la génération d'anticorps et de cellules T effectrices, et bien que cela comprenne à la fois un composant Th1 et un composant Th2, les profils de cytokines muqueuses impliquent une prédominance Th1 (72, S50). Ceci est inhabituel pour les bactéries extracellulaires productrices de toxines, qui sont généralement satisfaites par l'activation des cellules B et la production d'anticorps de haut niveau (réponses Th2). Cependant, des études chez la souris suggèrent que la réponse Th1 prédominante est appropriée pour contrôler H. pylori: Helicobacter la densité de colonisation est plus faible chez les souris avec des réponses Th1 prédominantes, qu'elles soient génétiquement programmées ou manipulées par une infection helminthique expérimentale (78, 79, S70, S71).

Malgré son apparente propriété, la réponse immunitaire, et en particulier sa composante Th1, est un facteur majeur de H. pylori–pathogenèse associée (78, 80, 81, S70). Les souris avec une réponse Th1 prédominante développent plus d'inflammation gastrique pendant Helicobacter colonisation que ceux avec une réponse Th2 (79, 79, 81, S70, S71). Des expériences utilisant le transfert de cellules T entre souris montrent que ces effets dépendent des cellules Th1 (78). L'inflammation gastrique et les modifications atrophiques sont abrogées en l'absence de la cytokine Th1 clé IFN-γ (81, S70) et sont induites par la perfusion d'IFN-γ, même sans Helicobacter (S72). Chez l'homme, l'ulcération peptique est rare pendant la suppression immunitaire avec la cyclosporine A (S73) et la grossesse (S74), un état à prédominance Th2. Une hypothèse est que la relative rareté des H. pylori–maladie associée en Afrique malgré H. pylori prévalence (l'« énigme africaine ») peut être due à des réponses Th2 prédominantes H. pylori chez les Africains noirs. Ces réponses peuvent être induites par une infection helminthique endémique (79) ou peuvent refléter une prédisposition génétique sélectionnée par le paludisme (82).

L'importance de l'hétérogénéité des réponses immunitaires parmi les populations humaines et les individus est en outre démontrée par la contribution des polymorphismes des cytokines au risque de maladie. Polymorphismes qui augmentent la réponse de l'IL-1β à H. pylori sont associés à un risque accru de développer une atrophie gastrique, une hypochlorhydrie et un adénocarcinome (83-85, S14, S75). Les polymorphismes dans les gènes TNF-α et IL-10 ont une association similaire, mais moins prononcée (S14, S76). Ainsi, le degré d'activation de la réponse immunitaire, qui sous-tend H. pylori–pathologie associée, dépend à la fois H. pylori déterminants de la souche et facteurs génétiques de l'hôte, l'effet combiné de ceux-ci sur l'issue de la maladie semble synergique (S14), comme le prédit le modèle d'équilibre (Figure 1).

Effet de l'inflammation induite par H. pylori sur l'homéostasie acide et son importance dans les maladies gastro-intestinales supérieures. H. pylori–L'expression et l'inflammation des cytokines pro-inflammatoires induites affectent divers types de cellules dans l'estomac qui sont importantes dans l'homéostasie acide, y compris les cellules D productrices de somatostatine, les cellules G productrices de gastrine et les cellules pariétales productrices d'acide (86, 87, S77-S79). H. pylori la gastrite provoque une réduction des niveaux de somatostatine (87, S77, S80) et, puisque la somatostatine régule négativement la gastrine, l'hypergastrinémie (88). La gastrine est un facteur de croissance spécifique pour H. pylori ( 89 ), cela crée donc potentiellement une boucle de rétroaction positive. L'expression de la gastrine peut être améliorée par un effet stimulant direct de H. pylori–induit des cytokines pro-inflammatoires sur les cellules G (S78). Enlèvement de H. pylori inverse ces effets (S81, S82) (Figure 4).

Relation de la topographie de l'inflammation à la physiologie gastrique et aux résultats cliniques. (une) H. pylori–inflammation à prédominance antrale induite. L'inflammation antrale entraîne une hypergastrinémie, qui stimule un corps physiologiquement intact pour sécréter de l'acide, augmentant le risque d'ulcération duodénale. (b) H. pylori–pan-gastrite induite. Le processus inflammatoire supprime la production d'acide du corps, malgré le stimulus de la gastrine de l'antre. L'hypochlorhydrie augmente le risque d'ulcère gastrique et d'adénocarcinome mais diminue à l'inverse le risque de reflux gastro-œsophagien sévère et de ses séquelles. ECL, de type entérochromaffine.

Les effets des niveaux de gastrine sur l'homéostasie acide et la maladie dépendent de manière cruciale de la distribution topographique dans l'estomac de la H. pylori–inflammation induite (Figure 4). Dans la gastrite à prédominance antrale, les cellules de type entérochromaffine et pariétales du corps gastrique sont relativement peu impliquées, ainsi, des niveaux élevés de gastrine entraînent une plus grande sécrétion d'acide (90, S83, S84). L'augmentation persistante des niveaux de gastrine augmente également la masse cellulaire pariétale, renforçant ces effets (90, 91). L'augmentation de la charge acide délivrée au duodénum induit une métaplasie gastrique, un changement phénotypique protecteur. H. pylori ne peut pas coloniser le duodénum normal mais colonise la métaplasie gastrique, avec une inflammation et une ulcération résultantes (92 - 94, S85). Lorsque l'inflammation touche le corps (pan-gastrite ou gastrite à prédominance du corps), H. pylori–les médiateurs inflammatoires induits suppriment la production d'acide à la fois indirectement, en inhibant la production d'histamine des cellules de type entérochromaffine, et directement en inhibant la fonction des cellules pariétales (86, S79). La sécrétion d'acide réduite augmente encore les niveaux de gastrine, qui, bien qu'inefficaces pour augmenter la production d'acide du corps gastrique enflammé, fournissent un stimulus prolifératif continu aux cellules épithéliales gastriques. La prolifération et l'inflammation continues affectent les caractéristiques du cycle cellulaire épithélial (95, 96, S86-S88) et entraînent une perte progressive des glandes gastriques. De tels changements atrophiques augmentent considérablement le risque d'ulcération gastrique et d'adénocarcinome gastrique non cardiaque (4, 97, S89) mais, parce que la production d'acide est réduite, protègent contre l'ulcération duodénale et probablement contre les complications induites par l'acide du reflux gastro-œsophagien (98, 99 ).

La distribution topographique de la gastrite au cours H. pylori la colonisation est au moins en partie spécifique à l'hôte, par exemple, les polymorphismes conduisant à une production élevée d'IL-1β sont associés à une pan-gastrite accompagnée d'une production d'acide réduite et d'une atrophie gastrique (84). Cependant, les facteurs environnementaux jouent probablement également un rôle crucial. L'ulcération duodénale (et donc vraisemblablement la gastrite à prédominance antrale) est en grande partie une maladie du XXe siècle (100, S90) associée au développement socio-économique. Avant l'augmentation de l'incidence des ulcères duodénaux au XXe siècle, le schéma prédominant de la gastrite était probablement celui que l'on trouve couramment aujourd'hui dans les pays en développement : pan-gastrite et atrophie progressive. Comme les humains ont coévolué avec H. pylori sur au moins des milliers d'années ( 8 , 9 ) et nos gènes ne peuvent pas avoir évolué de manière appréciable au cours du siècle dernier, des influences environnementales inconnues telles qu'un âge plus avancé à l'acquisition, un nombre réduit de souches colonisatrices, une proportion modifiée de souches préadaptées par passage par des membres de la famille, la réduction des autres micro-organismes colonisant l'estomac et l'amélioration de l'état nutritionnel doivent être responsables de ce changement. A une époque encore plus récente, l'absence de H. pylori des estomacs de la fin du 20e et du 21e siècle dans les pays développés, peut-être pour la première fois dans notre histoire évolutive, peut avoir eu d'autres effets sur l'homéostasie acide et la santé humaine. Comme le résultat historique prédominant de la colonisation était une pangastrite et une production d'acide réduite, l'absence de H. pylori devrait augmenter la production moyenne d'acide dans la population générale, et nous supposons que cela a contribué à l'augmentation observée des complications associées à l'acide du reflux gastro-œsophagien (œsophagite par reflux sévère, œsophage de Barrett et adénocarcinome de l'œsophage) à la fin du 20e siècle (101). À l'appui de cela, les patients atteints de maladies acido-œsophagiennes graves ou compliquées ont un H. pylori prévalence, en particulier de cage + souches (101 – 103, S91) et une faible prévalence d'atrophie gastrique (98, 99). Par conséquent, le courant iatrogène H. pylori l'élimination peut avoir des coûts importants ainsi que des avantages.

L'ubiquité de H. pylori dans les populations humaines non acculturées a conduit à la spéculation que la colonisation peut également être bénéfique pour l'hôte pré-reproductif (S92, S93). Nous supposons qu'au cours du long cours de l'évolution humaine, les estomacs des adultes étaient principalement atrophiques, et la gastrite et l'hyperchlorhydrie à prédominance antrale étaient en grande partie des conditions dont les enfants d'enfance seraient les plus susceptibles de bénéficier de H. pylori colonisation, par une barrière acide renforcée protégeant contre les agents pathogènes diarrhéiques (104). Si c'est le cas, il y aurait une forte sélection pour le maintien de H. pylori dans les populations à faible assainissement avec amélioration, cette sélection serait progressivement perdue.

Effets de H. pylori sur la leptine et la ghréline, hormones impliquées dans l'appétit et la satiété. Récemment, gastrique H. pylori il a été démontré que la colonisation affecte l'expression de la leptine et de la ghréline, des hormones qui contrôlent l'appétit et la satiété (5, 6, S94) (Figure 5). La leptine est sécrétée par le tissu adipeux et par l'estomac (S95, S96). La leptine gastrique est produite par les cellules principales et pariétales, et libérée en réponse aux repas et aux stimuli hormonaux associés (105, S96, S97). La leptine signale la satiété à l'hypothalamus, entraînant une réduction de l'apport alimentaire, une augmentation de la dépense énergétique, une réduction de la sécrétion de gastrine et d'acide et une augmentation de la prolifération des cellules de la muqueuse gastrique (106, S98, S99). La ghréline, produite dans les glandes oxyntiques, est libérée pendant le jeûne et supprimée par l'alimentation et la leptine (107, 108). Chez le rat, la ghréline stimule la prise alimentaire, réduit la dépense énergétique et augmente la sécrétion d'acide (107, S100).

Les effets décrits de H. pylori sur la leptine et la ghréline, et postulé des effets ultérieurs sur la satiété, la dépense énergétique, le poids et la taille. Bien que la leptine et la ghréline aient d'autres effets paracrines, autocrines et endocriniens importants, nous nous concentrons ici sur les actions qui affectent l'habitus corporel. Les effets observés de H. pylori sur la leptine et la ghréline sont basées sur l'observation et l'intervention (H. pylori éradication) études humaines. D'autres études humaines d'observation soutiennent les effets décrits de H. pylori sur le poids et la taille.

Les taux de leptine gastrique sont plus élevés chez H. pylori–colonisés que chez les adultes non colonisés, et l'éradication conduit à leur réduction, bien que les taux sériques puissent ne pas être affectés (5, S94). Les preuves sont contradictoires quant à savoir si les taux sériques de ghréline sont plus élevés dans H. pylori–personnes négatives ( 109 , S101), mais elles augmentent après H. pylori éradication (6). Dans un modèle animal, l'immunité à Helicobacter est associée à une régulation positive des gènes des adipocytes, y compris l'adisine, la résistine et l'adiponectine (110). L'enquête dans ce domaine n'en est qu'à ses débuts, mais si les premiers résultats sont confirmés, les implications peuvent être importantes. Prise de poids après H. pylori l'éradication est courante (5), et ces changements dans les niveaux hormonaux peuvent y contribuer (Figure 5). De même, l'obésité augmente dans les pays développés, H. pylori la prévalence est en baisse. Dans les pays en développement, la plupart des enfants acquièrent H. pylori à 5 ans, et presque tous à 10 ans, alors que de moins en moins d'enfants dans les pays développés sont colonisés (111, S102). Qu'il s'agisse H. pylori les gènes représentent des contributions microbiennes au complément des gènes « économes » (conservateurs de calories) des humains, et si H. pylori la disparition joue un rôle dans l'adiposité infantile (et adulte), reste à déterminer.

Effets chroniques de H. pylori sur l'épithélium gastrique et la cancérogenèse. La colonisation microbienne persistante entraînant une inflammation et des dommages cellulaires est une cause importante de carcinogenèse. Les exemples comprennent H. pylori et adénocarcinome gastrique distal, Schistosoma haematobium et le carcinome de la vessie, et le virus de l'hépatite B et l'hépatome ( 112 , S103-S105). En termes d'évolution, ces cancers sont probablement neutres, leur expression est principalement moderne, peut-être en raison de l'augmentation de la durée de vie humaine, et ils peuvent être considérés comme un coût de la colonisation chronique, qui, pour le cancer gastrique, survient dans environ 1 à 3 % des cas. H. pylori– les personnes colonisées.

La carcinogenèse gastrique induite par H. pylori est plus probable lorsque l'interaction entre H. pylori et l'hôte est plus interactif, l'inflammation est plus intense et les effets sur les cellules épithéliales sont plus dommageables (S106). Cela peut refléter la colonisation par des H. pylori souches : cage + les souches induisent plus d'inflammation et d'effets sur le cycle cellulaire (4), et vacA Les souches s1/m1 provoquent des dommages épithéliaux plus directs (27, 58, 59, S105). Les polymorphismes des cytokines de l'hôte améliorent la réponse inflammatoire (83, 84, S14, S75). Les facteurs environnementaux dommageables, tels que le tabagisme et les régimes riches en sel, augmentent encore le risque, tandis que les régimes riches en antioxydants sont protecteurs (113, S89, S107).

Bien que les facteurs de risque du cancer gastrique soient maintenant bien établis, le mécanisme de la cancérogenèse est moins clair. Les carcinomes surviennent dans les estomacs avec pangastrite. Le type intestinal le plus courant survient après une atrophie progressive (avec perte des glandes et hypochlorhydrie), une métaplasie intestinale et une dysplasie (S89, S108), tandis que le type diffus (S109) peut survenir de novo à partir de H. pylori–muqueuse colonisée ( 112 ). H. pylori colonise mal l'estomac atrophique et la métaplasie intestinale à peine, ce qui suggère que la bactérie peut créer l'environnement d'une carcinogenèse gastrique de type intestinal (atrophie et hypochlorhydrie) plutôt que de provoquer directement le cancer. À l'appui de ce concept, les mutations dans le carcinome gastrique semblent aléatoires, comme prévu à partir de dommages à l'ADN non spécifiques causés par des cancérogènes environnementaux ( 114 , S110).

La perturbation de l'équilibre prolifération/apoptose des cellules épithéliales est considérée comme un facteur de risque d'atrophie gastrique et de transformation néoplasique. Lorsqu'il est co-cultivé avec des lignées cellulaires épithéliales, H. pylori sont antiprolifératifs et pro-apoptotiques ( 115 , S111), bien que cag la signalisation est essentiellement pro-proliférative (via la signalisation MAPK et l'expression du facteur de transcription AP-1) (116, 117) et pro- et anti-apoptotique (via la signalisation NF-κB) (70, 118). Les modèles animaux et les études humaines suggèrent que l'effet net de H. pylori la colonisation est pro-proliférative et pro-apoptotique (95, 96, 119, 120, S87, S88). La signalisation pro-proliférative augmente la réplication cellulaire et le risque de mutation, tandis que l'apoptose peut être protectrice en induisant la mort des cellules endommagées par l'ADN. Cependant, les conséquences des deux effets sur le compartiment des cellules souches épithéliales sont susceptibles d'être prolifératives (pour remplacer les cellules apoptotiques), prédisposant potentiellement à la sénescence et à l'atrophie ou à une mutation accrue et à une transformation maligne de type diffus. La prolifération des cellules souches peut également provenir plus directement de H. pylori–hypergastrinémie induite, car la gastrine est proliférative pour l’épithélium gastro-intestinal chez H. pylori–gerbilles infectées, la prolifération épithéliale est bien corrélée avec les taux sériques de gastrine (96).

En fin de compte, la cancérogenèse nécessite des dommages à l'ADN, qui peuvent être induits directement par H. pylori produits ou indirectement par les radicaux libres d'oxygène libérés par les neutrophiles (118, 121, 122). L'acide ascorbique gastrique, qui neutralise les radicaux libres, est réduit en H. pylori–estomacs positifs (S112), et H. pylori peut également interférer directement avec le système de réparation des mésappariements épithéliaux (122). Dans l'estomac atrophié, H. pylori la colonisation est clairsemée, mais l'atrophie est associée à une prolifération épithéliale continue et à un infiltrat cellulaire inflammatoire. Les espèces réactives de l'oxygène survivent plus longtemps dans l'environnement peu acide de l'estomac atrophique et les concentrations d'acide ascorbique restent faibles (123). Une colonisation par des bactéries buccales et intestinales, qui elles-mêmes peuvent libérer des espèces réactives d'oxygène et d'azote, peut se produire. En entraînant une atrophie gastrique, H. pylori pourrait permettre son remplacement par des bactéries plus génotoxiques dans la niche gastrique en âge de procréer.

Alors que la cancérogenèse n'est peut-être qu'une conséquence non pertinente sur le plan de l'évolution de la H. pylori colonisation, affectant en grande partie les individus dans leurs années post-productives, nous avançons une théorie alternative (124). La cancérogenèse peut être un mécanisme par lequel H. pylori et d'autres bactéries commensales ont contribué à l'aptitude des populations humaines prémodernes, en éliminant les individus sénescents (post-reproductifs) de la population d'une manière programmée (« sûre ») (124). Cela conduirait à un avantage sélectif pour les populations colonisées, car les groupes dominés par des individus sénescents ont probablement une survie réduite en période de pénurie ou de maladie épidémique.

Le corps humain regorge de microbes, en particulier de bactéries, mais leur rôle dans la physiologie humaine a été peu exploré ( 124 , 125 ). H. pylori a la particularité d'être à la fois l'habitant majeur d'une niche écologique et de disparaître des populations humaines du fait de la modernisation. Ainsi, les effets de H. pylori sur la physiologie et la physiopathologie peuvent être mesurés et sont un paradigme pour notre biote indigène persistant, avec des effets physiologiques à la fois locaux et distants.

D'autres microbes pourraient également disparaître du «microbiome» humain (125). Nous ne pouvons pas encore établir ce phénomène en raison de la complexité de la flore indigène, mais des parallèles sont probablement présents. L'extinction de H. pylori et d'autres microbes coévolués ont-ils affecté notre signalisation physiologique ? Si tel est le cas, cela pourrait-il être en partie responsable de maladies qui ont augmenté dans les temps modernes, telles que le reflux gastro-œsophagien, l'obésité, le diabète, l'asthme et plusieurs tumeurs malignes ?

Ce travail a été soutenu en partie par le NIH (R01GM63270, R01DK53707, R01CA97946 et R21DK063603), le Medical Research Service of the Department of Veterans Affairs, une subvention Cancer Research United Kingdom et l'attribution d'un Medical Research Council (Royaume-Uni) Bourse de recherche clinique principale à John C. Atherton.

Noter: En raison de contraintes d'espace, un certain nombre de références importantes n'ont pas pu être incluses dans cette liste de références. Les lecteurs intéressés peuvent trouver une liste de références supplémentaires sur http://www.jci.org/cgi/content/full/113/3/321/DC1.

La série Science in Medicine est soutenue par une généreuse subvention de la Doris Duke Charitable Foundation.

Conflit d'intérêts : en tant que co-découvreur de cagA et vacA, Martin Blaser peut bénéficier de l'exploitation commerciale de la propriété intellectuelle détenue par l'Université Vanderbilt.

Abréviations non standard utilisées : C-terminal Src kinase (Csk) G protéine-couplée récepteur kinase-interactor 1 (Git1) Toll-like receptor (TLR).


Contenu

Jusqu'à 90 % des personnes infectées par H. pylori ne présentez jamais de symptômes ou de complications. [22] Cependant, les personnes infectées par H. pylori ont un risque à vie de 10 à 20 % de développer des ulcères gastroduodénaux. [23] [24] L'infection aiguë peut apparaître comme une gastrite aiguë avec des douleurs abdominales (mal de ventre) ou des nausées. [3] Lorsque cela se transforme en gastrite chronique, les symptômes, s'ils sont présents, sont souvent ceux d'une dyspepsie non ulcéreuse : douleurs à l'estomac, nausées, ballonnements, éructations et parfois vomissements. [25] [26] La douleur survient généralement lorsque l'estomac est vide, entre les repas et tôt le matin, mais elle peut également survenir à d'autres moments. Les symptômes d'ulcère moins courants comprennent des nausées, des vomissements et une perte d'appétit.

Des saignements dans l'estomac peuvent également survenir comme en témoigne le passage de selles noires. Des saignements prolongés peuvent provoquer une anémie entraînant faiblesse et fatigue. Si les saignements sont abondants, une hématémèse, une hématochézie ou un méléna peuvent survenir. L'inflammation de l'antre pylorique, qui relie l'estomac au duodénum, ​​est plus susceptible de conduire à des ulcères duodénaux, tandis que l'inflammation du corps (c'est-à-dire le corps de l'estomac) est plus susceptible de conduire à des ulcères gastriques. [27] [28] Les personnes infectées par H. pylori peuvent également développer des polypes colorectaux [29] [30] ou gastriques [31], c'est-à-dire des excroissances tissulaires non cancéreuses dépassant des muqueuses de ces organes. Habituellement, ces polypes sont asymptomatiques, mais les polypes gastriques peuvent être à l'origine de dyspepsie, de brûlures d'estomac, de saignements du tractus gastro-intestinal supérieur et, rarement, d'obstruction gastrique [31] tandis que les polypes colorectaux peuvent être à l'origine de saignements rectaux, d'anémie, de constipation, diarrhée, perte de poids et douleurs abdominales. [32]

Les personnes chroniques H. pylori ont un risque accru de contracter un cancer directement lié à cette infection. [12] [13] [23] [24] Ces cancers sont des adénocarcinomes de l'estomac, moins fréquemment des lymphomes diffus à grandes cellules B de l'estomac, [14] ou des lymphomes B extraganglionnaires de la zone marginale de l'estomac, [33] [34 ] ou, plus rarement, du côlon, [13] [34] du rectum, [35] de l'œsophage, [36] ou des adénexas oculaires (ie orbite, conjonctive et/ou paupières). [37] [38] Les signes, les symptômes, la physiopathologie et les diagnostics de ces cancers sont donnés dans les liens cités.

Morphologie Modifier

Helicobacter pylori est une bactérie Gram-négative en forme d'hélice (classée comme une tige incurvée, pas un spirochète) d'environ 3 m de long avec un diamètre d'environ 0,5 m. H. pylori peut être mis en évidence dans les tissus par coloration de Gram, coloration de Giemsa, coloration à l'hématoxyline-éosine, coloration à l'argent Warthin-Starry, coloration à l'acridine orange et microscopie à contraste de phase. Il est capable de former des biofilms [39] et peut passer d'une forme spiralée à une forme coccoïde éventuellement viable mais non cultivable. [40]

Helicobacter pylori a quatre à six flagelles au même endroit tous gastriques et entérohépatiques Helicobacter les espèces sont très mobiles en raison des flagelles. [41] Les filaments flagellaires gainés caractéristiques de Helicobacter sont composés de deux flagellines copolymérisées, FlaA et FlaB. [42]

Physiologie Modifier

Helicobacter pylori est microaérophile, c'est-à-dire qu'il nécessite de l'oxygène, mais à une concentration plus faible que dans l'atmosphère. Il contient une hydrogénase qui peut produire de l'énergie en oxydant l'hydrogène moléculaire (H2) fabriqué par des bactéries intestinales. [43] Il produit l'oxydase, la catalase et l'uréase.

H. pylori possède cinq grandes familles de protéines de membrane externe. [24] La plus grande famille comprend les adhésines connues et putatives. Les quatre autres familles sont les porines, les transporteurs de fer, les protéines associées au flagelle et les protéines de fonction inconnue. Comme d'autres bactéries Gram-négatives typiques, la membrane externe de H. pylori se compose de phospholipides et de lipopolysaccharides (LPS). L'antigène O du LPS peut être fucosylé et imiter les antigènes du groupe sanguin de Lewis trouvés sur l'épithélium gastrique. [24] La membrane externe contient également des glucosides de cholestérol, qui sont présents dans peu d'autres bactéries. [24]

Génome Modifier

Helicobacter pylori se compose d'une grande diversité de souches, et des centaines de génomes ont été complètement séquencés. [44] [45] [46] [47] [48] [49] Le génome de la souche "26695" se compose d'environ 1,7 million de paires de bases, avec quelque 1 576 gènes. Le pan-génome, c'est-à-dire un ensemble combiné de 30 souches séquencées, code pour 2 239 familles de protéines (groupes orthologues, OG). Parmi elles, 1 248 OG sont conservées dans l'ensemble des 30 souches, et représentent la noyau universel. Les 991 OG restants correspondent aux génome accessoire dans laquelle 277 OG sont uniques (c'est-à-dire des OG présents dans une seule souche). [50]

Transcriptome Modifier

En 2010, Sharma et al. a présenté une analyse complète de la transcription à la résolution d'un seul nucléotide par ARN-seq différentiel qui a confirmé l'induction acide connue des principaux loci de virulence, tels que l'opéron uréase (ure) ou l'îlot de pathogénicité cag (voir ci-dessous). [51] Plus important encore, cette étude a identifié un total de 1 907 sites de démarrage de la transcription, 337 opérons primaires et 126 sous-opérons supplémentaires et 66 monocistrons. Jusqu'en 2010, seuls environ 55 sites d'initiation de la transcription (TSS) étaient connus chez cette espèce. Notamment, 27% des TSS primaires sont également des TSS antisens, ce qui indique que - similaire à E. coli – la transcription antisens se produit dans l’ensemble H. pylori génome. Au moins un TSS antisens est associé à environ 46 % de tous les cadres de lecture ouverts, y compris de nombreux gènes de ménage. [51] La plupart (environ 50%) des UTR 5' ont une longueur de 20 à 40 nucléotides (nt) et supportent le motif AAGGag situé à environ 6 nt (distance médiane) en amont des codons de départ comme la séquence consensus Shine-Dalgarno dans H. pylori. [51]

Gènes impliqués dans la virulence et la pathogenèse Modifier

Etude de la H. pylori Le génome est centré sur les tentatives de comprendre la pathogenèse, la capacité de cet organisme à provoquer une maladie. Environ 29 % des loci présentent un défaut de colonisation lorsqu'ils sont mutés. Deux des souches séquencées ont un îlot de pathogénicité Cag d'environ 40 kb de long (une séquence de gènes commune considérée comme responsable de la pathogenèse) qui contient plus de 40 gènes. Cet îlot de pathogénicité est généralement absent H. pylori souches isolées d'humains porteurs de H. pylori, mais restent asymptomatiques. [52]

Les cagA code génétique pour l'un des principaux H. pylori protéines de virulence. Des souches bactériennes avec le cagA gène sont associés à une capacité à provoquer des ulcères. [53] Le cagA gène code pour une protéine relativement longue (1186 acides aminés). Les cag L'îlot de pathogénicité (PAI) possède environ 30 gènes, dont une partie code pour un système de sécrétion complexe de type IV. La faible teneur en GC du cag PAI par rapport au reste de la Helicobacter Le génome suggère que l'île a été acquise par transfert horizontal à partir d'une autre espèce bactérienne. [44] La sérine protéase HtrA joue également un rôle majeur dans la pathogenèse de H. pylori. La protéine HtrA permet à la bactérie de transmigrer à travers l'épithélium des cellules hôtes et est également nécessaire pour la translocation de CagA. [54]

Les vacA ( Q48245 ) code pour un autre gène majeur H. pylori protéine de virulence. Il existe quatre principaux sous-types de vacA: s1/m1, s1/m2, s2/m1, et s2/m2. s1/m1 et s1/m2 les sous-types sont connus pour provoquer un risque accru de cancer gastrique. [55] Cela a été lié à la capacité de toxicité vacA favoriser la génération de réservoirs intracellulaires de H. pylori via la perturbation du canal calcique TRPML1. [56]

Adaptation à l'estomac Modifier

Pour éviter l'environnement acide de l'intérieur de l'estomac (lumière), H. pylori utilise ses flagelles pour creuser dans la muqueuse de l'estomac pour atteindre les cellules épithéliales en dessous, où il est moins acide. [57] H. pylori est capable de détecter le gradient de pH dans le mucus et de se déplacer vers la région la moins acide (chimiotaxie). Cela empêche également les bactéries d'être emportées dans la lumière avec l'environnement de mucus de la bactérie, qui se déplace constamment de son site de création à l'épithélium à sa dissolution à l'interface de la lumière. [58]

H. pylori se trouve dans le mucus, sur la surface interne de l'épithélium, et parfois à l'intérieur des cellules épithéliales elles-mêmes. [59] Il adhère aux cellules épithéliales en produisant des adhésines, qui se lient aux lipides et aux glucides dans la membrane cellulaire épithéliale. L'une de ces adhésines, BabA, se lie à l'antigène Lewis b affiché à la surface des cellules épithéliales de l'estomac. [60] H. pylori l'adhérence via BabA est sensible aux acides et peut être complètement inversée par une diminution du pH. Il a été proposé que la réactivité acide de BabA permet l'adhérence tout en permettant également une évasion efficace d'un environnement défavorable à un pH nocif pour l'organisme. [61] Une autre adhésine de ce type, SabA, se lie à des niveaux accrus d'antigène sialyl-Lewis x exprimé sur la muqueuse gastrique. [62]

En plus d'utiliser la chimiotaxie pour éviter les zones à faible pH, H. pylori neutralise également l'acide dans son environnement en produisant de grandes quantités d'uréase, qui décompose l'urée présente dans l'estomac en dioxyde de carbone et en ammoniac. Ceux-ci réagissent avec les acides forts dans l'environnement pour produire une zone neutralisée autour H. pylori. [63] Les mutants knock-out d'uréase sont incapables de colonisation. En fait, l'expression de l'uréase n'est pas seulement nécessaire pour établir la colonisation initiale mais aussi pour maintenir l'infection chronique. [64]

Comme mentionné ci-dessus, H. pylori produire de grandes quantités d'uréase pour produire de l'ammoniac comme l'une de ses méthodes d'adaptation pour surmonter l'acidité de l'estomac. Helicobacter pylori arginase, une enzyme bimétallique binucléaire Mn2-métalloenzyme arginase, cruciale pour la pathogenèse de la bactérie dans l'estomac humain, [65] un membre de la famille des uréohydrolases, catalyse la conversion de la L-arginine en L-ornithine et en urée, où l'ornithine est convertis en polyamines, qui sont essentielles pour divers processus métaboliques critiques. [65]

Cela fournit une résistance aux acides et est donc important pour la colonisation de la bactérie dans les cellules épithéliales gastriques. Arginase de H. pylori joue également un rôle dans l'évasion de l'agent pathogène du système immunitaire de l'hôte principalement par divers mécanismes proposés, l'arginase entre en compétition avec l'oxyde nitrique (NO) synthase inductible par l'hôte pour le substrat commun L-arginine, et réduit ainsi la synthèse de NO, un important composante de l'immunité innée et un agent antimicrobien efficace qui est capable de tuer directement les agents pathogènes envahisseurs. [65]

Les altérations de la disponibilité de la L-arginine et de son métabolisme en polyamines contribuent de manière significative au dérèglement de la réponse immunitaire de l'hôte à H. pylori infection. [65]

Inflammation, gastrite et ulcère Modifier

Helicobacter pylori nuit à l'estomac et aux muqueuses duodénales par plusieurs mécanismes. L'ammoniac produit pour réguler le pH est toxique pour les cellules épithéliales, tout comme les produits biochimiques produits par H. pylori telles que les protéases, la cytotoxine A vacuolatrice (VacA) (cela endommage les cellules épithéliales, perturbe les jonctions serrées et provoque l'apoptose) et certaines phospholipases. [66] Gène associé à la cytotoxine CagA peut également provoquer une inflammation et est potentiellement cancérigène. [67]

Colonisation de l'estomac par H. pylori peut entraîner une gastrite chronique, une inflammation de la muqueuse de l'estomac, sur le site de l'infection. Helicobacter les protéines riches en cystéine (Hcp), en particulier HcpA (hp0211), sont connues pour déclencher une réponse immunitaire, provoquant une inflammation. [68] H. pylori a été montré pour augmenter les niveaux de COX2 dans H. pylori gastrite positive. [69] La gastrite chronique est susceptible de sous-tendre H. pylori-maladies liées. [70]

Les ulcères de l'estomac et du duodénum surviennent lorsque les conséquences de l'inflammation permettent à l'acide gastrique et à l'enzyme digestive pepsine de submerger les mécanismes qui protègent l'estomac et les muqueuses duodénales. Le lieu de colonisation de H. pylori, qui affecte la localisation de l'ulcère, dépend de l'acidité de l'estomac. [71] Chez les personnes produisant de grandes quantités d'acide, H. pylori colonise près de l'antre pylorique (sortie vers le duodénum) pour éviter les cellules pariétales sécrétant de l'acide au fond (près de l'entrée de l'estomac). [24] Chez les personnes produisant des quantités normales ou réduites d'acide, H. pylori peut également coloniser le reste de l'estomac.

La réponse inflammatoire provoquée par les bactéries colonisant près de l'antre pylorique induit les cellules G de l'antre à sécréter l'hormone gastrine, qui se déplace dans la circulation sanguine jusqu'aux cellules pariétales du fond d'œil. [72] La gastrine stimule les cellules pariétales à sécréter plus d'acide dans la lumière de l'estomac et, avec le temps, augmente également le nombre de cellules pariétales. [73] L'augmentation de la charge acide endommage le duodénum, ​​ce qui peut éventuellement entraîner la formation d'ulcères dans le duodénum.

Lorsque H. pylori colonise d'autres zones de l'estomac, la réponse inflammatoire peut entraîner une atrophie de la muqueuse de l'estomac et éventuellement des ulcères dans l'estomac. Cela peut également augmenter le risque de cancer de l'estomac. [27]

Cag île de pathogénicité Modifier

La pathogénicité de H. pylori peut être augmenté par les gènes du cag îlot de pathogénicité environ 50 à 70 % des H. pylori les souches des pays occidentaux le portent, mais il est pratiquement absent des souches d'Asie de l'Est. [74] Les Occidentaux infectés par des souches porteuses du cag Les PAI ont une réponse inflammatoire plus forte dans l'estomac et sont plus à risque de développer des ulcères gastroduodénaux ou un cancer de l'estomac que ceux infectés par des souches dépourvues de l'île. [24] Suite à la saisie de H. pylori aux cellules épithéliales de l'estomac, le système de sécrétion de type IV exprimé par le cag Le PAI « injecte » l'agent induisant l'inflammation, le peptidoglycane, à partir de leurs propres parois cellulaires dans les cellules épithéliales. Le peptidoglycane injecté est reconnu par le récepteur de reconnaissance de formes cytoplasmiques (capteur immunitaire) Nod1, qui stimule alors l'expression de cytokines qui favorisent l'inflammation. [75]

L'appareil de sécrétion de type IV injecte également le cag La protéine CagA codée par PAI dans les cellules épithéliales de l'estomac, où elle perturbe le cytosquelette, l'adhérence aux cellules adjacentes, la signalisation intracellulaire, la polarité cellulaire et d'autres activités cellulaires. [76] Une fois à l'intérieur de la cellule, la protéine CagA est phosphorylée sur les résidus de tyrosine par une tyrosine kinase (TK) associée à la membrane de la cellule hôte. CagA active alors allostériquement la protéine tyrosine phosphatase/protooncogène Shp2.[77] Souches pathogènes de H. pylori ont été montrés pour activer le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), une protéine membranaire avec un domaine TK. Activation de l'EGFR par H. pylori est associée à une transduction du signal et à une expression génique modifiées dans les cellules épithéliales de l'hôte qui peuvent contribuer à la pathogenèse. Une région C-terminale de la protéine CagA (acides aminés 873-1002) a également été suggérée pour être capable de réguler la transcription du gène de la cellule hôte, indépendamment de la phosphorylation de la protéine tyrosine. [52] [53] Il existe une grande diversité entre les souches de H. pylori, et la souche qui infecte une personne peut prédire le résultat.

Cancer Modifier

Deux mécanismes liés par lesquels H. pylori pourraient favoriser le cancer sont à l'étude. Un mécanisme implique la production accrue de radicaux libres près de H. pylori et un taux accru de mutation de la cellule hôte. L'autre mécanisme proposé a été appelé "voie périgénétique", [78] et implique l'amélioration du phénotype de la cellule hôte transformée au moyen d'altérations des protéines cellulaires, telles que les protéines d'adhésion. H. pylori a été proposé pour induire une inflammation et des niveaux localement élevés de TNF-α et/ou d'interleukine 6 (IL-6). Selon le mécanisme périgénétique proposé, les molécules de signalisation associées à l'inflammation, telles que le TNF-α, peuvent altérer l'adhésion des cellules épithéliales gastriques et conduire à la dispersion et à la migration des cellules épithéliales mutées sans avoir besoin de mutations supplémentaires dans les gènes suppresseurs de tumeurs, tels que les gènes qui codent pour les protéines d'adhésion cellulaire. [79]

La tension de H. pylori à laquelle une personne est exposée peut influencer le risque de développer un cancer gastrique. Souches de H. pylori qui produisent des niveaux élevés de deux protéines, la toxine vacuolatrice A (VacA) et le gène A associé à la cytotoxine (CagA), semblent causer des dommages tissulaires plus importants que ceux qui produisent des niveaux inférieurs ou qui manquent complètement de ces gènes. [5] Ces protéines sont directement toxiques pour les cellules tapissant l'estomac et signalent fortement au système immunitaire qu'une invasion est en cours. En raison de la présence bactérienne, les neutrophiles et les macrophages s'installent dans les tissus pour lutter contre l'agression bactérienne. [80]

H. pylori est une source majeure de mortalité par cancer dans le monde. [81] Bien que les données varient d'un pays à l'autre, dans l'ensemble, environ 1 % à 3 % des personnes infectées par Helicobacter pylori développer un cancer gastrique au cours de leur vie comparativement à 0,13 % des personnes qui n'ont eu aucun H. pylori infection. [82] [24] H. pylori l'infection est très répandue. Comme évalué en 2002, il est présent dans les tissus gastriques de 74% des adultes d'âge moyen dans les pays en développement et 58% dans les pays développés. [83] Étant donné que 1% à 3% des personnes infectées sont susceptibles de développer un cancer gastrique, [84] H. pyloriLe cancer gastrique induit est la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde en 2018. [81]

Infection par H. pylori ne provoque aucun symptôme chez environ 80% des personnes infectées. [85] Environ 75 % des personnes infectées par H. pylori développer une gastrite. [86] Ainsi, la conséquence habituelle de H. pylori l'infection est une gastrite chronique asymptomatique. [87] En raison de l'absence habituelle de symptômes, lorsque le cancer gastrique est finalement diagnostiqué, il est souvent assez avancé. Plus de la moitié des patients atteints de cancer gastrique présentent des métastases ganglionnaires au moment du diagnostic initial. [88]

La gastrite causée par H. pylori s'accompagne d'une inflammation, caractérisée par une infiltration de neutrophiles et de macrophages dans l'épithélium gastrique, ce qui favorise l'accumulation de cytokines pro-inflammatoires et d'espèces réactives de l'oxygène/espèces réactives de l'azote (ROS/RNS). [89] La présence substantielle de ROS/RNS provoque des dommages à l'ADN, notamment la 8-oxo-2'-désoxyguanosine (8-OHdG). [89] Si l'infection H. pylori portent le gène cytotoxique cagA (présent dans environ 60% des isolats occidentaux et un pourcentage plus élevé d'isolats asiatiques), ils peuvent multiplier par 8 le niveau de 8-OHdG dans les cellules gastriques, tandis que si le H. pylori ne portent pas le gène cagA, l'augmentation de 8-OHdG est d'environ 4 fois. [90] En plus des dommages oxydatifs à l'ADN 8-OHdG, H. pylori l'infection provoque d'autres dommages caractéristiques de l'ADN, notamment des cassures double brin de l'ADN. [91]

H. pylori provoque également de nombreuses altérations épigénétiques liées au développement du cancer. [92] [93] Ces altérations épigénétiques sont dues à H. pylori-méthylation induite des sites CpG dans les promoteurs de gènes [92] et H. pylori-expression altérée induite de plusieurs microARN. [93]

Comme examiné par Santos et Ribeiro [94] H. pylori L'infection est associée à une efficacité épigénétiquement réduite de la machinerie de réparation de l'ADN, ce qui favorise l'accumulation de mutations et l'instabilité génomique ainsi que la carcinogenèse gastrique. En particulier, Raza et al. [95] ont montré que l'expression de deux protéines de réparation de l'ADN, ERCC1 et PMS2, était sévèrement réduite une fois H. pylori l'infection avait progressé jusqu'à provoquer une dyspepsie. La dyspepsie survient chez environ 20 % des personnes infectées. [96] De plus, comme examiné par Raza et al., [95] infection gastrique humaine avec H. pylori provoque une expression protéique épigénétiquement réduite des protéines de réparation de l'ADN MLH1, MGMT et MRE11. La réparation réduite de l'ADN en présence de dommages accrus à l'ADN augmente les mutations cancérigènes et est probablement une cause importante de H. pylori cancérogenèse.

Survie de Helicobacter pylori Éditer

La pathogenèse de H. pylori dépend de sa capacité à survivre dans l'environnement gastrique sévère caractérisé par l'acidité, le péristaltisme et l'attaque par les phagocytes accompagnée de la libération d'espèces réactives de l'oxygène. [97] En particulier, H. pylori provoque une réponse au stress oxydatif lors de la colonisation de l'hôte. Cette réponse au stress oxydatif induit des adduits d'ADN oxydatifs potentiellement mortels et mutagènes dans le H. pylori génome. [98]

La vulnérabilité au stress oxydatif et aux dommages oxydatifs de l'ADN se produit couramment chez de nombreux agents pathogènes bactériens étudiés, y compris Neisseria gonorrhoeae, Hemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, S. mutans, et H. pylori. [99] Pour chacun de ces agents pathogènes, survivre aux dommages à l'ADN induits par le stress oxydatif semble soutenu par la réparation recombinatoire induite par la transformation. Ainsi, la transformation et la réparation par recombinaison semblent contribuer à une infection réussie.

La transformation (le transfert d'ADN d'une cellule bactérienne à une autre à travers le milieu intermédiaire) semble faire partie d'une adaptation pour la réparation de l'ADN. H. pylori est naturellement compétent pour la transformation. Alors que de nombreux organismes ne sont compétents que dans certaines conditions environnementales, telles que la famine, H. pylori est compétent tout au long de la croissance logarithmique. [100] Tous les organismes codent pour des programmes génétiques de réponse aux conditions de stress, y compris celles qui causent des dommages à l'ADN. [100] Dans H. pylori, une recombinaison homologue est nécessaire pour réparer les cassures double brin (DSB) de l'ADN. Le complexe hélicase-nucléase AddAB résèque les DSB et charge RecA sur l'ADN simple brin (ADNsb), qui médie ensuite l'échange de brins, conduisant à une recombinaison et à une réparation homologues. L'exigence de RecA plus AddAB pour une colonisation gastrique efficace suggère, dans l'estomac, H. pylori est soit exposé à des dommages à l'ADN double brin qui doivent être réparés, soit nécessite un autre événement induit par la recombinaison. En particulier, la transformation naturelle est augmentée par les dommages à l'ADN dans H. pylori, et il existe un lien entre la réponse aux dommages de l'ADN et l'absorption d'ADN dans H. pylori, [100] suggérant que la compétence naturelle contribue à la persistance de H. pylori chez son hôte humain et explique la rétention de compétence dans la plupart des isolats cliniques.

La protéine RuvC est essentielle au processus de réparation par recombinaison, car elle résout les intermédiaires de ce processus appelés jonctions Holliday. H. pylori les mutants défectueux dans RuvC ont une sensibilité accrue aux agents endommageant l'ADN et au stress oxydatif, présentent une survie réduite dans les macrophages et sont incapables d'établir une infection réussie dans un modèle murin. [101] De même, la protéine RecN joue un rôle important dans la réparation des DSB dans H. pylori. [102] Un H. pylori Le mutant recN affiche une capacité atténuée à coloniser les estomacs de souris, soulignant l'importance de la réparation de l'ADN par recombinaison dans la survie des H. pylori au sein de son hôte. [102]

Colonisation avec H. pylori n'est pas une maladie en soi, mais une condition associée à un certain nombre de troubles du tractus gastro-intestinal supérieur. [24] Test de H. pylori n'est pas systématiquement recommandé. [24] Le dépistage est recommandé en cas d'ulcère gastroduodénal ou de lymphome gastrique du MALT de bas grade (MALTome), après résection endoscopique d'un cancer gastrique précoce, chez les parents au premier degré atteints d'un cancer gastrique et dans certains cas de dyspepsie. [103] Plusieurs méthodes de test existent, y compris des méthodes de test invasives et non invasives.

Tests non invasifs pour H. pylori l'infection peut être appropriée et inclure des tests d'anticorps sanguins, des tests d'antigène dans les selles ou le test respiratoire à l'urée carbonique (dans lequel le patient boit de l'urée marquée au 14 C - ou au 13 C, que la bactérie métabolise, produisant du dioxyde de carbone marqué qui peut être détecté dans le souffle). [103] [104] On ne sait pas quel test non invasif est le plus précis pour diagnostiquer un H. pylori infection, et la signification clinique des niveaux obtenus avec ces tests n'est pas claire. [104]

Une biopsie endoscopique est un moyen invasif de rechercher H. pylori infection. Les infections de faible intensité peuvent être manquées par la biopsie, de sorte que plusieurs échantillons sont recommandés. La méthode la plus précise pour détecter H. pylori l'infection se fait par un examen histologique de deux sites après biopsie endoscopique, associé soit à un test rapide à l'uréase, soit à une culture microbienne. [105]

Helicobacter pylori est contagieuse, bien que la voie exacte de transmission ne soit pas connue. [106] [107] La ​​transmission de personne à personne par voie orale-orale ou fécale-orale est la plus probable. Conformément à ces voies de transmission, la bactérie a été isolée des matières fécales, de la salive et de la plaque dentaire de certaines personnes infectées. Les résultats suggèrent H. pylori est plus facilement transmis par le mucus gastrique que par la salive. [8] La transmission se produit principalement au sein des familles dans les pays développés, mais peut également être acquise de la communauté dans les pays en développement. [108] H. pylori peut également être transmis par voie orale au moyen de matières fécales par l'ingestion d'eau contaminée par les déchets, de sorte qu'un environnement hygiénique pourrait aider à réduire le risque de H. pylori infection. [8]

En raison de H. pyloriEn raison de son rôle de cause majeure de certaines maladies (en particulier les cancers) et de sa résistance croissante aux antibiotiques, il existe un besoin évident de nouvelles stratégies thérapeutiques pour empêcher ou éliminer la bactérie de la colonisation humaine. [109] Beaucoup de travail a été fait sur le développement de vaccins viables visant à fournir une stratégie alternative pour contrôler H. pylori infections et maladies apparentées. [110] Les chercheurs étudient différents adjuvants, antigènes et voies d'immunisation pour déterminer le système de protection immunitaire le plus approprié. [111] Une évaluation économique de l'utilisation d'un potentiel H. pylori vaccin chez les bébés a constaté que son introduction pourrait, au moins aux Pays-Bas, s'avérer rentable pour la prévention de l'ulcère gastroduodénal et de l'adénocarcinome de l'estomac. [112] Une approche similaire a également été étudiée pour les États-Unis. [113] Nonobstant cette preuve de concept (c'est-à-dire que la vaccination protège les enfants contre l'acquisition d'une infection par H. pylori), à la fin de 2019, il n'y avait aucun candidat vaccin avancé et un seul vaccin dans un essai clinique de phase I. De plus, la mise au point d'un vaccin contre H. pylori n'a pas été une priorité actuelle des grandes sociétés pharmaceutiques. [114]

De nombreuses enquêtes ont tenté d'empêcher le développement de Helicobacter pylori-maladies liées en éradiquant la bactérie au cours des premiers stades de son infestation à l'aide de schémas thérapeutiques à base d'antibiotiques. Des études montrent que de tels traitements, lorsqu'ils éradiquent efficacement H. pylori de l'estomac, réduire l'inflammation et certaines des anomalies histopathologiques associées à l'infestation. Cependant, les études ne sont pas d'accord sur la capacité de ces traitements à atténuer les anomalies histopathologiques les plus graves chez H. pylori infections, par ex. l'atrophie gastrique et la métaplasie, qui sont toutes deux des précurseurs de l'adénocarcinome gastrique. [115] Il existe un désaccord similaire sur la capacité des régimes à base d'antibiotiques à prévenir l'adénocarcinome gastrique. Une méta-analyse (c'est-à-dire une analyse statistique qui combine les résultats de plusieurs essais contrôlés randomisés) publiée en 2014 a révélé que ces régimes ne semblaient pas empêcher le développement de cet adénocarcinome. [116] Cependant, deux études de cohorte prospectives ultérieures menées sur des individus à haut risque en Chine et à Taïwan ont révélé que l'éradication de la bactérie produisait une diminution significative du nombre d'individus développant la maladie. Ces résultats sont en accord avec une étude de cohorte rétrospective réalisée au Japon et publiée en 2016 [16] ainsi qu'une méta-analyse, également publiée en 2016, de 24 études menées sur des individus présentant différents niveaux de risque de développer la maladie. [117] Ces études plus récentes suggèrent que l'éradication des H. pylori l'infection réduit l'incidence de H. pylori-adénocarcinome gastrique lié chez les individus à tous les niveaux de risque de base. [117] D'autres études seront nécessaires pour clarifier cette question. Dans tous les cas, les études s'accordent sur le fait que les schémas thérapeutiques à base d'antibiotiques réduisent efficacement l'apparition de métachronose. H. pylori-adénocarcinome gastrique associé. [115] (Les cancers métachrones sont des cancers qui réapparaissent 6 mois ou plus tard après la résection du cancer d'origine.) Il est suggéré d'utiliser des schémas thérapeutiques à base d'antibiotiques après la résection. H. pylori-adénocarcinome gastrique associé afin de réduire sa réapparition du métachrone. [118]

Gastrite Modifier

La gastrite superficielle, aiguë ou chronique, est la manifestation la plus courante de H. pylori infection. On a constaté que les signes et les symptômes de cette gastrite disparaissent spontanément chez de nombreux individus sans recourir à Helicobacter pylori protocoles d'éradication. Les H. pylori l'infection bactérienne persiste après la rémission dans ces cas. Divers schémas thérapeutiques d'antibiotiques et d'inhibiteurs de la pompe à protons sont utilisés pour éradiquer la bactérie et ainsi traiter avec succès la maladie [116] avec une trithérapie composée de clarithromycine, d'amoxicilline et d'un inhibiteur de la pompe à protons administré pendant 14 à 21 jours, souvent considéré comme le premier traitement en ligne. [119]

Ulcères peptiques Modifier

Une fois que H. pylori est détectée chez une personne ayant un ulcère gastroduodénal, la procédure normale consiste à l'éradiquer et à permettre à l'ulcère de guérir. Le traitement standard de première intention est une "triple thérapie" d'une semaine comprenant des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole et les antibiotiques clarithromycine et amoxicilline. [120] (Les actions des inhibiteurs de la pompe à protons contre H. pylori peuvent refléter leur effet bactériostatique direct dû à l'inhibition de l'ATPase de type P et/ou de l'uréase de la bactérie. [21] ) Des variations de la trithérapie ont été développées au fil des ans , comme l'utilisation d'un autre inhibiteur de la pompe à protons, comme le pantoprazole ou le rabéprazole, ou le remplacement de l'amoxicilline par du métronidazole pour les personnes allergiques à la pénicilline. [121] Dans les régions où les taux de résistance à la clarithromycine sont plus élevés, d'autres options sont recommandées. [122] Une telle thérapie a révolutionné le traitement des ulcères gastroduodénaux et a permis de guérir la maladie. Auparavant, la seule option était le contrôle des symptômes à l'aide d'antiacides, H2-antagonistes ou inhibiteurs de la pompe à protons seuls. [123] [124]

Maladie résistante aux antibiotiques Modifier

Un nombre croissant d'individus infectés abritent des bactéries résistantes aux antibiotiques. Cela entraîne un échec du traitement initial et nécessite des cycles supplémentaires d'antibiothérapie ou des stratégies alternatives, telles qu'une quadruple thérapie, qui ajoute un colloïde de bismuth, tel que le sous-salicylate de bismuth. [103] [125] [126] Pour le traitement des souches résistantes à la clarithromycine H. pylori, l'utilisation de la lévofloxacine dans le cadre du traitement a été suggérée. [127] [128]

L'ingestion de bactéries lactiques exerce un effet suppresseur sur H. pylori infection chez les animaux et les humains, et en complétant avec Lactobacilles- et Bifidobactériecontenant du yogourt a amélioré les taux d'éradication de H. pylori chez les humains. [129] Les bactéries symbiotiques productrices de butyrate qui sont normalement présentes dans l'intestin sont parfois utilisées comme probiotiques pour aider à supprimer H. pylori infections en complément d'une antibiothérapie. [130] Le butyrate lui-même est un antimicrobien qui détruit l'enveloppe cellulaire de H. pylori en induisant l'expression des cellules T régulatrices (en particulier, FOXP3) et la synthèse d'un peptide antimicrobien appelé LL-37, qui résulte de son action en tant qu'inhibiteur de l'histone désacétylase. [a] [132] [133]

La substance sulforaphane, présente dans le brocoli et le chou-fleur, a été proposée comme traitement. [134] [135] [136] La thérapie parodontale ou le détartrage et le surfaçage radiculaire ont également été suggérés comme traitement supplémentaire. [137]

Cancers Modifier

Lymphomes B extraganglionnaires de la zone marginale Modifier

Les lymphomes extraganglionnaires à cellules B de la zone marginale (également appelés lymphomes du MALT) sont généralement des tumeurs malignes indolentes. Traitement recommandé de H. pylori-le lymphome à cellules B de la zone marginale extraganglionnaire positif de l'estomac, lorsqu'il est localisé (c. H. pylori protocoles d'éradication.Si le régime initial ne parvient pas à éradiquer l'agent pathogène, les patients sont traités avec un protocole alternatif. L'éradication de l'agent pathogène réussit dans 70 à 95 % des cas. [138] Environ 50 à 80 % des patients ayant subi une éradication de l'agent pathogène développent dans les 3 à 28 mois une rémission et un contrôle clinique à long terme de leur lymphome. La radiothérapie de l'estomac et des ganglions lymphatiques environnants (c'est-à-dire péri-gastriques) a également été utilisée pour traiter avec succès ces cas localisés. Les patients atteints d'une maladie non localisée (c.-à-d. systémique Ann Arbor stade III et IV) qui ne présentent aucun symptôme ont été traités sous surveillance ou, s'ils sont symptomatiques, avec le médicament d'immunothérapie, le rituximab, (administré pendant 4 semaines) associé au médicament de chimiothérapie , chlorambucil, pendant 6 à 12 mois 58 % de ces patients atteignent un taux de survie sans progression de 58 % à 5 ans. Les patients fragiles de stade III/IV ont été traités avec succès par le rituximab ou le médicament chimiothérapeutique, le cyclophosphamide, seuls. [139] Seuls de rares cas de H. pylori-les lymphomes B extraganglionnaires positifs de la zone marginale du côlon ont été traités avec succès par un schéma antibiotique-inhibiteur de la pompe à protons. Les traitements actuellement recommandés pour cette maladie sont la résection chirurgicale, la résection endoscopique, la radiothérapie, la chimiothérapie ou, plus récemment, le rituximab. [13] Dans les quelques cas rapportés de H. pylori- lymphome à cellules B extraganglionnaire de la zone marginale de l'œsophage positif, la maladie localisée a été traitée avec succès avec des schémas thérapeutiques antibiotiques-inhibiteurs de la pompe à protons, cependant, la maladie avancée semble moins sensible ou ne répondant pas à ces schémas thérapeutiques mais partiellement sensible au rituximab. [36] La thérapie d'éradication par antibiotique-inhibiteur de la pompe à protons et la radiothérapie localisée ont été utilisées avec succès pour traiter les lymphomes à cellules B extraganglionnaires de la zone marginale H. pylori du rectum. traitement préféré de la maladie. [35] Le traitement des lésions localisées H. pylori-le lymphome à cellules B extraganglionnaire positif de l'adénexa oculaire avec des schémas thérapeutiques antibiotique/inhibiteur de la pompe à protons a atteint des taux de survie sans échec à 2 ans et 5 ans de 67 % et 55 %, respectivement, et un taux sans progression de 5 ans de 61%. [37] Cependant, le traitement de choix généralement reconnu pour les patients présentant une atteinte systémique utilise divers agents chimiothérapeutiques souvent associés au rituximab. [140]

Lymphome diffus à grandes cellules B Modifier

Le lymphome diffus à grandes cellules B est un cancer beaucoup plus agressif que le lymphome B extraganglionnaire de la zone marginale. Les cas de cette malignité qui sont H. pylori-positif peut être dérivé de ce dernier lymphome [141] et est moins agressif ainsi que plus sensible au traitement que H. pylori cas négatifs. [142] [143] Plusieurs études récentes suggèrent fortement que la diffusion diffuse localisée à un stade précoce Helicobacter pylori Le lymphome diffus à grandes cellules B positif, lorsqu'il est limité à l'estomac, peut être traité avec succès avec des schémas thérapeutiques antibiotique-inhibiteur de la pompe à protons. [14] [142] [144] [143] Cependant, ces études s'accordent également sur le fait que, compte tenu de l'agressivité du lymphome diffus à grandes cellules B, les patients traités par l'un de ces H. pylori les régimes d'éradication doivent être scrupuleusement suivis. S'ils ne répondent pas ou s'aggravent cliniquement avec ces schémas thérapeutiques, ces patients doivent passer à un traitement plus conventionnel tel que la chimiothérapie (par exemple CHOP ou un schéma de type CHOP), l'immunothérapie (par exemple rituximab), la chirurgie et/ou la radiothérapie locale. [142] H. pylori Le lymphome diffus positif à grandes cellules B a été traité avec succès avec l'une ou une combinaison de ces méthodes. [143]

Adénocarcinome de l'estomac Modifier

Helicobacter pylori est lié à la majorité des cas d'adénocarcinome gastrique, en particulier ceux qui sont situés en dehors du cardia de l'estomac (c'est-à-dire la jonction œsophage-estomac). [16] Le traitement de ce cancer est très agressif, la maladie même localisée étant traitée séquentiellement par chimiothérapie et radiothérapie avant résection chirurgicale. [145] Puisque ce cancer, une fois développé, est indépendant de H. pylori infection, les schémas thérapeutiques antibiotique-inhibiteur de la pompe à protons ne sont pas utilisés dans son traitement. [16]

Helicobacter pylori colonise l'estomac et induit une gastrite chronique, une inflammation durable de l'estomac. La bactérie persiste dans l'estomac pendant des décennies chez la plupart des gens. La plupart des individus infectés par H. pylori ne présentent jamais de symptômes cliniques, malgré une gastrite chronique. Environ 10 à 20 % des personnes colonisées par H. pylori développer finalement des ulcères gastriques et duodénaux. [24] H. pylori L'infection est également associée à un risque à vie de 1 à 2 % de cancer de l'estomac et à moins de 1 % de risque de lymphome gastrique du MALT. [24]

En l'absence de traitement, H. pylori l'infection - une fois établie dans sa niche gastrique - est largement considérée comme persistante pour la vie. [8] Chez les personnes âgées, cependant, l'infection peut probablement disparaître à mesure que la muqueuse de l'estomac devient de plus en plus atrophique et inhospitalière à la colonisation. La proportion d'infections aiguës qui persistent n'est pas connue, mais plusieurs études qui ont suivi l'histoire naturelle dans les populations ont signalé une élimination spontanée apparente. [146] [147]

De plus en plus de preuves suggèrent H. pylori joue un rôle important dans la protection contre certaines maladies. [148] L'incidence de la maladie de reflux acide, de l'œsophage de Barrett et du cancer de l'œsophage a augmenté de façon spectaculaire en même temps que H. pylori la présence diminue. [149] En 1996, Martin J. Blaser a avancé l'hypothèse que H. pylori a un effet bénéfique en régulant l'acidité du contenu de l'estomac. [72] [149] L'hypothèse n'est pas universellement acceptée car plusieurs essais contrôlés randomisés n'ont pas réussi à démontrer l'aggravation des symptômes de la maladie de reflux acide après l'éradication de H. pylori. [150] [151] Néanmoins, Blaser a réaffirmé son point de vue selon lequel H. pylori fait partie de la flore normale de l'estomac. [15] Il postule que les changements dans la physiologie gastrique causés par la perte de H. pylori expliquent l'augmentation récente de l'incidence de plusieurs maladies, dont le diabète de type 2, l'obésité et l'asthme. [15] [152] Son groupe a récemment montré que H. pylori la colonisation est associée à une incidence plus faible d'asthme infantile. [153]

Au moins la moitié de la population mondiale est infectée par la bactérie, ce qui en fait l'infection la plus répandue au monde. [154] Les taux d'infection réels varient d'un pays à l'autre, le monde en développement a des taux d'infection beaucoup plus élevés que l'Occident (Europe occidentale, Amérique du Nord, Australasie), où les taux sont estimés à environ 25 %. [154]

L'âge auquel une personne acquiert cette bactérie semble influencer l'issue pathologique de l'infection. Les personnes infectées à un âge précoce sont susceptibles de développer une inflammation plus intense qui peut être suivie d'une gastrite atrophique avec un risque ultérieur plus élevé d'ulcère gastrique, de cancer gastrique ou des deux. L'acquisition à un âge plus avancé apporte différentes modifications gastriques plus susceptibles de conduire à un ulcère duodénal. [8] Les infections sont généralement contractées dans la petite enfance dans tous les pays. [24] Cependant, le taux d'infection des enfants dans les pays en développement est plus élevé que dans les pays industrialisés, probablement en raison de mauvaises conditions sanitaires, peut-être combinées à une utilisation plus faible d'antibiotiques pour des pathologies non liées. Dans les pays développés, il est actuellement rare de trouver des enfants infectés, mais le pourcentage de personnes infectées augmente avec l'âge, avec environ 50% infectés pour les plus de 60 ans contre environ 10% entre 18 et 30 ans. [154] La prévalence plus élevée chez les personnes âgées reflète des taux d'infection plus élevés dans le passé lorsque les individus étaient des enfants plutôt qu'une infection plus récente à un âge plus avancé de l'individu. [24] Aux États-Unis, la prévalence semble plus élevée dans les populations afro-américaines et hispaniques, très probablement en raison de facteurs socio-économiques. [155] [156] Le taux d'infection inférieur en Occident est largement attribué aux normes d'hygiène plus élevées et à l'utilisation généralisée d'antibiotiques. Malgré des taux d'infection élevés dans certaines régions du monde, la fréquence globale de H. pylori l'infection diminue. [157] Cependant, une résistance aux antibiotiques apparaît dans H. pylori de nombreuses souches résistantes au métronidazole et à la clarithromycine sont présentes dans la plupart des régions du monde. [158]

Helicobacter pylori a migré hors d'Afrique avec son hôte humain environ il y a 60 000 ans. [159] Des recherches récentes indiquent que la diversité génétique dans H. pylori, comme celui de son hôte, diminue avec l'éloignement géographique de l'Afrique de l'Est. En utilisant les données de diversité génétique, les chercheurs ont créé des simulations qui indiquent que la bactérie semble s'être propagée depuis l'Afrique de l'Est il y a environ 58 000 ans. Leurs résultats indiquent que les humains modernes étaient déjà infectés par H. pylori avant leurs migrations hors d'Afrique, et il est resté associé aux hôtes humains depuis cette époque. [160]

H. pylori a été découvert pour la première fois dans l'estomac de patients souffrant de gastrite et d'ulcères en 1982 par les Drs. Barry Marshall et Robin Warren de Perth, Australie occidentale. À l'époque, la pensée conventionnelle était qu'aucune bactérie ne pouvait vivre dans l'environnement acide de l'estomac humain. En reconnaissance de leur découverte, Marshall et Warren ont reçu en 2005 le prix Nobel de physiologie ou médecine. [161]

Avant les recherches de Marshall et Warren, des scientifiques allemands ont trouvé des bactéries en forme de spirale dans la muqueuse de l'estomac humain en 1875, mais ils n'ont pas pu les cultiver et les résultats ont finalement été oubliés. [149] Le chercheur italien Giulio Bizzozero a décrit des bactéries de forme similaire vivant dans l'environnement acide de l'estomac des chiens en 1893. [162] Le professeur Walery Jaworski de l'Université Jagellonne de Cracovie a étudié les sédiments de lavages gastriques obtenus par lavage chez l'homme en 1899. Parmi certaines bactéries en forme de bâtonnets, il a également trouvé des bactéries en forme de spirale caractéristique, qu'il a appelées Vibrio rugula. Il fut le premier à suggérer un rôle possible de cet organisme dans la pathogenèse des maladies gastriques. Son travail a été inclus dans le Manuel des maladies gastriques, mais il a eu peu d'impact, car il a été écrit en polonais. [163] Plusieurs petites études menées au début du 20e siècle ont démontré la présence de tiges incurvées dans l'estomac de nombreuses personnes atteintes d'ulcères peptiques et de cancers de l'estomac. [164] L'intérêt pour la bactérie a cependant diminué lorsqu'une étude américaine publiée en 1954 n'a pas réussi à observer la bactérie dans 1180 biopsies de l'estomac. [165]

L'intérêt pour la compréhension du rôle des bactéries dans les maladies de l'estomac a été ravivé dans les années 1970, avec la visualisation des bactéries dans l'estomac des personnes souffrant d'ulcères gastriques. [166] La bactérie avait également été observée en 1979, par Robin Warren, qui l'a approfondie avec Barry Marshall à partir de 1981. Après des tentatives infructueuses de culture de la bactérie à partir de l'estomac, ils ont finalement réussi à visualiser des colonies en 1982, lorsqu'elles ont involontairement quitté leurs boîtes de Pétri incubent pendant cinq jours pendant le week-end de Pâques. Dans leur article original, Warren et Marshall soutenaient que la plupart des ulcères d'estomac et de la gastrite étaient causés par une infection bactérienne et non par le stress ou la nourriture épicée, comme on l'avait supposé auparavant. [dix]

Un certain scepticisme a d'abord été exprimé, mais en quelques années, plusieurs groupes de recherche ont vérifié l'association de H. pylori avec gastrite et, dans une moindre mesure, ulcères. [167] Démontrer H. pylori causé une gastrite et n'était pas simplement un spectateur, Marshall a bu un bécher de H. pylori culture. Il est tombé malade avec des nausées et des vomissements quelques jours plus tard. Une endoscopie 10 jours après l'inoculation a révélé des signes de gastrite et la présence de H. pylori. Ces résultats suggèrent H. pylori était l'agent causal. Marshall et Warren ont ensuite démontré que les antibiotiques sont efficaces dans le traitement de nombreux cas de gastrite. En 1987, le gastro-entérologue de Sydney Thomas Borody a inventé la première trithérapie pour le traitement des ulcères duodénaux. [168] En 1994, les National Institutes of Health ont déclaré que la plupart des ulcères duodénaux et gastriques récurrents étaient causés par H. pylori, et les antibiotiques recommandés doivent être inclus dans le schéma thérapeutique. [169]

La bactérie s'appelait initialement Campylobacter pyloridis, puis renommé C. pylori en 1987 (pylori étant le génitif de pylore, l'ouverture circulaire menant de l'estomac dans le duodénum, ​​du mot grec ancien ??, ce qui signifie gardien. [170] ). [171] Lorsque le séquençage du gène de l'ARN ribosomique 16S et d'autres recherches ont montré en 1989 que la bactérie n'appartenait pas au genre Campylobacter, il a été placé dans son propre genre, Helicobacter du grec ancien ?? (hélix) "spirale" ou "bobine". [170] [172]

En octobre 1987, un groupe d'experts s'est réuni à Copenhague pour fonder l'Union européenne Helicobacter Study Group (EHSG), un groupe de recherche multidisciplinaire international et la seule institution axée sur H. pylori. [173] Le Groupe est impliqué dans l'Atelier International Annuel sur Helicobacter and Related Bacteria, [174] les Maastricht Consensus Reports (European Consensus on the management of H. pylori), [175] [121] [176] [177] et d'autres projets d'enseignement et de recherche, dont deux projets internationaux à long terme :

  • Registre européen sur H. pylori Management (Hp-EuReg) – une base de données enregistrant systématiquement la pratique clinique de routine des gastro-entérologues européens. [178]
  • Optimal H. pylori management in primary care (OptiCare) - un projet éducatif à long terme visant à diffuser les recommandations fondées sur des preuves du Consensus de Maastricht IV aux médecins de premier recours en Europe, financé par une subvention éducative de United European Gastroenterology. [179][180]

Résultats de in vitro Des études suggèrent que les acides gras, principalement les acides gras polyinsaturés, ont un effet bactéricide contre H. pylori, mais leur in vivo les effets n'ont pas été prouvés. [181]


Il est difficile de s'en débarrasser

H. pylori est têtu. Si vous étiez une bactérie, vous penseriez à un million de façons de rester en vie, n'est-ce pas ? H. pylori a eu le cerveau, alors il a décidé de se cacher et de s'enterrer dans la couche de mucus de la muqueuse de l'estomac et d'autres endroits qu'il infecte. Vous ne pouvez pas le tuer sans le provoquer.

Non seulement cela, mais même après l'avoir éradiqué, cela peut prendre jusqu'à 6 mois et plus pour enfin recommencer à tomber vraiment normal car cela peut faire tellement de dégâts. Votre corps a besoin de temps pour reconstituer ses réserves de nutriments et apprendre à fonctionner comme prévu (sans que les bactéries se développent en vous).


Points clés

Résistance aux antibiotiques dans Helicobacter pylori est une menace mondiale pour la santé humaine.

Les attributs à l'origine de cette résistance comprennent principalement des mutations codées chromosomiquement, mais aussi des changements physiologiques tels qu'une régulation altérée de l'absorption et/ou de l'efflux de médicaments, et la formation de biofilm et de coccoïdes.

H. pylori présente fréquemment trois profils différents de résistance, notamment la résistance à un seul médicament, la résistance multimédicament et l'hétérorésistance, probablement avec des mécanismes fondamentaux imbriqués et des implications cliniques.

Chez les patients individuels, les mécanismes de résistance déployés par H. pylori entraîner des échecs thérapeutiques, des difficultés diagnostiques et une ambiguïté dans l'interprétation clinique des résultats thérapeutiques.

A l'échelle de la population, l'augmentation de la résistance aux antibiotiques a globalement conduit à une diminution substantielle de la H. pylori l'efficacité du traitement et probablement un risque accru de complications telles que les ulcères gastroduodénaux et le cancer gastrique.

Pour lutter contre cette résistance, les efforts nécessaires incluent le développement de vaccins efficaces, la mise en place de nouvelles stratégies de traitement, l'amélioration des outils de diagnostic pour optimiser les décisions cliniques et une meilleure compréhension des mécanismes moteurs.


Remerciements

Nous remercions Ina Schleicher (HZI Braunschweig, Allemagne), Dr. Sabine Brandt (Université de Magdebourg, Allemagne) et Dr. Marguerite Clyne (UCD Dublin, Irlande) pour leur soutien technique. Nous remercions également les Drs. Patricia Guerry (Fayetteville State University, USA), Michael Konkel (Pullman University, USA), Michael Hensel (Université Osnabrueck, Allemagne), Thomas Meyer (Max Planck Institute for Infection Biology Berlin, Allemagne) et Juergen Wehland (HZI Braunschweig, Allemagne) pour fournir les agents pathogènes indiqués. Le travail de S.B. est soutenu par une subvention SFI (UCD 09/IN.1/B2609).


H. pylori Facteurs de virulence : influence sur le système immunitaire et la pathologie

Helicobacter pylori est l'agent bactérien chronique le plus répandu chez l'homme et est bien connu pour son association avec la maladie ulcéreuse et le cancer gastrique, les deux représentant des problèmes de santé et socio-économiques mondiaux majeurs. Compte tenu du haut niveau d'adaptation et de la coévolution de cette bactérie avec son hôte humain, une vision approfondie et multidirectionnelle des caractéristiques microbiologiques spécifiques de cette infection ainsi que de la physiologie de l'hôte est nécessaire afin de développer de nouveaux moyens de prévention thérapeutique. Cette revue vise à identifier certains de ces angles potentiellement importants, qui doivent être considérés mutuellement lors de l'étude H. pyloripathogénicité. Les changements biologiques de l'hôte dus aux facteurs de virulence sont un pilier précieux de H. pylori recherche, tout comme les mécanismes par lesquels les bactéries provoquent ces changements. Dans ce contexte, les molécules d'adhésion nécessaires et les facteurs de virulence importants de H. pylori sont discutés. De plus, le métabolisme des bactéries, l'un des aspects les plus importants pour une meilleure compréhension de la physiologie bactérienne et par conséquent des stratégies thérapeutiques et prophylactiques possibles, est abordé.D'autre part, nous discutons des preuves expérimentales récentes de « l'hypothèse d'hygiène » en corrélation avec Helicobacter, ce qui ajoute un autre aspect de complexité à cette infection.

1. Introduction

Helicobacter pylori (H. pylori) est une bactérie en forme d'hélice, microaérophile, à Gram négatif et flagellée. Cette bactérie est l'un des agents pathogènes humains les plus importants, infectant plus de 50 % de la population humaine. H. pylori et l'humanité entretient une relation ancienne depuis au moins 50 000 ans [1]. Infection par H. pylori est généralement acquis dans la petite enfance et persiste toute la vie [2]. Alors que plus de 80 % des personnes infectées sont asymptomatiques [3], l'infection peut entraîner un ulcère gastroduodénal, une gastrite et un cancer gastrique. Ainsi, étant reconnu comme le principal agent conduisant au cancer gastrique, l'OMS a classé H. pylori comme cancérigène de classe I. H. pylori colonise uniquement l'estomac où il induit une inflammation et affecte la physiologie gastrique. Il existe des mécanismes d'adaptation bien caractérisés, que les ancêtres H. pylori se sont développés au fil du temps. Par sélection et coévolution, cette bactérie a établi des mesures par lesquelles elle évite activement et passivement la réponse immunitaire humaine. Compte tenu de la prévalence généralisée de cette infection, de son impact socio-économique et des taux croissants de résistance aux antibiotiques dans le monde, de nouveaux moyens de traitement et de prévention seront nécessaires. Par conséquent, il est essentiel de comprendre les capacités métaboliques uniques, les facteurs de virulence ainsi que le mécanisme d'évasion immunitaire de cette bactérie, et son impact sur la machinerie de défense humaine.

Le génome de cet organisme a été entièrement séquencé en 1997 [4, 5], ce qui a facilité et accéléré d'autres études sur la biologie, la pathologie et l'immunologie de H. pylori infection. Fait intéressant, son génome a une taille de seulement un tiers de E-coli[6], reflétant peut-être le haut degré de spécialisation de cette bactérie. À côté de H. pylorioutils impressionnants qui affectent directement les cellules hôtes et ses molécules de liaison qui facilitent l'ancrage de la bactérie à son hôte, la bactérie possède des facteurs métaboliques qui lui permettent de modifier avec succès la niche environnementale extrême pour son propre bénéfice. En outre, il existe des études complètes mais surtout épidémiologiques, décrivant une relation symbiotique entre l'homme et Helicobacter. Dans la présente revue, nous nous concentrerons sur les facteurs bactériens impliqués dans l'adhésion, la pathogenèse et l'inflammation ainsi que sur certains aspects clés de H. pylori métabolisme, qui donnera un aperçu de la biologie de la bactérie et de sa relation symbiotique avec son hôte humain.

2. H. pylori's Adhésines

Les adhésines sont des protéines bactériennes de surface cellulaire qui permettent l'adhérence bactérienne aux cellules. L'adhérence des agents pathogènes aux cellules épithéliales de la muqueuse est la première étape requise à la fois pour la colonisation et la pathogenèse. L'adhésion de H. pylori à la muqueuse gastrique est important pour la protection contre des mécanismes tels que le pH acide, le mucus et l'exfoliation [7]. H. pylori Les adhésines sont considérées comme des facteurs de virulence bactérienne et sont impliquées dans de nombreux processus au cours des phases précoces et chroniques de l'infection. Ils contribuent également aux résultats différentiels chez les patients infectés en déclenchant le développement de la maladie. H. pylori Les facteurs adhésifs appartiennent à la plus grande famille de protéines de membrane externe (OMP) de la bactérie, à savoir la famille Hop. La famille Hop contient les adhésines les plus connues de H. pylori comme BabA, SabA, AlpA/B, HopZ et OipA.

2.1. BabA

La première adhésine identifiée et probablement la mieux caractérisée de H. pylori est une protéine de 78 KDa appelée BabA (adhérence de liaison à l'antigène de groupe sanguin). BabA (HopS ou OMP28) peut se lier à l'homme

(??-1, 3/4-difucosylés) et les résidus fucose terminaux apparentés sur les antigènes du groupe sanguin O (antigène H), A et B sur les cellules épithéliales gastriques [8, 9]. Ces premières études ont été étayées par des cohortes plus importantes, qui ont montré une coévolution et une adaptation de ce facteur d'adhérence avec les antigènes des groupes sanguins humains servant de récepteurs [10-12].

Maintenant babA1 et babA2, qui codent pour BabA, ont été clonés [13], dont babA2 est le gène fonctionnellement actif. Il a été démontré que la présence de babA gène est corrélé à la présence de cagA (gène A associé à la cytotoxine) et vacA (vacuole le gène de la cytotoxine A), et la présence des trois gènes augmente le risque de gastrite, ainsi que la maladie ulcéreuse, le cancer gastrique et le lymphome du MALT [14]. Au niveau moléculaire, l'adhérence médiée par BabA aux cellules épithéliales gastriques est un mécanisme pathogène important, qui peut influencer l'évolution de la maladie par l'aggravation des réponses inflammatoires dans l'estomac [12]. La liaison BabA/ semble également impliquée dans l'induction de cassures double brin de l'ADN et par conséquent des dommages à l'ADN dans les cellules hôtes [15]. L'analyse immunologique des réponses inflammatoires dans l'estomac a révélé que les souches BabA-positives colonisent plus densément et induisent une sécrétion plus importante d'IL-8 dans la muqueuse par rapport aux souches déficientes en BabA [16]. Gerbilles infectées par BabA + H. pylori les souches ont montré des niveaux plus élevés de lésions muqueuses par rapport aux souches BabA à faible expression ou à aucune expression [17]. Liaison médiée par BabA de H. pylori peut déclencher cagSignalisation cellulaire dépendante du PAI et production consécutive de cytokines pro-inflammatoires [18]. Il est intéressant de noter que des études sur des singes rhésus [19] et des gerbilles de Mongolie [17] ont montré que l'expression de BabA est perdue au cours d'une infection plus longue, peut-être parce que d'autres mécanismes d'adhérence prennent le relais. Cela pourrait expliquer que les changements dans l'expression des protéines de la membrane externe peuvent jouer un rôle important dans H. pylori adaptation à l'épithélium gastrique de l'hôte pour favoriser une adhérence optimale lors d'une infection chronique.

2.2. SabA

L'adhésine de liaison à l'acide sialique HopP ou OMP17 est une adhésine de 70 kDa de H. pylori qui se lie au sialyl-dimère-Lewis x (

) [20]. Après la colonisation initiale médiée par BabA, H. pylori l'infection conduit à une régulation positive de l'expression, permettant la liaison médiée par SabA. Fait intéressant, l'éradication de H. pylori diminue le niveau d'expression [21]. De plus, l'adhésion de H. pylori à la laminine, protéine de la matrice extracellulaire, est médiée par SabA [22].

L'adhésine SabA peut en outre lier les glucides sialylés sur les granulocytes et induire une explosion oxydative dans ces cellules [23]. De plus, SabA se lie aux structures sialylées exprimées sur les érythrocytes et conduit à une hémagglutination [10]. La densité de colonisation de H. pylori chez les patients manquant a été maintenu en raison de la SabA. Ainsi, chez les patients à expression faible ou nulle, l'expression sur l'épithélium gastrique joue un rôle compensatoire dans le maintien de H. pylori la colonisation. [24].

2.3. AlpA/B

Les gènes hautement homologues alpa et albe codent les lipoprotéines associées à l'adhérence AlpA (HopC ou OMP20) et AlpB (HopB ou OMP21) [4, 25]. Les protéines coproduites AlpA et AlpB sont impliquées dans l'adhésion au tissu gastrique [26, 27]. Les deux protéines peuvent se lier à la laminine de souris in vitro [28] et peut induire l'induction d'IL-6 et d'IL-8 dans les lignées cellulaires gastriques [29]. L'absence d'AlpA ou d'AlpB a non seulement réduit la charge bactérienne dans l'estomac dans un modèle cobaye et gerbille de H. pylori infection [30, 31] mais a également conduit à une moindre colonisation bactérienne chez les souris C57BL/6 [29]. A l'heure actuelle, aucun récepteur hôte n'a été détecté pour l'une ou l'autre de ces adhésines.

2.4. HopZ

Des études d'immunofluorescence ont montré la présence de HopZ (74 kDa) sur H. pylori cellules. De plus, HopZ semble médier l'adhérence aux lignées cellulaires épithéliales gastriques, car la liaison bactérienne est significativement réduite dans les souches knock-out de HopZ [32]. La fonction exacte de HopZ n'est cependant pas encore claire. Dans un modèle de cobaye de H. pylori infection, les souches mutantes HopZ n'ont pas affecté la colonisation de l'estomac [31]. Inversement, l'inactivation de HopZ a réduit la capacité de H. pylori pour survivre dans l'estomac chez une souche de souris transgénique mais pas chez les témoins de type sauvage dans un modèle de gastrite atrophique chronique [33]. Le récepteur hôte de HopZ est encore inconnu.

2.5. OipA

La protéine inflammatoire externe A (HopH ou OMP13) est une protéine pro-inflammatoire de 35 kDa. Le rôle exact de l'OipA n'est toujours pas clair. Alors que l'OipA était capable d'augmenter la sécrétion d'IL-8 des lignées cellulaires épithéliales gastriques [34] et que sa fonction combinée avec le cag PAI (l'îlot de pathogénicité du cag) induisait une inflammation par phosphorylation de différentes voies de signalisation [35-38], la souche mutante OipA pouvait ne pas modifier in vitro La sécrétion d'IL-8 par les lignées cellulaires gastriques [39] et l'inflammation chez les gerbilles infectées par des souches mutantes OipA n'étaient pas atténuées [40]. L'expression fonctionnelle OipA de H. pylori est associée aux ulcères duodénaux et au cancer gastrique [40–42]. À l'heure actuelle, aucun récepteur hôte pour OipA n'a été identifié.

3. H. pylori Facteurs de virulence impliqués dans l'inflammation gastrique

L'inflammation chronique provoquée par H. pylori dans la muqueuse gastrique joue un rôle majeur dans le développement du cancer gastrique. Plusieurs facteurs de virulence bactérienne contribuent à la réponse inflammatoire vers H. pylori soit en modifiant les voies de signalisation de l'hôte importantes pour maintenir l'homéostasie tissulaire dans les cellules épithéliales, soit en stimulant de manière différentielle les cellules immunitaires innées. Parmi ceux-ci, l'îlot de pathogénicité cag (PAI), CagA et VacA sont les mieux caractérisés. Cependant, d'autres déterminants bactériens comme ??-glutamyltranspeptidase (gGT), le gène favorisant l'ulcère duodénal (dupA) ou le peptidoglycane se sont également avérés être d'importants inducteurs de l'inflammation gastrique.

3.1. CagPAI

souches de virulence de H. pylori posséder le cagPAI. Cette région de 40 kb contient 31 régions codantes potentielles [43], qui codent pour les différents composants d'un système de sécrétion de type IV (T4SS). Certains de ces composants sont essentiels pour la translocation de CagA comme CagT [44] tandis que d'autres jouent en outre un rôle important dans la réponse inflammatoire de l'hôte. Par exemple, la recombinaison de l'ADN dans CagY s'est avérée altérer la fonction du T4SS et a proposé de moduler la réponse immunitaire de l'hôte pour favoriser la persistance bactérienne [45], tandis que CagL induit une inflammation en interagissant avec les intégrines de l'hôte et en induisant la sécrétion d'IL-8 dans un CagA. translocation et de manière indépendante de NOD1 [46].

Après assemblage du T4SS et formation du pilus, CagA est transloquée dans les cellules hôtes où elle peut subir une phosphorylation au niveau des sites EPIYA [47] par deux types de kinases : SRC et ABL. Les kinases SRC médient la phosphorylation initiale de CagA, préférentiellement au niveau des motifs EPIYA-C (et EPIYA-D), tandis que les kinases ABL phosphorylent tout site EPIYA plus tard au cours de l'infection [48]. CagA phosphorylée et non phosphorylée peut interagir avec plusieurs protéines de l'hôte et ainsi modifier la signalisation de la cellule hôte, jouant un rôle crucial dans H. pylori-inflammation induite. Plusieurs études indiquent que CagA peut activer directement NF-

B et induisent la libération d'IL-8 [49, 50]. De plus, l'activation et l'inflammation de NF-B étaient significativement améliorées dans la muqueuse gastrique des gerbilles de Mongolie infectées par H. pylori Bactéries compétentes en CagA. Cependant, d'autres études suggèrent que l'activation de l'expression de NF-B et d'IL-8 dépend de la T4SS mais est indépendante de la CagA à des moments précoces [51]. Néanmoins, alors que l'activation directe de la régulation positive de NF-B et IL-8 reste controversée, il est clair que la présence de cagLe PAI entraîne la réponse pro-inflammatoire des cellules épithéliales gastriques. CagA n'est pas seulement injecté dans les cellules épithéliales gastriques, mais il peut également être injecté dans les cellules lymphoïdes B [52] et les cellules dendritiques (CD) murines et humaines [53, 54]. Fait intéressant, la translocation de CagA dans les CD supprime la réponse immunitaire de l'hôte en réduisant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires comme IL-12p40 et en améliorant l'expression de la cytokine suppressive IL-10 [54], indiquant un double rôle pro- et anti-inflammatoire pour CagA pendant H. pylori infection dépendante du contexte cellulaire.

En plus de CagA, le peptidoglycane peut également être délivré aux cellules hôtes par le T4SS et les vésicules de la membrane externe [55]. La reconnaissance du peptidoglycane par NOD1 induit la production de cytokines pro-inflammatoires MIP-2, ??-défensines et IL-8 via l'activation de la signalisation NF-B, p38 et Erk dans les cellules hôtes [56, 57]. De plus, l'activation de NOD1 par le peptidoglycane régule la production d'interféron de type I, ce qui peut affecter la différenciation des cellules Th1 [58]. Des modifications de sa structure semblent essentielles pour atténuer la détection immunitaire de l'hôte et contribuent à la persistance bactérienne [59, 60]. De plus, une réponse réduite des cytokines muqueuses a été détectée chez des souris déficientes en NOD1 infectées par cagPAI positif H. pylori souches [56], indiquant que la signalisation peptidoglycane-NOD1 est importante dans la réponse immunitaire contre H. pylori.

3.2. VacA

Tous H. pylori les souches portent le vacA gène, qui code pour la protéine productrice de pores sécrétée VacA. Les niveaux d'expression, la toxicité spécifique au type cellulaire et la gravité de la maladie sont liés à la variation de séquence dans différents domaines de VacA [61]. VacA est sécrété par la bactérie via un système de sécrétion d'autotransport de type V et pénètre dans les cellules hôtes par endocytose. Une fois internalisé, VacA s'accumule à l'intérieur de différents compartiments cellulaires et induit l'apoptose [62]. De plus, VacA perturbe les connexions étroites des cellules épithéliales et est distribué dans la lamina propria où il rencontre les cellules T recrutées sur les sites d'infection. En conséquence, la prolifération des cellules T et les fonctions effectrices sont inhibées, permettant la persistance de la bactérie [63]. Il a également été rapporté que VacA a un effet indirect sur les cellules T dont les mécanismes sont encore inconnus. VacA peut induire une tolérance aux DC et une induction des cellules T régulatrices, mais cet effet n'a pas encore été documenté dans les cellules humaines [64]. Bien que VacA influence la réponse inflammatoire de l'hôte principalement en supprimant l'activation des cellules T, la toxine induit également un effet pro-inflammatoire sur les cellules T qui est médié par l'activation de NF-B et conduit à une régulation positive de l'IL-8 [65]. De plus, la perturbation de l'autophagie provoquée par VacA est un autre mécanisme par lequel elle peut provoquer une inflammation gastrique [66].

3.3. gGT

gGT est constitutivement exprimé par tous H. pylori souches et la présence de gGT s'est avérée essentielle pour l'établissement de l'infection chez la souris [67]. Il a été montré qu'un H. pylori la protéine de faible poids moléculaire sécrétée supprimait la prolifération des lymphocytes T [68]. Des études ultérieures ont identifié ce facteur inhibiteur en tant que gGT et ont montré que la perturbation de la voie de signalisation Ras était le mécanisme moléculaire utilisé par la gGT pour induire l'arrêt du cycle des cellules T [69]. Des données plus récentes dans des modèles d'infection murins ainsi que nos propres résultats non publiés dans des cellules dendritiques humaines indiquent que la gGT contribue à la tolérisation des DC, biaisant la réponse des lymphocytes T vers un phénotype régulateur [64]. Néanmoins, des investigations supplémentaires sont nécessaires afin d'élucider comment la gGT induit la tolérance aux DC. De plus, la gGT contribue à l'inflammation gastrique via la génération de H2O2, activation ultérieure de NF-B et régulation positive de l'IL-8 dans les cellules épithéliales gastriques primaires [70]. Dans un rapport plus récent, Rimbara et al. proposent que la privation de glutamine induite par la gGT soit responsable de l'induction de l'inflammation gastrique et augmente le risque de développer un cancer gastrique [71].

3.4. dupA

dupA est une solution intéressante et pas encore complètement caractérisée H. pylori facteur de virulence impliqué dans l'inflammation. Une association entre dupA et des niveaux d'expression accrus d'IL-8 a été observée dans la muqueuse gastrique de H. pylori-sujets infectés [72–74], mais ni dupA1 ni dupA2 n'ont induit la sécrétion d'IL-8 par les cellules épithéliales gastriques. dupA1 s'est avéré, cependant, augmenter l'expression des cytokines pro-inflammatoires, plus particulièrement IL-12p40, IL-12p70 et IL-23 par les cellules mononucléées CD14+, ce qui peut expliquer comment dupA1 contribue à l'inflammation gastrique [73].

4. Métabolisme de H. pylori

En plus des facteurs de virulence potentiels et des molécules d'adhésion ayant un effet direct sur les cellules hôtes, principalement expliqués ci-dessus, il existe d'autres mécanismes métaboliques qui ne sont pas par ensemble considérés comme des facteurs de virulence. Ceux-ci doivent être pris en compte comme cibles thérapeutiques ou prophylactiques potentielles dans le cadre de la colonisation chronique de l'estomac humain. H. pylori est un organisme microaérophile qui nécessite une petite quantité d'oxygène (3 à 7 pour cent) pour ses activités métaboliques et ne peut pas être cultivé à des concentrations d'oxygène plus élevées comme les micro-organismes entièrement aérobies [75]. Grâce au séquençage du génome entier de H. pylori dans les études expérimentales du métabolisme bactérien, il a été déduit que plusieurs voies sont manquantes pour la biosynthèse des acides aminés essentiels, des lipides et des nucléotides par rapport à d'autres micro-organismes comme E. coli. Alors que les acides aminés et les lipides peuvent également être des sources potentielles de carbone et d'énergie [76, 77], le glucose semble être la seule source de glucides utilisée par la bactérie [78]. Il a été rapporté que H. pylori exploite non seulement la phosphorylation oxydative mais aussi les processus de fermentation [79]. H. pylori, comme d'autres organismes vivants, nécessite des ions métalliques, en particulier du cobalt, du fer et du nickel, principalement pour l'activité ou la synthèse de ses enzymes [80–82]. Par ailleurs, H. pylori l'infection peut provoquer des troubles métaboliques de l'hôte, tels que l'anémie ferriprive, en raison soit de l'absorption directe de ces oligo-éléments par la bactérie, soit en entravant leur absorption ou leur trafic [83-85].

Au moment de la H. pyloridécouverte par Marshall et Warren, il a été rapporté que cette bactérie ne possédait pas le mécanisme de fermentation et était incapable de catalyser les glucides [86]. Quelques années plus tard, Mendz et Hazell ont découvert des enzymes de la voie des pentoses phosphates ainsi que la glucokinase, qui ont été les premières suggestions selon lesquelles H. pylori avait la capacité d'utiliser le glucose [87]. Le glucose phosphorylé est traité par la voie des pentoses phosphates. Son métabolite, le ribose 5-phosphate, est essentiel à la synthèse et à la réparation de l'ADN [88]. Alternativement, le glucose 6-phosphate entre dans la voie Entner-Doudoroff et entraîne la production de pyruvate [89]. Le sort du pyruvate dans H. pylori a fait l'objet de plusieurs études [79, 90, 91]. Il peut être métabolisé en acétyl coenzyme-A (acétyl-CoA) et entrer dans le cycle de krebs pour produire la synthèse de succinate ou d'acide gras, ou il peut passer la fermentation et conduire à la production d'acétate, d'éthanol, de fumarate et de lactate [57 , 82-89, 89-94]. Alors que certaines enzymes impliquées dans ces voies métaboliques, comme la fumarate réductase, sont décrites comme des cibles potentielles pour le développement de vaccins, certains métabolites en aval comme l'acétaldéhyde (produit par l'aldéhyde et l'alcool déshydrogénase) sont des facteurs de virulence connus.

Les acides aminés sont considérés comme la principale source d'azote et dans une moindre mesure les réserves potentielles de carbone et d'énergie de la bactérie. Plus simplement, lorsque le glucose ou les enzymes métaboliques impliquées dans ses voies font défaut, H. pylori est capable de catalyser des acides aminés tels que l'arginine, l'aspartate, l'asparagine, la glutamine et la sérine et de les utiliser comme nutriments de base [76, 90]. Certaines informations étonnamment nouvelles concernant les enzymes ainsi que les métabolites impliqués dans le métabolisme des acides aminés ont été découvertes dans des enquêtes ultérieures après des descriptions des besoins en acides aminés [76, 95] et de leur métabolisme. Certaines propriétés uniques en résultent, comme ??-glutamyltranspeptidase, catalase, exigence de température élevée A (HtrA) et fumarate réductase étant décrits comme des facteurs de virulence et ils ont été considérés comme des candidats potentiels pour des approches thérapeutiques et prophylactiques contre H. pylori [67, 94, 96-98]. En plus des acides aminés, H. pylori est capable d'utiliser d'autres substrats comme l'urée et l'ammoniac comme source d'azote [4, 76]. L'azote aminé est essentiel pour la synthèse d'autres biomolécules, et les premières études ont démontré que l'azote dérivé de l'urée est incorporé dans les acides aminés [99, 100]. Sur de nombreuses recherches approfondies concernant l'urée et l'uréase, il est important de souligner que la présence de grandes quantités d'uréase dans le cytoplasme et aussi dans le milieu extracellulaire de H. pylori est unique [101]. L'uréase est constitutivement exprimée par H. pylori et comprend plus de 10 % de la teneur totale en protéines produites par H. pylori [102]. Cette enzyme hautement active est le principal facteur responsable de la production d'ammoniac qui, outre son implication dans la biosynthèse, agit également dans la résistance aux acides [102]. Il a été clairement démontré que l'uréase est un facteur de virulence critique essentiel pour la colonisation de l'estomac. Ces propriétés spécifiques ont désigné une position exclusive pour l'uréase dans la recherche sur les vaccins [103, 104] et doivent informer des approches diagnostiques réussies pour H. pylori [105–107]. Il convient de souligner que dans cet article, seuls quelques mécanismes métaboliques liés à la virulence des H. pylori sont mentionnés. D'autres revues fournissent une description complète de la H. pylorimétabolisme de [2, 87, 88].

5. Relation symbiotique entre H. pylori et humain

La prévalence de H. pylori l'infection est plus élevée dans les pays en développement que dans les pays développés. Il est prouvé que si la prévalence de H. pylori l'infection diminue dans de nombreux pays en raison de l'amélioration des conditions d'hygiène et de vie, la prévalence des maladies allergiques comme l'asthme et la rhinite a augmenté de 32 % dans les populations occidentales [108, 109]. Une augmentation aussi spectaculaire sur une période de temps relativement courte ne peut être attribuée aux seuls déterminants génétiques. Par conséquent, on pense que les facteurs environnementaux agissent comme des facteurs de risque majeurs pour le développement de l'asthme. La relation inverse entre les maladies infectieuses et atopiques dans les pays occidentaux s'est accompagnée d'une baisse des taux d'infections graves en raison à la fois de l'augmentation des normes d'hygiène et de la disponibilité accrue des antibiotiques. Cette relation entre infection et maladies allergiques a conduit à la formation de l'hypothèse de l'hygiène [110]. Des études plus récentes attribuent cette relation à un changement d'équilibre entre les sous-types de cellules T effectrices vers les cellules auxiliaires Th2 en l'absence d'exposition précoce aux agents pathogènes [111, 112]. Prises ensemble, ces observations suggèrent que l'augmentation observée de la prévalence de l'asthme peut être liée à une diminution des infections, tandis que certains agents pathogènes comme les virus respiratoires peuvent en fait favoriser le développement de l'asthme [113, 114]. Bien que les données actuelles reposent principalement sur des associations épidémiologiques, quelques liens fonctionnels ou mécanistiques ont été établis [111, 115]. Dans ce contexte, plusieurs études récentes ont étudié l'association de H. pylori infection et maladie allergique, et l'augmentation des données indiquent une association inverse de H. pylori souffrant d'asthme et d'allergies [116, 117]. L'acquisition de H. pylori dans l'enfance semble être liée à une réduction du risque d'asthme et d'allergies [118]. Récemment, une vaste analyse transversale, utilisant les données de 7412 participants à l'Enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES), a révélé que H. pylori la séropositivité était inversement associée à l'apparition de l'asthme avant l'âge de 5 ans et à l'asthme actuel chez les enfants âgés de 3 à 13 ans [119]. Malgré la forte puissance statistique de l'étude, ces résultats sont encore intensément débattus [120, 121]. C'est peut-être à prévoir étant donné l'impact socio-économique des deux maladies. Il est important de souligner que les stratégies visant à éradiquer largement H. pylori afin de prévenir le cancer gastrique pourrait avoir des conséquences inattendues sur la prévalence de l'asthme. Par conséquent, non seulement une connaissance multilatérale de H. pylori comme un pathogène complexe nécessaire, mais aussi, comme le dit Martin Blaser, «Des études prospectives sont nécessaires pour comprendre les relations causales et aider à déterminer les mécanismes intermédiaires” [122].

6. Conclusion

Une meilleure compréhension des aspects et caractéristiques « multidirectionnels » de H. pyloriLa biologie de s est d'un intérêt fondamental pour développer des stratégies nous aidant à faire face à cette infection. Cette mini-revue tente de souligner certaines de ces différentes caractéristiques. Alors que l'importance et l'impact de H. pyloriLes facteurs de virulence biochimique sur la physiologie de l'hôte ne sont pas négligeables, les molécules d'adhésion et les mécanismes par lesquels la bactérie peut s'ancrer et se nicher dans l'estomac humain sont tout aussi significatifs. De plus, une connaissance approfondie du métabolisme unique de la bactérie aidera à identifier les faiblesses possibles qui pourraient être applicables à de futures thérapies. La combinaison complexe de facteurs environnementaux, d'hôte et bactériens détermine la susceptibilité et la gravité de l'issue de H. pylori infection et pathologie connexe dans le sous-ensemble d'individus. D'importantes découvertes épidémiologiques ainsi que de nouvelles découvertes expérimentales ont confirmé la validité de la "Hypothèse d'hygiène» également en relation avec H. pylori. Ces données et les études futures révélant le mécanisme bénéfique distinct de H. pylorila contribution de "Hypothèse d'hygiène» nous guidera dans le développement de nouveaux médicaments pour des applications allergiques et immunitaires pertinentes. De plus, de nouveaux tests de diagnostic adaptés au dépistage de populations plus importantes faciliteront l'établissement de lignes directrices ajustées en fonction du risque de H. pylori contrôler.

Conflit d'interêts

Les auteurs déclarent qu'il n'y a pas de conflit d'intérêts concernant la publication de cet article.

Les références

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Droits d'auteur

Copyright © 2014 Behnam Kalali et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


Helicobacter pylori flagelles : profil antigénique et immunité protectrice.

Des recherches récentes sur le vaccin contre H. pylori a été testé sur des souris. La colonisation de l'organisme est difficile à exprimer car H. pylori a une « induction reproductible de l'immunité stérilisante ». La motilité étant cruciale pour cet organisme en utilisant ses flagelles, les chercheurs ont émis l'hypothèse que le vaccin qui ciblait les flagelles améliorerait la protection et réduirait la colonisation de cet organisme. Pour prouver cette hypothèse, le vaccin a été testé sur des souris et il a été observé que des souris immunisées avec un lysat de cellules entières cultivées pour les protéines de la gaine des flagelles avaient réduit la colonisation de l'organisme. Cependant, il est indiqué que les protéines des flagelles ne sont pas évidentes dans "le lysat de cellules entières et montre les différences d'antigénicité des antisérums de lysat de cellules entières". [Skene]

Résistance primaire aux antibiotiques dans Helicobacter pylori souches isolées dans le nord et le centre de l'Italie.

Déterminer la résistance aux antibiotiques des souches de H. pylori, les chercheurs ont utilisé les deux souches isolées en Italie. Les deux souches ont été isolées dans deux localités, Bologne, Italie du Nord et Rome, Italie centrale. La souche a été isolée de patients qui n'ont jamais été traités pour l'infection. La résistance aux antibiotiques qui a été testée sur la souche isolée était la clarithromycine, le métronidazole et la lévofloxacine, et le but était de briser le point de concentration inhibiteur de la souche. [Zullo] La souche 255 avait un taux de résistance de 16,9 %, 29,4 % et 19,1 % pour la clarithromycine, le métronidazole et la lévofloxacine. Les patients qui avaient une dyspepsie non ulcéreuse avaient un taux de résistance plus élevé à la clarithomycine. Les patients italiens avaient une résistance plus élevée au métronidazole et les patients âgés avaient une résistance plus élevée à la lévofoxacine. La résistance à la lévofoxacine était plus susceptible d'apparaître dans les souches résistantes à la clarithomycine ou au métronidazole. L'étude des trois résistances aux antibiotiques qui ont été testées a été dans un taux très élevé. [Zullo]

Ciblage Helicobacter pylori dans la cancérogenèse gastrique.

Des gènes associés à la virulence situés dans l'îlot de pathogénicité ont été identifiés comme étant liés au risque de cancer gastrique. Des études récentes montrent que H. pylori a été reconnu avec «à la fois des facteurs bactériens et de l'hôte». L'inflammation gastrique de l'hôte est affectée par la virulence et les gènes associés aux cytotoxines qui médient les récepteurs des cytokines qui déclenchent le risque d'avoir un cancer gastrique. Ils ont ciblé l'organisme avec des antibiotiques et indiqué qu'il pourrait prévenir le cancer gastrique, mais uniquement chez les patients qui n'ont pas encore développé de « lésions prénéoplasiques ». Le meilleur moyen de prévenir le cancer gastrique est de cibler l'organisme avec la vaccination. [Lee]


La biologie gastrique de Helicobacter pylori

RésuméHelicobacter pylori est un organisme uréolytique neutralophile, gram-négatif, capable de coloniser l'estomac humain mais ne survit pas dans un milieu défini avec un pH < 4,0 à moins que de l'urée ne soit présente. Afin de vivre dans l'environnement gastrique, il a développé un répertoire de mécanismes de résistance aux acides qui peuvent être classés en réponses indépendantes du temps, aiguës et chroniques. La résistance aux acides indépendante du temps dépend de la structure des protéines membranaires internes et externes de l'organisme qui ont un point isoélectrique élevé, réduisant ainsi leur perméabilité aux protons. La résistance aux acides aigus dépend de la synthèse constitutive d'une uréase optimale à pH neutre qui est un hétérodimère oligomère contenant Ni 2+ des sous-unités UreA et UreB. L'urée du suc gastrique est capable d'accéder rapidement à l'uréase intrabactérienne lorsque le pH périplasmique tombe en dessous de ∼ 6,2 en raison de la régulation du pH d'un canal d'urée, UreI. Il en résulte la formation de NH3, qui neutralise ensuite le périplasme bactérien pour fournir un pH de 6,2 et un potentiel de membrane interne de -101 mV, donnant une force motrice protonique de ∼-200 mV. UreI est une protéine à six segments transmembranaires, avec une homologie avec la amiS gènes du groupe de gènes d'amidase et à UreI de Helicobacter hepaticus et Streptocoque salivaire. L'expression de ces protéines UreI dans Xénope ovocytes a montré que UreI de H. pylori et H. hepaticus ne peut transporter l'urée qu'à pH acide, alors que celui de S. salivarius est ouvert à pH neutre et acide. La mutagenèse dirigée et l'analyse chimérique ont identifié des acides aminés impliqués dans le maintien de l'état fermé du canal à pH neutre et d'autres acides aminés qui jouent un rôle structurel dans la fonction du canal. Suppression de ureje abolit la capacité de l'organisme à survivre dans l'acide et aussi à coloniser l'estomac de la souris ou de la gerbille. Cependant, si la sécrétion acide est inhibée chez les gerbilles, les mutants de délétion colonisent mais sont éradiqués lorsque la sécrétion acide est autorisée à revenir, ce qui montre qu'UreI est essentiel à la survie gastrique et que l'habitat de H. pylori à la surface gastrique doit tomber à un pH de 3,5 ou moins. La réponse chronique provient d'une insertion accrue de Ni 2+ dans l'apo-enzyme, ce qui entraîne une multiplication par trois de l'uréase, qui dépend également de l'expression d'Urel. Cela permet à l'organisme de vivre dans le fundus gastrique ou l'antre gastrique en fonction du niveau d'acidité à la surface gastrique. Il existe d'autres effets de l'acide sur la stabilité des transcrits qui peuvent modifier les niveaux de synthèse des protéines dans l'acide. L'incubation de l'organisme à pH acide entraîne également la régulation de l'expression d'une variété de gènes, tels que certaines protéines de la membrane externe, qui constituent une réponse de tolérance aux acides. La compréhension de ces réponses de résistance et de tolérance aux acides devrait fournir de nouvelles thérapies d'éradication de ce pathogène gastrique cancérigène.


Voir la vidéo: H. Pylori Positive Control (Août 2022).